DK171433B1 - Cyclosporinpræparater - Google Patents

Description

DK 171433 B1 l

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte galeniske formuleringer indeholdende et cyclosporin som aktiv bestanddel.

Cyclosporinerne omfatter en klasse af strukturelt ejendommelige, cykliske poly-N-methylerede endecapeptider, der sædvanligvis har 5 farmakologisk, i særdeleshed immunosuppressiv, anti-inflammatorisk og/eller antiparasitær aktivitet. Det første af cyclosporinerne, der blev isoleret, var den naturligt forekommende svampemetabolit Ciclo-sporin eller Cyclosporine, også kendt som cyclosporin A og kommercielt tilgængelig under det registrerede varemærke SANDIMMUN® eller 10 SANDIMMUNE®. Ciclosporin er cyclosporinet med formlen A.

-MeBmt-ocAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A) hvor -MeBmt- betegner N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)-threonylresten med formlen B 15 CHj x

HO. (R) CH

[R) ^CHj (B) -N-CH-CO-| (S) CHj hvor -x-y- betegner -CH=CH- (trans).

Som ophav til klassen har Ciclosporin indtil nu fået størst opmærksomhed. Hovedområdet for kliniske· undersøgelser af Ciclosporin har DK 171433 B1 2 været som et immunosuppressivt middel, i særdeleshed i relation til dets anvendelse til organtransplantatrecipienter, fx i forbindelse med hjerte-, lunge-, kombineret hjerte-lunge-, lever-, nyre-, pan-kreas-, knoglemarvs-, hud- og cornea-transplantater og i særdeleshed 5 allogene organtransplantater. Inden for dette område har Ciclosporin opnået en bemærkelsesværdig succes og et bemærkelsesværdigt omdømme.

Samtidig har anvendelsen af Ciclosporin mod forskellige autoimmune sygdomme og mod inflammatoriske tilstande, i særdeleshed inflammatoriske tilstande med en ætiologi, der omfatter en autoimmun kompo-10 nent såsom arthritis (fx rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente og arthrose) og rheumatiske sygdomme, været intensiv, og rapporter og resultater af in vi tro-forsøg, dyremodelforsøg og kliniske undersøgelser er talrige i litteraturen. Specifikke autoimmune sygdomme, mod hvilke Ciclosporinterapi har være foreslået eller an-15 vendt, omfatter autoimmune hæmatologiske lidelser (herunder fx hæmo-lytisk anæmi, aplastisk anæmi, ren erythrocyt-anæmi og idiopatisk thrombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegeners granalamatose, dermatomyositis, kronisk aktiv hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnsons syndrom, 20 idiopatisk sprue, autoimmune inflammatoriske tarmsygdomme (herunder fx ulcerativ colitis og Crohns sygdom), endocrin opthalmopati, Graves sygdom, sarcoidose, multipel sclerosis, primær biliær cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior og posterior) , keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconjunctivitis, 25 interstitiel lungefibrose, psoriatisk arthritis og glomerulonephritis (med og uden nephrotisk syndrom, fx omfattende idiopatisk nephrotisk syndrom eller "minimal change nephropathy").

Yderligere undersøgelsesområder har været potentiel anvendelse som et antiparasitært, i særdeleshed antiprotozoisk, middel med mulige fore-30 slåede anvendelser omfattende behandling af malaria, coccidiomycose og schistosomiasis og, for ganske nyligt, anvendelse som middel til at modvirke eller ændre resistens over for antineoplastiske midler i tumorer og lignende.

Siden den oprindelige opdagelse af Ciclosporin er et stort antal na-35 turligt forekommende cyclosporiner blevet isoleret og identificeret, DK 171433 B1 3 og mange yderligere ikke-naturligt forekommende cyclosporiner er blevet fremstillet på syntetisk eller semisyntetisk vis eller ved anvendelse af modificerede kulturteknikker. Klassen af cyclosporiner «r nu betragtelig og omfatter fx de naturligt forekommende cyclosporiner 5 A-Z (jfr. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977);

Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 nr. 162, 1655-1667 (1982);

Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); og von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], såvel som forskellige ikke-naturlige cyclosporinderivater 10 og kunstige eller syntetiske cyclosporiner omfattende de såkaldte di-hydrocyclosporiner, i hvilke -x-y- gruppen af -MeBmt- resten (formel B ovenfor) er mættet, hvilket giver -x-y- - -CH2-CH2-; cyclosporinderivater (fx i hvilke en yderligere substituent indføres ved sarco-sylgruppens α-carbonatom i cyclosporirunolekylets 3-stilling); cyclo-15 sporiner, i hvilke -MeBmt- resten er til stede i isomer form (fx i hvilke konfigurationen ved -MeBmt- restens 6‘- og 7'-stillinger snarere er cis end trans); og cyclosporiner, i hvilke afvigende aminosyrer er inkorporeret ved specifikke positioner inden for peptidsekvensen under anvendelse af fx den fuldstændigt syntetiske metode til 20 fremstilling af cyclosporiner, der er udviklet af R. Wenger - se fx Traber 1, Traber 2 og Kobel 10c. cit.; U.S. patenter nr. 4.108.985, 4.210.581 og 4.220.641; europæiske patentpublikationer nr. 0.034.567 og 0.056.782; international patentpublikation nr. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem.

25 Int. Ed., 24, 77 (1985); og Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

Klassen af cyclosporiner er således nu meget stor og omfatter fx [Thr)2-, [Val]2-, [Nva)^- og [Nva] ^ - [Nva]-Ciclosporin (også kendt som henholdsvis cyclosporinerne C, D, G og M) , [ 3-0-acyl-MeBmt] *-30 Ciclosporin (også kendt som cyclosporin A acetat), f dihydro-MeBmt] ^--[Val]^-Ciclosporin (også kendt som dihydrocyclosporin D), [(D)fluor-methyl-Sarp-Ciclosporin, [ (D)Ser ] ®-Ciclosporin, [ Melle ] -Ciclosporin, [(D)MeVal]^-Ciclosporin (også kendt som cyclosporin H), [MeAla}^-Ciclosporin, [ (D)Pro)-^-Ciclosporin, etc.

35 [I overensstemmelse med nu sædvanlig nomenklatur for cyclosporiner defineres disse ved henvisning til Ciclosporins struktur (dvs. cyclo- DK 171433 B1 4 sporin A). Dette gøres ved først at angive de tilstedeværende amino-syrerester, som er forskellige fra de, der er til stede i Ciclosporin (fx "[(D)Pro]^" for at angive, at det omhandlede cyclosporin har en -(D)Pro-rest og ikke en -Sar-rest i 3 - stillingen), og dernæst anvende 5 udtrykket "Ciclosporin" til at karakterisere de øvrige rester, som er identiske med dem, der er til stede i Ciclosporin. Individuelle rester nummereres startende med resten -MeBmt- eller -dihydroMeBmt- i 1-stillingen.]

Mange af disse yderligere cyclosporiner udviser i forhold til Ciclo-10 sporin sammenlignelig farmaceutisk anvendelighed eller mere specifik anvendelighed, fx aktivitet især til modvirkning af tumorresistens over for cytostatisk terapi, og litteraturen er fuld af forslag til deres anvendelse som terapeutiske midler.

Til trods for det meget store bidrag, som Ciclosporin har givet, især 15 til områderne organtransplantation og behandling af autoimmune sygdomme, har de vanskeligheder, der er tilstødt, når man vil opnå mere effektive og passende administrationsmåder såvel som den rapporterede optræden af uønskede bivirkninger, i særdeleshed nephrotoksisk reaktion, udgjort en indlysende alvorlig hindring for større forbrug el-20 ler bredere anvendelse af Ciclosporin. Cyclosporinerne er karakteristisk meget hydrofobe. Foreslåede flydende formuleringer, fx til oral administration af cyclosporiner, har indtil nu været baseret primært på anvendelsen af ethanol og olier eller lignende hjælpestoffer som bæremedier. De kommercielt tilgængelige Ciclosporin-drikkeopløsninger 25 anvender således ethanol- og olivenolie som bæremedium i forbindelse med labrafil som overfladeaktivt middel - se fx US 4.388.307. Anvendelse af drikkeopløsningen og lignende præparater som foreslået inden for området er imidlertid ledsaget af mange forskellige vanskeligheder . 1 2 3 4 5 6

For det første kan nødvendigheden af at anvende olier eller olieba 2 serede bærere give præparaterne en ubehagelig smag eller på anden 3 måde nedsætte graden af velsmag, særlig når formålet er langtidstera 4 pi. Disse effekter kan maskeres ved udformning i gelatinekapselform.

5

Ethanol indholdet skal imidlertid holdes højt for at holde cyclospori- 6 nerne i opløsning. Afdampning af ethanolet, fx fra kapsler eller fra DK 171433 B1 5 andre former, fx når de åbnes, fører til fremkomsten af en cyclospo-rinudfældning. Når sådanne præparater udformes fx i blød gelatine-indkapslet form, nødvendiggør denne særlige vanskelighed emballering af det indkapslede produkt i et lufttæt rum, fx en lufttæt blister-5 eller aluminiumsfolieblisterpakning. Dette gør imidlertid produktet både mere omfangsrigt og dyrere at fremstille. Formuleringernes opbevaringskarakteristika er således som nævnt ovenfor langt fra ideelle.

De niveauer af biologisk tilgængelighed, der opnås ved at anvende de eksisterende orale cyclosporindoseringssystemer, er ligeledes lave og 10 udviser stor variation mellem individer, individuelle patienttyper og endda for enkelte individer på forskellige tidspunkter under behandlingsforløbet. Rapporter i litteraturen indikerer således, at den for tiden tilgængelige terapi, der anvender den kommercielt tilgængelige Ciclosporin-drikkeopløsning, i gennemsnit giver en absolut biotilgæn-15 gelighed på kun ca. 30% med betydelig variation mellem individuelle grupper, fx mellem recipienter af lever- (relativ lav biotilgængelighed) og knoglemarvs- (relativ høj biotilgængelighed) transplantater.

Den rapporterede variation i biotilgængeligheden mellem individer har varieret fra alt mellem én eller nogle få procent for nogle patienter 20 til så meget som 90% eller mere for andre. Og som det allerede er nævnt, ses markante ændringer i biotilgængelighed for individer ofte med tiden.

For at opnå effektiv immunosuppressiv terapi må cyclosporin blodeller blodserumniveauer holdes inden for et velafgrænset område. Det 25 ønskede område kan imidlertid variere afhængig af den særlige tilstand, der behandles, fx om terapien skal modvirke transplantatafstødning eller bekæmpe en autoimmun sygdom og afhængig af, om der benyttes alternativ immunosuppressiv terapi samtidig med cyclosporin-terapi eller ej. På grund af de store variationer i biotilgængelig-30 hedsniveauer, der opnås ved konventionelle dosisformer, vil de nød vendige daglige doser til opnåelse af de ønskede blodserumniveauer ligeledes variere betydeligt fra individ til individ og endda for det enkelte individ. Af den grund er det nødvendigt at overvåge blod/blodserumniveauer i patienter, der modtager cyclosporinterapi, 35 med regelmæssige og hyppige mellemrum. Overvågning af blod-/blod- serumniveauer, hvilken overvågning sædvanligvis udføres ved RIA eller DK 171433 B1 6 tilsvarende immunoassayteknikker, fx ved at anvende monoklonalt antistof-baseret teknologi, må udføres jævnligt. Dette er nødvendigvis tidskrævende og ubelejligt og bidrager betydeligt til terapiens samlede omkostninger.

5 Ud over alle disse meget indlysende praktiske vanskeligheder er der de allerede nævnte uønskede bivirkninger, der er observeret ved anvendelse af de tilgængelige orale dosisformer.

Der er fremkommet adskillige forslag til overvindelse af disse forskellige problemer inden for området, omfattende både faste og fly-10 dende orale dosisformer. En altoverskyggende vanskelighed, som imidlertid har bestået, er den iboende uopløselighed af cyclosporinerne, fx Ciclosporin, i vandige medier og som følge deraf tilvejebringelse af en dosisform, som kan indeholde cyclosporiner i tilstrækkelig høj koncentration til at tillade passende anvendelse og på samme tid 15 imødekomme de nødvendige kriterier udtrykt som biotilgængelighed, fx muliggøre effektiv resorption fra mavesækken eller tarmlumen og opnåelse af ensartede og passende høje blod-/blodserumniveauer.

De særlige vanskeligheder, der er tilstødt i relation til oral dosering med cyclosporiner, har uomgængeligt ført til begrænsninger i 20 anvendelsen af cyclosporinterapi til behandling af relativt mindre svære eller livstruende sygdomstilstande. Et særligt vanskeligt område i denne henseende har været tilpasningen af cyclosporinterapi til behandling af autoimmune sygdomme og andre tilstande, der rammer huden, fx til behandling af atopisk dermatitis og psoriasis og, som det 25 ligeledes ofte er foreslået inden for området, til stimulering af hårvækst, fx i behandling af alopeci på grund af alder eller sygdom.

Mens oral cyclosporinbehandling således har vist, at lægemidlet har betydelig potentiel gavn for patienter, der lider af fx psoriasis, har risikoen for bivirkninger ved oral terapi forhindret bred anven-30 delse. Der har inden for området været forskellige forslag til anvendelse af cyclosporiner, fx Ciclosporin, i topisk form, og et antal topiske afgivelsessystemer har været beskrevet. Forsøg på topisk applikation har imidlertid ikke været i stand til at give nogen påviselig effektiv behandling. Et middel til topisk anvendelse, der gav DK 171433 B1 7 effektiv dermal afgivelse og var anvendeligt, fx til behandling af psoriasis, ville effektivt gøre cyclosporinbehandling tilgængelig for en stor patientpopulation med behov derfor.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte cyclo-5 sporin galeniske formuleringer i form af et mikroemulsion prækoncentrat og/eller baseret på anvendelse af særlige opløsningsmedier som defineret i det følgende, hvilke medier iroødegår eller i det væsentlige nedsætter de vanskeligheder ved behandling med cyclosporin, fx Ciclosporin, som man hidtil er stødt på inden for området. Det har 10 især vist sig, at præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse tillader fremstilling af faste, halvfaste og flydende præparater indeholdende et cyclosporin i tilstrækkelig høj koncentration til at tillade fx passende oral administration, mens der samtidig opnås forbedret effektivitet, fx udtrykt i biotilgængelighedskarakteristika.

15 Det har i særdeleshed vist sig, at præparater ifølge den foreliggende opfindelse tillader effektiv cyclosporindosering med ledsagende forøgelse af resorptions-/biotilgængelighedsniveauerne samt nedsat variation i de resorptions-/biotilgængelighedsniveauer, der opnås for individuelle patienter, der modtager cyclosporinterapi, såvel som 20 nedsat interindividuel variation. Ved anvendelse af den foreliggende opfindelses lære opnås cyclosporindosisformer, der giver nedsat variation i de opnåede cyclosporinblod-/blodserumniveauer mellem doser for individuelle patienter såvel som mellem individer/individuelle patientgrupper. Opfindelsen muliggør således nedsættelse af de cyclo-25 sporindosisniveauer, der er nødvendige for at opnå effektiv behandling. Derudover tillader den en højere grad af standardisering såvel som optimering af igangværende daglig dosisbehov for individuelle personer, der modtager cyclosporinbehandling, såvel som for grupper af patienter, der er underkastet tilsvarende terapi. 1

Ved nærmere standardisering af individuelle patientsdoseringsmængder og blod-/blodserumniveaurespons såvel som doserings- og responsparametre for patientgrupper, kan behovet for overvågning nedsættes, og omkostningerne til terapien kan således nedsættes betydeligt.

DK 171433 B1 8

Ved nedsættelse af den nødvendige cyclosporindosering/standardisering af de opnåede biotilgængelighedskarakteristika giver den foreliggende opfindelse ligeledes et middel, der tillader reduktion i forekomsten af uønskede bivirkninger, særlig nephrotoksisk reaktion, hos patien-5 ter, der modtager cyclosporinterapi.

Den foreliggende opfindelse gør det herudover muligt at fremstille præparater, som er ikke-alkanolbaserede, fx som kan være uden eller i det væsentlige uden indhold af ethanol. Sådanne præparater undgår de tidligere diskuterede stabilitets- og relaterede fremstillingsvanske-10 ligheder, som er uløseligt forbundet med kendte alkanoliske præparater. Opfindelsen tilvejebringer således bl.a. præparater,.som er bedre tilpasset til fx fremstilling i kapselform, fx hård eller blød gelatinekapselform, og/eller som eliminerer eller betydeligt nedsætter vanskeligheder ved emballering, fx som det er diskuteret 15 ovenfor, fx for blød gelatine-indkapslede former.

I forbindelse med topisk anvendelse gør den foreliggende opfindelse det yderligere muligt at fremstille nye galeniske formuleringer indeholdende et cyclosporin, fx Ciclosporin, som aktiv komponent og tillader forbedret behandling af autoimmune sygdomme, der angriber hu-20 den, i særdeleshed af dermatologiske sygdomme, der omfatter patologisk proliferation og/eller keratinisering af epidermis, især af psoriasis og atopisk hudlidelse. Topisk anvendelige præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan ligeledes anvendes til behandling af alopeci, fx til anvendelse til fremme af hårvækst.

25 I et første aspekt angår den foreliggende opfindelse især farmaceutiske præparater indeholdende et cyclosporin som den aktive bestanddel, hvilke præparater er i form af et "mikroemulsion prækoncentrat", som omfatter: 1) en hydrofil fase; 30 2) en lipofil fase og 3) et overfladeaktivt stof.

Udtrykket "mikroemulsion prækoncentrat" som benyttet i nærværende beskrivelse og krav betegner et system, der ved kontakt med vand, fx ved tilsætning af vand dertil, er i stand til at tilvejebringe en DK 171433 B1 9 mikroemulsion. I nærvarende beskrivelse og krav anvendes udtrykket mikroemulsion i ordets sædvanligt accepterede betydning som en ikke-opak eller i det væsentligste ikke-opak kolloid dispersion indeholdende vand og organiske komponenter omfattende hydrofobe (lipofile) 5 organiske komponenter. Mikroemulsioner kan identificeres som havende én eller flere af de følgende karakteristika: De dannes spontant eller i det væsentligste spontant, når deres komponenter bringes i kontakt med hinanden, dvs. uden væsentlig energitilførsel, fx uden opvarmning eller brug af udstyr til tilvejebringelse af "high shear" 10 eller af anden væsentlig omrøring. De udviser termodynamisk stabilitet. De består af én fase. De er i det væsentligste ikke-opake, dvs. er transparente eller opaliserende, når de iagttages ved hjælp af optiske mikroskopiske midler. De er optisk isotrope i uforstyrret tilstand, selv om en anisotrop struktur vil kunne observeres ved at an-15 vende fx røntgenstrålingsteknik.

Mikroemulsioner omfatter en dispergeret eller partikelformet (smådrå-be) fase, hvis partikler har en størrelse mindre end 2.000 Å, hvorfor de er optisk gennemsigtige. Partiklerne i en mikroemulsion kan være sfæriske, selv om andre strukturer er mulige, fx flydende krystaller 20 med lamelformede, hexagonale eller isotrope symmetrier. Sædvanligvis omfatter mikroemulsioner smådråber eller partikler med en største dimension (fx diameter) på mindre end 1.500 Å, fx typisk 100-1.000 Å.

[For yderligere omtale af mikroemulsioners karakteristika se fx Ro-sof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 ff., Academic 25 Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 ff. (1985); og Muller et al. Pharra. Ind., 50 (3), 370 ff. (1988)).

Af det foregående vil det være klart, at "mikroemulsion prækoncentrater" ifølge den foreliggende opfindelse er galeniske systemer omfattende et cyclosporin som aktiv bestanddel, hvilke systemer er i stand 30 til spontant eller i det væsentligste spontant alene ved kontakt med vand at danne en mikroemulsion.

Farmaceutiske "mikroemulsion prækoncentrat"-præparater omfattende cyclosporiner som den aktive bestanddel er hidtil ukendte. I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse i ét 35 aspekt: A) Et farmaceutisk præparat omfattende et cyclosporin som aktiv bestanddel, hvilket præparat er et "mikroemulsion prækoncentrat", som omfatter: DK 171433 B1 10 1) en hydrofil fase; 5 2) en lipofil fase og 3) et overfladeaktivt stof.

(Udtrykket "farmaceutisk præparat" betegner i nærværende beskrivelse og krav præparater, i hvilke de individuelle komponenter eller bestanddele i sig selv er farmaceutisk acceptable, fx er acceptable til 10 oral brug, når oral administration forventes, og er topisk acceptable, når topisk administration forventes.

Cyclosporinet bæres i den lipofile fase. Såvel den hydrofile som den lipofile fase kan passende tjene som bæremedium.

"Mikroemulsion prækoncentrater" ifølge den foreliggende opfindelse er 15 af en type, der giver o/w (olie i vand)-mikroemulsioner. Det er klart, at præparaterne i overensstemmelse med (A) imidlertid kan indeholde mindre mængder vand eller på anden måde udvise finstrukturelle træk, der er karakteristiske for mikroemulsioner, fx af o/w- eller w/o- (vand i olie) type. I overensstemmelse hermed skal udtrykket 20 "mikroemulsion prækoncentrat" som anvendt i nærværende beskrivelse og krav forstås således, at det omfatter sådanne muligheder.

Mikroemulsioner, der er fremstillet ved at bringe "mikroemulsion prækoncentrat" -præparater ifølge den foreliggende opfindelse i kontakt med vand eller andre vandige medier, udviser termodynamisk stabili-25 tet, dvs. de vil i længere tid forblive stabile ved omgivelsestemperaturer, fx uden uklarhedsdannelse eller dannelse af dråber af sædvanlig størrelse for emulsioner eller udfældning. [Det vil naturligvis være underforstået, at for at opnå en mikroemulsion vil en passende mængde vand være nødvendig. Mens den øvre grænse for fortynding 30 ikke er kritisk, vil en fortynding på 1:1, fx 1:5 vægtdele ("mikroemulsion prækoncentrat" : H2O) eller mere sædvanligvis være passende. ] Ved kontakt med vand er "mikroemulsion prækoncentrat"-præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse fortrinsvis i stand til at DK 171433 B1 n tilvejebringe mikroeraulsioner, som forbliver stabile ved omgivelsestemperaturer, fx som godtgjort ved fravær af enhver optisk observerbar uklarhed eller udfældning i perioder på mindst 2 timer, fortrinsvis mindst 4 timer, især mindst 12-24 timer. Mikroemulsioner, der kan 5 fås ud fra "mikroemulsion prækoncentrater" ifølge den foreliggende opfindelse, fx ved fortyndinger som nævnt ovenfor, vil fortrinsvis have en gennemsnitlig partikelstørrelse på mindre end ca. 1.500 A, fortrinsvis på mindre end ca. 1.000 Å eller 1.100 Å, fx ned til ca.

150 Å eller 200 A.

10 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er særligt foretrukne præparater sådanne som defineret under (A), i hvilke den hydrofile fase omfatter: 1.1. En farmaceutisk acceptabel Cj^-alkyl- eller tetrahydrofur- furyl- diether eller partiel ether af en mono- eller po- 15 lyoxyalkandiol med lav molekylvægt; eller 1.2. 1,2-propylenglycol.

Egnede komponenter (1.1.) er fx diethere eller partielle ethere, især partielle ethere af mono- eller poly-, især mono- eller di-, -oxy-alkandioler omfattende fra 2 til 12, især 4, carbonatomer. Mono- el-20 ler polyoxyalkandiolgruppen er fortrinsvis ligekædet. Særligt egnede til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er diethere eller partielle ethere med formlen I

Ri - [0-(CH2)2)X*OR2 (I) hvor Rj betegner C^.j-alkyl eller tetrahydrofurfuryl, 25 R2 betegner hydrogen, C^.5-alkyl eller tetrahydrofurfuryl, og x er et helt tal fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4, især omkring 2.

Særligt foretrukne til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er partielle ethere som defineret ovenfor, fx produkter med formlen 30 I, hvor R2 betegner hydrogen.

DK 171433 B1 12

Cj^_5-alkylgrupper i de ovenfor definerede ethere kan være forgrenede eller ligekædede, fx omfattende methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- og t-butylgrupper.

Sådanne ethere er kendte produkter og kommercielt tilgængelige eller 5 kan fremstilles analogt med de kendte produkter. Særligt foretrukne produkter med formlen I til anvendelse i forbindelse med den foreliggende opfindelse er de, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnene Transcutol og Glycofurol.

Transcutol er forbindelsen diethylenglycolmonoethylether med formlen 10 I, hvor R]^ - C2H5, R2 - H og x - 2.

Glycofurol, der også er kendt som tetrahydrofurfurylalkoholpolyethy-len-glycolether eller e-(tetrahydrofuranyl)-io-hydroxypoly(oxy-l,2-ethandiyl), har formlen I, hvor 0—i- CH2- , 15 R2 H, og x har en gennemsnitsværdi på fra 1 til 2. Det har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 190; et kogepunkt på fra ca. 80-100°C (ved 40 N/m^), en vægtfylde på ca. 1,070-1,090 g/cm? (ved 20°C); en hydroxyværdi på ca. 300-400; et brydnings indeks på ca. 1,4545 (natrium D linje, 589 mm) (ved 40eC); og en viskositet på ca. 8-18 mN s/m^ 20 (ved 20eC). [jfr. "Handbook of Pharmaceutical Excipients", udgivet af American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), side 127 og Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe",

3. udgave (1989), side 577.J

Glycofurols præcise egenskaber varierer efter dets relative renhed.

25 De dårligere kvaliteter indeholder således betydelige mængder tetra-hydrofurfurylalkohol og andre urenheder. Til den foreliggende opfindelses formål foretrækkes Glycofurol 75, der betegner et produkt, som opfylder de ovenstående fysiske data, og for hvilket fraktionen med ovenstående formel 1, hvor x = 1-2, udgør mindst 95%. 1

Anvendelse af komponenterne defineret under (1.1.) og (1.2.) ovenfor har i særdeleshed vist sig at tilvejebringe præparater i overensstemmelse med (Λ), i hvilke; den hydrofile fase er særlig velegnet som DK 171433 B1 13 cyclosporinbæremedium, fx i hvilke den hydrofile fase tillader en sådan mængde cyclosporin i præparatet, hvilken mængde er passende til sædvanlig terapeutisk dosering, fx til oral administration.

Præparater i overensstemmelse med (A) omfattende komponenter som de-5 fineret under (1.1.) og/eller (1.2.) som hydrofil fase kan selvfølgelig derudover omfatte én eller flere yderligere bestanddele som hydrofil fasekomponent. Imidlertid vil hvilke som helst yderligere komponenter fortrinsvis omfatte materialer, i hvilke den aktive bestanddel cyclosporin er tilstrækkelig opløselig, således at effektiviteten 10 af den hydrofile fase som cyclosporinbæremedium ikke er materielt forringet. Eksempler på mulige yderligere hydrofile fasekpmponenter er lavere (fx C^.g) alkanoler, især ethanol.

Mens anvendelsen af alkanoler, fx ethanol, som hydrofil fasekomponent er forudset ifølge den foreliggende opfindelse af ovenfor omtalte 15 grunde, vil dette imidlertid sædvanligvis være mindre foretrukket.

Præparater som defineret under (A) vil fortrinsvis være ikke-alkanol-baserede, dvs. de vil ikke indeholde en alkanol som en fremherskende hydrofil fasekomponent. Den hydrofile fase vil fortrinsvis indeholde mindre end 50 vægtprocent, især mindre end 25 vægtprocent, navnlig 20 mindre end 10 vægtprocent alkanolkomponenter. Den hydrofile fase vil mest hensigtsmæssigt være uden eller i det væsentlige uden alkanol-komponenter, dvs. omfatte mindre end 5 vægtprocent, fortrinsvis mindre end 2 vægtprocent, fx 0-1 vægtprocent alkanolkomponenter. Ved "alkanol" menes fortrinsvis C^_5-alkanoler, især ethanol.

25 I en særlig foretrukken udførelsesform vil den hydrofile fase af præparaterne defineret under (A) bestå eller i det væsentlige bestå af komponenter som defineret under (1.1.) eller (1.2.) ovenfor, fortrinsvis Transcutol, Glycofurol og/eller 1,2-propylenglycol. De vil især bestå af eller i det væsentlige bestå af enten komponenter 30 (1.1.) eller komponent (1.2. ).

Præparater i overensstemmelse med (A) indeholdende en komponent (1.1.), især Glycofurol, er af særlig interesse, idet de er tilpassede til udformning i blød gelatine indkapslet form. Det har ligeledes vist sig, at sådanne præparater ifølge den foreliggende opfindelse DK 171433 B1 u udviser overraskende fordelagtig stabilitet, fx som godtgjort i langtidsstabilitetstests ved normale og forhøjede temperaturer. Sådanne præparater er således især velegnede til at overvinde de vanskeligheder, man sædvanligvis støder på ved transport og opbevaring af 5 lægemiddelprodukter, herunder langtidslagring hos brugeren, fx på hospitaler, klinikker og lignende faciliteter.

Præparater defineret under (A) indeholder endvidere en lipofil fase (2).

Egnede komponenter til anvendelse som lipofil fase omfatter et hvil-10 ket som helst farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, som ikke er blandbart med den valgte hydrofile fase, fx som defineret under (1.1.) eller (1.2.). Sådanne opløsningsmidler vil passende være uden eller i det væsentlige uden overfladeaktiv funktion. Særligt egnede komponenter til anvendelse som lipofile fasekomponenter (2) er fx: 15 Fedtsyretriglycerider, fortrinsvis fedtsyretriglycerider med mellemlang kæde. Særligt egnede er neutrale olier, fx neutrale planteolier, fortrinsvis fraktionerede kokosnøddeolier såsom de, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Miglyol (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 808-809), herunder produkterne: 20 Miglyol 810: En fraktioneret kokosnøddeolie indeholdende capryl- caprinsyretriglycerider med molekylvægt - ca. 520. Fedtsyresammensætning - Cg max. 2%, Cg ca. 65-75%, C^g ca* 25-35%, Cj_2 max. 2%; syretal - ca. 0,1; forsæbningstal - ca. 340-360; iodtal - max. 1;

Miglyol 812: En fraktioneret kokosnøddeolie indeholdende capryl-25 caprinsyretriglycerider med molekylvægt — ca. 520. Fedtsyresammensætning - Cg max. 3%, Cg ca. 50-65%, C^g ca· 30-45%, Cj^ max. 5%; syretal - 0,1; forsæbningstal -= ca. 330-345; iodtal = max. 1;

Miglyol 818: Et capryl-caprin-linolsyretriglycerid med molekylvægt = ca. 510. Fedtsyresammensætning = Cg max. 3, Cg ca. 45-60, C^g ca. 25-30 40, C^2 max. 2-5, C^g-2 ca. 4-6; syretal = max. 0,2; forsæbningstal = ca. 315-335; iodtal *= max. 10; og DK 171433 B1 15

Captex 355(^): Et capryl-caprinsyretriglyderid. Fedtsyreindhold -capron ca. 2%, capryl ca. 55%, caprin ca. 42%. Syretal - max. 0,1; forsæbningstal - ca. 325-340; iodtal = max. 0,5.

Ligeledes egnede er capryl-caprinsyretriglycerider såsom de, der er 5 kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Myritol (jfr.

Fiedler loc. cit., s. 834), herunder produktet Myritol 813, som har et syretal - max. 1, et forsæbningstal - ca. 340-350 og et iodtal -ca. 0,5.

Yderligere egnede produkter i denne klasse er Capmul MCT(^), Captex 10 300(^-) og Captex 800(^-), Neobee M5(^) og Mazol 1400(^).

[(1) - Capital City Products, PO. Box 569, Columbus, OH, USA. (2) -Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, USA.

(3) - Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, USA).] Særlig foretrukket som lipofil fasekomponent er produktet Miglyol 15 812.

Præparater ifølge den foreliggende opfindelse, der er defineret under (A), omfatter yderligere et farmaceutisk acceptabelt overfladeaktivt stof (3). Den overfladeaktive komponent kan omfatte (3.1.) hydrofile eller (3.2.) lipofile overfladeaktive stoffer eller blandinger deraf.

20 Ikke-ioniske hydrofile og ikke-ioniske lipofile overfladeaktive stoffer er særligt foretrukne. Eksempler på egnede hydrofile overfladeaktive stoffer til anvendelse som overfladeaktive komponenter er fx: 3.1.1. Reaktionsprodukter af naturlige eller hydrogenerede vegetabilske olier og ethylenglycol, dvs. polyoxyethylen glycolerede 25 naturlige eller hydrogenerede vegetabilske olier, fx polyoxy- ethylenglycolerede naturlige eller hydrogenerede ricinusolier. Sådanne produkter kan vindes på kendt måde, fx ved omsætning af en naturlig eller hydrogeneret ricinusolie eller fraktioner deraf med ethylenoxid, fx i et molært forhold på fra ca. 1:35 30 til ca. 1:60, og eventuel fjernelse af frie polyethylenglycol- komponenter fra produktet, fx i overensstemmelse med metoderne beskrevet i DE 1.182.388 og 1.518.819. Særligt egnede er de DK 171433 B1 16 forskellige tensider, der er kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Cremophor. Særligt egnede er produkterne Cremo-phor RH 40, der har et forsæbningstal på ca. 50-60, et syretal - <1, et iodtal - <1, et vandindhold (Fischer) - <2%, eri nD^0 5 - ca. 1.453-1.457 og en HLB - ca. 14-16; Cremophor RH 60 med et forsæbningstal - ca. 40-50, og et syretal - <1, et iodtal = <1, et vandindhold (Fischer) = ca. 4,5-5,52, en n^^ - ca.

1.453-1.457 og en HLB - ca. 15-17; og Cremophor EL, som har en molekylvægt (ved damposmometri) - ca. 1630, et forsæbningstal 10 - ca. 65-70, et syretal - ca. 2, et iodtal - ca. 28-32 og en ηρ^5 - ca. 1,471 (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 326-327). Ligeledes egnet til anvendelse i denne kategori er de forskellige tensider, som kan fås under handelsnavnet Nikkol, fx Nikkol HCO-60. Nævnte produkt Nikkol HC0-60 er et reaktionsprodukt af 15 hydrogeneret ricinusolie og ethylenoxid, hvilket produkt udvi ser følgende karakteristika: Syretal - ca. 0,3; forsæbningstal - ca. 47,4; hydroxyværdi - ca. 42,5; pH (52) - ca. 4,6; farve APHA - ca. 40; smeltepunkt - ca. 36,0°C; frysepunkt - ca.

32,4eC, vandindhold (X, KF) = ca. 0,03; 20 3.1.2. Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere, fx mono- og trilauryl-, palmityl-, stearyl- og oleylestere såsom den type, der er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnet Tween (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 1300-1304), herunder Tween-pro-dukterne 25 20 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 40 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 80 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 65 [polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 30 85 [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat], 21 [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], 61 [polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat] og 81 [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat].

Særligt foretrukne produkter i denne klasse til anvendelse i prÆpara-35 terne ifølge den foreliggende opfindelse er de ovenfor nævnte produkter Tween 40 og Tween 80; DK 171433 Bl 17 3.1.3. Polyoxyethylenfedtsyreestere, fx polyoxyethylenstearinsyre-estere af den type, der er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnet Myrj (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 834) såvel som polyoxyethylenfedtsyreestere, der er kendte og kom- 5 mercielt tilgængelige under handelsnavnet Cetiol HE. (jfr.

Fiedler, loc. cit., s. 284); et specielt foretrukket produkt fra denne klasse til anvendelse i præparaterne ifølge den

O C

foreliggende opfindelse er produktet Myrj 52, der har et ca. 1,1, smeltepunkt — ca. 40-44®C, en HLB — ca. 16,9, et 10 syretal = ca. 0-1 og et forsæbningstal - ca. 25-35; 3.1.4. Polyoxyethylen-polyoxypropylencopolymerer, fx af den type, der er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnene Pluronic og Emkalyx (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 956-958). Et særligt foretrukket produkt fra denne klasse til anvendelse i 15 præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er produktet

Pluronic F68; 3.1.5. Polyoxyethylen-polyoxypropylenblokcopolymerer, fx af den type, der er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnet Poloxamer (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 959). Et særligt egnet 20 produkt fra denne klasse til anvendelse i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er produktet Poloxamer 188; 3.1.6. Dioctylsuccinat, dioctylnatriumsulfosuccinat, di-[2-ethyl-hexyl]-succinat eller natriumlaurylsulfat; 3.1.7. Phospholipider, fortrinsvis lecithiner (jfr. Fiedler, loc.

25 cit., s. 731-733). Egnede lecithiner til anvendelse i præpara terne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fortrinsvis sojabønnelecithiner; 3.1.8. Propylenglycolmono- og di-fedtsyreestere såsom propylenglycol-dicaprylat, propylenglycoldilaurat, propylenglycolhydroxy- 30 stearat, propylenglycolisostearat, propylenglycollaurat, pro- pylenglycolricinoleat, propyLenglycolstearat, etc. (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 1013 ff.). Særligt foretrukket er propylen- DK 171433 B1 18 glycolcapryl-caprinsyrediester, som er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnet Miglyol 840 (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 809). Miglyol 840 har et fedtsyreindhold - Cg max. ca. 3%, Cg ca. 65-80%, C^q ca. 15-30%, C^2 max. 3%; Syre-5 tal - max; 0,1, iodtal - ca. 320-340, iodtal « max. 1; og 3.1.9. Galdesalte, fx alkalimetalsalte, fx natriumtaurocholat.

Eksempler på egnede lipofile overfladeaktive stoffer til anvendelse som overfladeaktiv komponent er fx: 3.2.1. Transesterificeringsprodukter af naturlige vegetabilsk olie-10 triglycerider og polyalkylenpolyoler. Sådanne transesterifi ceringsprodukter er kendte for fagmanden og kan vindes fx i overensstemmelse med de almindelige fremgangsmåder, der er beskrevet i US 3.288.824. Disse omfatter transesterificeringsprodukter af forskellige naturlige (fx ikke-hydrogenerede) 15 vegetabilske olier, fx majsolie, kerneolie, mandelolie, jord- nøddeolie, olivenolie og palmeolie samt blandinger deraf med polyethylenglycoler, fortrinsvis polyethylenglycoler, der har en gennemsnitlig molekylvægt på fra 200 til 800. Særligt foretrukne er produkter vundet ved transesterificering af to molæ-20 re dele af et naturlig vegetabilsk olie-triglycerid med en molær del polyethylenglycol (fx med en gennemsnitlig molekylvægt på fra 200 til 800). Forskellige former for transesterificeringsprodukter fra den definerede klasse er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Labrafil [jfr.

25 Fiedler, loc. cit., s. 707). Særligt anvendelige som komponen ter i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er produkterne: Labrifil M 1944 CS, et transesterificeringsprodukt af kerneolie og polyethylenglycol med et syretal - ca. 2, et forsæbningstal ca. 145-175 og et iodtal = ca. 60-90; og Labra-30 fil M 2130 CS, et transesterificeringsprodukt af et Cj^- til

Cj.g-glycerid °6 polyethylenglycol med et smeltepunkt = ca. 35-40eC, et syretal — <2, et forsæbnings tal = ca. 185-200 og et iodtal = <3; DK 171433 B1 19 3.2.2. Mono-, di- og mono/diglycerider, især esterificeringsprodukter af caprylsyre eller caprinsyre med glycerol. Foretrukne produkter fra denne klasse er fx de, der omfatter eller hovedsageligt eller i det væsentlige består af capryl/caprinsyre- 5 mono- og diglycerider såsom de, der er kommercielt tilgængeli ge under handelsnavnet Imwitor (jfr. loc. cit., s. 645). Et særligt egnet produkt fra denne klasse til anvendelse i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er produktet Imwitor 742, som er esterificeringsproduktet af en blanding af 10 ca. 60 vægtdele caprylsyre og ca. 40 vægtdele caprinsyre med glycerol. Imwitor 742 er typisk en gullig krystallinsk masse, der er flydende ved ca. 26eC; syretal - max. 2; iodtal - max.

1; forsæbningstal - ca. 235-275; X monoglycerider - ca. 40-50Z; fri glycerol - max. 2Z; smeltepunkt - ca. 24-26"C; ikke-15 forsæbede dele - 0,3Z max.; peroxidtal - max. 1; 3.2.3. Sorbitanfedtsyreestere fx af den type, der er kendt og kommercielt tilgængelig under handelsnavnet Span, fx omfattende sor-bitan-monolaurayl-, -monopalmityl-, -monostearyl-, -triste-aryl-, -monooleyl- og -trioleylestere - (jfr. Fiedler, loc.

20 cit., s. 1139-1140); 3.2.4. Pentaerythritolfedtsyreestere og polyalkylenglycolethere, fx pentaerythrit-dioleat-, -distearat-, -monolaurat-, -polygly-colether og -monostearat såvel som pentaerythrit-fedtsyre-estere (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 923-924); 25 3.2.5. Monoglycerider, fx glycerolmonooleat, glycerolmonopalmitat og glycerolmonostearat, fx som kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnene Myvatex, Myvaplex og Myverol (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 836), og acetylerede, fx mono- og di-acety-lerede monoglycerider, fx som kendte og kommercielt tilgænge -30 lige under handelsnavnet Myvacet (jfr. Fiedler, loc. cit., s.

835); 3.2.6. Glyceroltriacetat eller (1,2,3)-triacetin (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 952) ; og DK 171433 B1 20 3.2.7. Steroler og derivater deraf, fx cholesteroler og derivater deraf, fortrinsvis phytosteroler, fx produkter omfattende sitosterol, campesterol eller stigmasterol og ethylenoxidad-dukter deraf, fx sojasteroler og derivater deraf såsom de, der 5 er kendte under handelsnavnet Generol (jfr. Fiedler, loc.

cit., s. 554 og 555), især produkterne Generol 122, 122 E5, 122 E10 og 122 E25.

Præparater som defineret under (A) ovenfor omfatter systemer omfattende enten et enkelt overfladeaktivt stof eller blandinger af over-10 fladeaktive stoffer, fx omfattende et første overfladeaktivt stof og ét eller flere samvirkende overfladeaktive stoffer ("co-surfac-tants"), kombinationer af overfladeaktivt stof og samvirkende overfladeaktive stoffer kan vælges fx fra en hvilken som helst af de typer af overfladeaktivt stof, der er nævnt under (3.1.1.) til 15 (3.2.7.) ovenfor.

Når den hydrofile fase omfatter en diether eller partiel ether som defineret under (1.1) ovenfor, fortrinsvis Transcutol eller Glyco-furol, vil anvendelse af et enkelt overfladeaktivt stof sædvanligvis være tilstrækkelig, selv om samvirkende overfladeaktive stoffer om 20 ønsket kan tilsættes, fx for yderligere at forbedre stabilitetskarakteristika. Når 1,2-propylenglycol anvendes som den eneste eller vigtigste hydrofile fasekomponent, vil anvendelsen af mindst to overfladeaktive stoffer, dvs. et overfladeaktivt stof og et samvirkende overfladeaktivt stof, sædvanligvis være nødvendig. Præparater som 25 defineret under (A) omfattende 1,2-propylenglycol som hydrofil fase kan således passende indeholde såvel et overfladeaktivt stof som et samvirkende overfladeaktivt stof.

Overfladeaktive stoffer som defineret under (3.1.1.), (3.1,3.), (3.1.7.), (3.2.2.) og (3.2.5.) ovenfor er af særlig interesse til 30 anvendelse i præparater som defineret under (A). Særligt egnede kombinationer af overfladeaktivt stof og samvirkende overfladeaktive stoffer er hydrofile/lipofile overfladeaktivt stof-kombinationer, fx kombinationer af overfladeaktive stoffer ifølge (3.1.1.) med over· fladeaktive stoffer ifølge (3.2.5.).

DK 171433 B1 21 Når det overfladeaktive middel omfatter et effektivt opløsningsmiddel for den aktive bestanddel cyclosporin, som i de tilfælde, hvor der anvendes fx overfladeaktive stoffer eller blandinger af overfladeaktive stoffer nævnt under (3.1.1.) til (3.2.7.) ovenfor, kan det ind-5 arbejdes i præparater som defineret under (A) , ikke alene som et overfladeaktivt stof, men i overskud som en yderligere bærer eller co-opløsningsmiddelfase, dvs. som del af den hydrofile eller lipofile fase.

Præparater i overensstemmelse med (A) ovenfor kan ligeledes omfatte: 10 4. Et fortykningsmiddel.

Egnede fortykningsmidler kan være sådanne, der er kendt og anvendt inden for dette fagområde, herunder fx farmaceutisk acceptable polymermaterialer og uorganiske fortykningsmidler, fx af de følgende typer : 15 4.1. Polyacrylat- og polyacrylatcopolymerharpikser, fx polyacrylsyre og polyacrylsyre/methacrylsyreharpikser såsom de, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Carbopol (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 254-256), fortrinsvis produkterne Carbopol 934, 940 og 941, og Eudragit (jfr. Fiedler, loc. cit., s.

20 486-487), fortrinsvis produkterne Eudragit E, L, S, RL og RS, især produkterne Eudragit E, L og S; 4.2. Cellulose og cellulosederivater, herunder alkylcelluloser, fx methyl-, ethyl- og propylcelluloser; hydroxyalkylcelluloser, fx hydroxypropylcelluloser og hydroxypropylalkylcelluloser såsom 25 hydroxypropylmethylcelluloser; acylerede celluloser, fx cellulo seacetater, celluloseacetatephthalater, cellulose-acetatsucci-nater og hydroxypropylmethylcellulosephthalater; og salte deraf såsom natriumcarboxymethylcellulose. Eksempler på sådanne produkter, der er egnede til anvendelse ifølge den foreliggende 30 opfindelse, er de, der er kendte og kommercielt tilgængelige fx

under handelsnavnene Klucel og Methocel (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 688 og 790), fortrinsvis produkterne Klucel LF, MF, CF

DK 171433 B1 22 og HF og Methocel K 100, K 15M, K100M, E 5H, E 15, E 15M og E LOOM; A.3. Polyvinylpyrrolidoner, herunder fx poly-N-vinylpyrrolidoner og vinylpyrrolidon-copolymerer såsom vinylpyrrolidon-vinylacetat-5 copolymerer. Eksempler på sådanne forbindelser, der er egnede til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse, er de, der er kendte og kommercielt tilgængelige, fx under handelsnavnet Kollidon (eller [i USA] Povidon) (jfr. Fiedler, loc. cit., s. 694-696), fortrinsvis produkterne Kollidon 30 og 90; 10 4.4. Polyvinylharpikser, herunder fx polyvinylacetater og -alkoholer såvel som andre polymermaterialer, herunder traganthgummi, gummi arabicum, alginater, fx alginsyre og salte deraf, fx natriumal-ginater; 4.5. Uorganiske fortykningsmidler såsom atapulgit, bentonit og sili-15 cater omfattende hydrofile siliciumdioxidprodukter, fx alkyleret (fx methyleret) silicagel, fortrinsvis kolloide siliciumdioxidprodukter som de, der er kendte og kommercielt tilgængelige under handelsnavnet Aerosil [jfr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., s. 253-256], fortrinsvis produkterne Aerosil 20 130, 200, 300, 380, 0, 0X 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 og methyleret Aerosil R 972.

I de tilfælde, hvor præparaterne i overensstemmelse med (A) er beregnet til oral administration, kan sådanne fortykningsmidler medtages fx for at opnå en forsinket afgivelseseffekt. Når oral administration 25 påtænkes, er anvendelsen af fortykningsmidler som tidligere nævnt imidlertid sædvanligvis ikke nødvendig og i almindelighed mindre foretrukket. Anvendelse af fortykningsmidler er på den anden side tilrådelig, fx i de tilfælde, hvor topisk anvendelse påtænkes.

Præparater i overensstemmelse med (A) ovenfor kan ligeledes omfatte 30 én eller flere yderligere bestanddele, især fortyndingsmidler, anti-oxidanter (fx ascorbylpalmitat, butyl-hydroxyanisol (BHA), butyl-hydroxytoluen (BHT) og tocopheroler, fx α-tocopherol (vitamin E)], DK 171433 Bl 23 smagsgivende midler osv. Anvendelse af en antioxidant, især en tocopherol, er særligt foretrukken.

Mens det er forudset, især hvor oral administration påtænkes anvendt, at præparater ifølge den foreliggende opfindelse som defineret under 5 (A) bør omfatte endelige dosisformer til administration per se, til vej ebringer den foreliggende opfindelse ligeledes farmaceutiske præparater, der omfatter et cyclosporin som aktiv bestanddel, og som i sig selv er mikroemulsioner. Hvor oral administration praktiseres, kan de vundne mikroemulsioner anvendes som formuleringer til drikke-10 brug, fx ved fortynding af et "mikroemulsion prækoncentrat" som defineret under (A) med vand eller andet vandigt medium. Ligeledes vil, hvor topisk anvendelse forudses, præparater indeholdende et hydro-kolloidt fortykningsmiddel, fx som beskrevet under (4.2.) eller (4.4.) ovenfor, hensigtsmæssigt omfatte vand, hvilket således giver 15 en vandig mikroemulsion i gel-, pasta- eller cremeform eller lignende form. Sådanne præparater er ligeledes hidtil ukendte. I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse i et yderligere aspekt: B) Et farmaceutisk præparat, som er en mikroemulsion, og som om-20 fatter et cyclosporin som aktiv bestanddel.

Præparater som defineret under (B) kan indeholde en hvilken som helst af komponenterne (1) til (3) som beskrevet i det foregående i forbindelse med præparater som defineret under (A) og vand. Præparater (B) er o/w mikroemulsioner. De vil fortrinsvis udvise stabilitetskarak-25 teristika som beskrevet i det tidligere i forbindelse med mikroemulsioner, der er vundet fra præparater defineret under (A).

Ifølge den foreliggende opfindelse har det endvidere vist sig, at anvendelse af diethere eller partielle ethere som defineret under (1.1.) som bæremedier helt generelt er fordelagtig til fremstilling 30 af farmaceutiske præparater indeholdende cyclosporiner, ikke alene i forbindelse med fremstillingen af "mikroemulsion prækoncentrat" og mikroemulsionformuleringer som beskrevet i det foregående. Anvendelse af sådanne ethere som komponenter i andre orale og i særdeleshed topiske afgivelsessystemer har således overraskende vist sig i sig selv DK 171433 B1 24 at overkomme de vanskeligheder, man hidtil er stødt på inden for fagområdet som beskrevet i det foregående. Sådanne præparater er ligeledes hidtil ukendte. Den foreliggende opfindelse angår således i en yderligere udførelsesform: 5 C) Et farmaceutisk præparat omfattende et cyclosporin som aktiv bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel C^_5-alkyl-eller tetrahydrofurfuryl-di- eller partiel ether med en monoeller polyoxyalkandiol med lav molekylvægt.

Foretrukne etherkomponenter til anvendelse i præparater som defineret 10 under (C) ovenfor er sådanne, der er beskrevet i det foregående i forbindelse med (1.1.), idet produkterne Transcutol og Glycofurol er særligt foretrukne. Præparater i overensstemmelse med (C) vil fortrinsvis indeholde én eller flere yderligere bestanddele, fx overfladeaktive stoffer, co-opløsningsmidler eller fortykningsmidler.

15 Især vil præparater som defineret under (C) hensigtsmæssigt også indeholde et farmaceutisk acceptabelt hydrofilt overfladeaktivt stof, især et ikke-ionisk hydrofilt overfladeaktivt stof. Egnede hydrofile overfladeaktive komponenter er sådanne, der er beskrevet i det foregående under (3.1.1.) til (3.1.9.).

20 Præparater som defineret under (C) kan også hensigtsmæssigt omfatte et farmaceutisk acceptabelt lipofilt overfladeaktivt stof, enten som et overfladeaktivt stof eller som et co-opløsningsmiddel eller et farmaceutisk acceptabelt co-opløsningsmiddel. Egnede co-opløsnings-midler/lipofile overfladeaktive komponenter er et hvilket som helst 25 af de, der er beskrevet i det foregående under (2) og (3.2.1.) til (3.2.7.).

Præparater i overensstemmelse med (C) omfatter andre former end de, der er defineret under (A) og (B), fx opløsninger, suspensioner, dispersioner, rigtige emulsioner og lignende. Især præparater ifølge 30 (C), som yderligere omfatter et overfladeaktivt stof eller både et overfladeaktivt stof og et co-opløsningsmiddel, omfatter fx emulsionsprækoncentrater (dvs. præparater, som ved kontakt med vand tilvejebringer rigtige emulsioner - i modsætning til mikroemulsioner - af DK 171433 B1 25 o/w eller w/o typen), og rigtige emulsioner af såvel hydrofil/lipofil som lipofil/hydrofil type. Til anvendelse som formuleringer, fx til drikkebrug eller til topisk anvendelse, vil de især også omfatte vandige emulsioner af o/w eller w/o type. I almindelighed vil emulsion 5 prækoncentrater, der giver o/w emulsioner og (ii) o/w emulsioner som sådanne, foretrækkes, især når oral administration påtænkes.

Præparater som defineret under (C) kan yderligere indeholde et farmaceutisk acceptabelt fortykningsmiddel, idet hensigtsmæssige fortykningsmidler kan være et hvilket som helst af de, der er beskrevet i 10 det foregående under (4.1.) til (4.5).

Præparater i overensstemmelse med (C) kan ligeledes omfatte yderligere tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler og smagsgivende midler etc. som beskrevet i det foregående i forbindelse med præparaterne (A). Især vil de fortrinsvis også omfatte en antioxidant, fx 15 en hvilken som helst af de specifikke antioxidanter, der er beskrevet i det foregående i forbindelse med præparaterne (A).

Af særlig interesse ifølge den foreliggende opfindelse er: D) Præparater som defineret under (C) yderligere omfattende: (5) en fedtsyresaccharidmonoester.

20 Præparater som defineret under (D) vil sædvanligvis omfatte cyclosporin i et bæremedium omfattende komponenterne (1.1.), fx Glycofurol eller Transcutol, og komponent (5). Sædvanligvis vil cyclosporinet og komponent (5) være til stede i præparaterne ifølge (D) i molekylær dispersion eller opløsning, herunder fast opløsning, hvor det er pas-25 sende. Komponent (5) vil sædvanligvis optræde i præparaterne ifølge (D) som solubiliseringsmiddel for cyclosporinet. Præparaterne ifølge (D) har den særlige fordel, at de overkommer stabilitetsproblemer og beslægtede vanskeligheder, der ellers er forbundet med komponenterne (5), som et resultat af deres iboende stærkt hygroskopiske egenska-30 ber.

Foretrukne komponenter (5) til anvendelse i præparater ifølge (D) er vandopløselige fedtsyresaccharid-monoestere, fx fedtsyremonoestere af DK 171433 B1 26 saccharider med en opløselighed i vand på mindst 3,3% ved omgivelsestemperatur, fx ved ca. 20°C, dvs. som er opløselige i vand ved omgivelsestemperatur i en mængde på mindst 1 g monoester pr. 30 ml vand.

Fedtsyredelen af komponenterne (5) kan omfatte mættede eller umættede 5 fedtsyrer eller blandinger deraf. Særligt egnede komponenter (5) er fortrinsvis Cg.j^g-fedtsyresaccharidmonoestere, især vandopløselige Cg.18-fedtsyresaooharidmonoestere. Særligt foretrukne komponenter (5) er capron-(Cg), capryl-(Cg), caprin-(C^q), lauryl-(C12). myristin-(c14)· palmitin-(Cig), olie-(Cig), ricinolein-(Cig) og 12-hydroxy-10 stearin-Cig-syresaccharidmonoestere, især laurinsyresaccharidmono-estere.

Sacchariddelen af komponent (5) kan omfatte en hvilken som helst passende sukkerrest, fx mono-, di- eller trisaccharidrest. Hensigtsmæssigt omfatter sacchariddelen en di- eller trisaccharidrest. Fore-15 trukne komponenter (5) omfatter Cg.^-fedtsyredisaccharidmonoestere og Cg_ig-fedtsyretrisaccharidmonoestere. Særligt foretrukne saccha-riddele er saccharose- og raffinoserester.

Særligt foretrukne komponenter (5) er således: Saccharose, monoca-proat, saccharosemonolaurat, saccharosemonomyristat, saccharosemono-20 oleat, saccharosemonoricinoleat, raffinosemonocaproat, raffinosemono-laurat, raffinosemonomyristat, raffinosemonopalmitat og raffinose-monooleat. Særligt foretrukne komponenter (5) er raffinosemonolaurat og især saccharosemonolaurat.

Hensigtsmæssigt har komponenter (5) en hydrofil-lipofil-balance (HLB) 25 på mindst 10.

Komponenter (5) har fortrinsvis en esterrest-renhed på mindst 80%, mere foretrukket på mindst 90%, mest foretrukket på mindst 95%.

Komponenter (5) har fortrinsvis et smeltepunkt på fra ca. 15 til ca.

60®C, især fra ca. 25 til ca. 50°C. 1

Præparater ifølge (D) kan også indeholde yderligere bestanddele, fx som beskrevet i det foregående i forbindelse med præparater (C).

DK 171433 B1 27

De kan især omfatte en komponent, der er i stand til at modificere præparatets frigørelseskarakteristika med hensyn til cyclosporinet, fx fortykningsmidler, fx sådanne som beskrevet tidligere under (4.1.) til (4.5.).

5 Præparater ifølge (D) vil især også hensigtsmæssigt omfatte én eller flere antioxidanter, fx som nærmere beskrevet i forbindelse med præparaterne (A) .

Præparater ifølge (D) vil også hensigtsmæssigt omfatte én eller flere stabilisatorer eller buffermidler, især for at modvirke hydrolyse af 10 komponent (5) under fremstilling eller ved opbevaring. Sådanne stabilisatorer kan omfatte syrestabilisatorer såsom citronsyre, eddikesyre, vinsyre eller fumarsyre såvel som basiske stabilisatorer såsom natriumhydrogenphosphat.

Sådanne stabilisatorer eller buffermidler tilsættes passende i en 15 mængde, der er tilstrækkelig til at opnå eller opretholde en pH-værdi i området fra ca. 3 til 8, især ca. 5-6, idet præparater ifølge (D) med en pH-værdi inden for det ovenfor nævnte område sædvanligvis foretrækkes.

Præparater ifølge (D) vil især også fortrinsvis omfatte et polyoxy-20 alkylen-frit hydrofilt overfladeaktivt stof som beskrevet under (3.1.6.) eller (3.1.7.) ovenfor.

Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til administration på en hvilken som helst passende måde, fx oralt, fx i enhedsdosisform, fx i hård eller blød gelatineindkapslet form, paren-25 teralt eller topisk, fx til anvendelse på huden, fx i form af en creme, pasta, lotion, gel, salve, grødomslag, cataplasma, plaster, dermalt plaster eller lignende, eller til ophthalmisk anvendelse, fx i form af en øjendråbe-, lotion- eller gelformulering. Let flydende former, fx opløsninger og mikroemulsioner, kan også anvendes, fx til 30 intralæsional injektion ved behandling af psoriasis, eller kan administreres rektalt, fx som et klyster ved behandling af inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom. Præparater ifølge opfindelsen er DK 171433 B1 28 imidlertid primært tiltænkt til oral eller topisk anvendelse, især applikation på huden.

Det relative forhold mellem bestanddele i præparaterne ifølge opfindelsen vil selvfølgelig variere betydeligt afhængig af den særlige 5 type af præparat, som det drejer sig om, fx om det er et "mikroemul-sion prækoncentrat", en mikroemulsion, rigtig emulsion, opløsning, etc. De relative forhold vil ligeledes variere afhængig af bestanddelenes særlige funktion i præparatet, fx i tilfælde af en overfladeaktiv komponent i et "mikroemulsion prækoncentrat", da om hvorvidt 10 dette udelukkende er anvendt som et overfladeaktivt stof eller både som et overfladeaktivt stof og som et co-opløsningsmiddel. De relative bestanddele vil også variere afhængig af de særlige bestanddele, som anvendes, og produktpræparatets ønskede fysiske karakteristika, fx i tilfælde af et præparat til topisk anvendelse, da om det skal 15 være en fritflydende opløsning eller en pasta. Bestemmelse af brugbare forhold i ethvert særligt tilfælde vil sædvanligvis være inden for en fagmands evner. Alle de nedenfor beskrevne, angivne forhold og relative vægtområder skal ligeledes kun opfattes som antydninger af foretrukken eller individuel opfinderisk lære og ikke som begrænsende 20 for opfindelsen i dens bredeste aspekt.

Mængden af cyclosporin i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse vil naturligvis variere, fx afhængig af den tiltænkte administrationsvej og i hvilket omfang andre komponenter, især komponenterne (2) til (5) som beskrevet i det foregående, er til stede. Sæd-25 vanligvis vil cyclosporinet imidlertid være til stede i en mængde inden for området fra 0,05, især ca. 0,1 til 35, vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Komponenter (1) vil fortrinsvis være til stede i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse i en mængde fra ca. 0,5 til 90 vægtpro-30 cent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. I tilfælde af præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfattende en komponent (1.1.) (fx Glycofurol eller Transcutol), vil (1.1.) sædvanligvis være til stede i en mængde fra ca. 1 til ca. 90 vægtprocent, sædvanligvis fra ca. 5 eller 10 eller til ca. 70 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets 35 totalvægt. I tilfælde af præparater ifølge (A) eller (B) ovenfor om- DK 171433 B1 29 fattende en komponent (i.2.) vil (1.2.) sædvanligvis være til stede i en mængde fra ca. 2 til ca. 50 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. I tilfælde af præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfattende en komponent (2) eller (3) vil disse sædvanligvis 5 være til stede i en mængde fra ca. 0,5 til ca. 90 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. I et særligt foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse: E) Præparater som defineret under (A) eller (C) ovenfor til oral administration, fx i en form, der er egnet eller passende til 10 oral administration.

For præparater som defineret under (A) til (C) tiltænkt til ikke-topisk administration og især til orale dosisformer (E): a) Cyclosporinet vil sædvanligvis være til stede i en mængde fra ca. 1 eller 2 til ca. 30 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 4 til 15 ca. 25 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. Cyc losporinet vil fortrinsvis være til stede i en mængde fra ca. 5 til ca. 25, især ca. 20 vægtprocent, fx fra ca. 5 til 15 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; b) Når komponent (1.1.) er til stede, vil den sædvanligvis være til 20 stede i en mængde fra ca. 15 til ca. 85, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 80, især fra ca. 25 til ca. 70, fx fra ca. 30 til ca. 50 eller 60 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; c) Når cyclosporin og komponent (1.1.) er til stede, vil de sædvanligvis være til stede i et forhold på ca. 1:0,75 til 20, for- 25 trinsvis ca. 1:1 til 15, især ca. 1:1 til 5, fx ca. 1:1 eller 1:1,5 til 4 vægtdele. {Cyclosporin: (1.1.)); d) Når komponent (1,2.) er til stede, vil den sædvanligvis være til stede i en mængde på ca. 3 til ca. 45, fortrinsvis ca. 5 til ca.

30 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; 1 e) Når cyclosporin og komponent (1.2.) er til stede, vil de sædvanligvis være til stede i et forhold på ca. 1:0,1 til 20, for- DK 171433 B1 30 trinsvis ca. 1:0,2 til 10 vægtdele. De vil fortrinsvis være til stede i et forhold på ca. 1:0,3 til 6, fx ca. 1:0,5 til 3 vægtdele. [Cyclosporin: (1.1.)]; f) Når komponent (2) er til stede, vil den sædvanligvis være til 5 stede i en mængde op til ca. 45 vægtprocent, fortrinsvis op til ca. 40 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. Komponent (2) vil fortrinsvis være til stede i en mængde fra ca. 2 til ca. 45, især fra ca. 3 til ca. 35, navnlig fra ca. 5 eller 10 til ca. 30 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets total-10 vægt.

g) Når komponenterne (2) og (1.1) er til stede, vil de sædvanligvis være til stede i et forhold på ca. 1:0,5 til 40, fortrinsvis ca.

1:0,5 til 20, især ca. 1:0,75 til 10, fx ca. 1:0,75 til 4 vægtdele. [(2):(1)].

15 h) Når komponenterne (2) og (1.2.) er til stede, vil de sædvanligvis være til stede i et forhold på ca. 1:0,75 til 22, fortrins vis ca. 1:0,1 til 15, især ca. 1:0,15 til 6 vægtdele, fx ca.

1:0,5 til 3 vægtdele [(2):(1.2.)].

i) Når komponenterne (3) er til stede, vil de [herunder såvel kom- 20 ponenter af typen (3.1.) som (3.2.)] sædvanligvis være til stede i en mængde på op til ca. 90, fx fra ca. 20 til 90, vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. Komponenterne (3) vil fortrinsvis være til stede i en mængde fra ca. 20 eller 25 til ca. 80 eller 90 vægtprocent, baseret på præparatets totalvægt, 25 fx fra ca. 25 til ca. 55 vægtprocent, når der anvendes en kompo nent (1.1.), eller fra ca. 40 til 75 vægtprocent, når der anvendes en komponent (1.2.).

j) Når cyclosporin og komponent (3) [herunder såvel komponenter af typen (3.1.) som (3.2.)] er til stede, vil de sædvanligvis være 30 til stede i et forhold på ca. 1:0,5 til 20, især til 12 vægt dele. De vil hensigtsmæssigt være til stede i et forhold på ca.

1:1 til 10 vægtdele, fx ca. 1:1 til 5 vægtdele, når en komponent

3L

DK 171433 B1 (1.1.) er til stede, eller ca. 1:3 til 8 vagtdele, når en komponent (1.2.) er til stede. [Cyclosporin: (3)].

For præparater som defineret under (A) og (B) ["mikroemulsion prækoncentrater" og raikroemulsioner] vil de relative forhold mellem be-5 standdelene omfattende (1) den hydrofile fase, (2) den lipofile fase og (3) det overfladeaktive stof variere med koncentrationen af tilstedeværende cyclosporin. De vil også variere i relativt forhold til hinanden.

Præparater ifølge (A) kan således defineres som omfattende et cyclo-10 sporin sammen med (1) en hydrofil fase [fx som defineret under (1.1.) eller (1.2.) ovenfor], (2) en lipofil fase [fx som defineret under (2.1.) eller (2.2.) ovenfor] og et overfladeaktivt stof [fx som defineret under (3.1.) eller (3.2.) ovenfor], idet de relative forhold mellem cyclosporin: (1):(2):(3) er af en sådan beskaffenhed, at der 15 ved kontakt med vand, fx som angivet i det foregående i relative forhold på 1:1 vægtdele [cyclosporin+(l)+(2)+(3):1^0] eller derover, vindes en mikroemulsion [fx af o/w type].

På tilsvarende måde kan præparater ifølge (B) defineres som omfattende et cyclosporin sammen med komponenter (1), (2) og (3) som tidlige-20 re nævnt og vand i relative forhold, fx som beskrevet i det foregående, hvilke forhold er nødvendige for at tilvejebringe en mikroemulsion [fx af o/w type].

Præparater ifølge (A) og (B) omfatter fortrinsvis fra ca. 2 til ca.

30, især fra ca. 5 til ca. 20, navnlig fra ca. 10 til ca. 15 vægtpro-25 cent cyclosporin, beregnet ud fra totalvægten af cyclosporin plus komponenterne (1) + (2) + (3).

Når (1) ifølge præparaterne (A) eller (B) er som defineret under (1.1.) ovenfor, fx omfatter Transcutol eller Glycofurol, vil komponenterne (1.1.), (2) og (3) fortrinsvis være til stede i mængder fra 30 ca. 15 til ca. 85 vægtprocent, især fra ca. 25 til ca. 65 vægtprocent af (1.1.), fra ca. 2 til ca. 40 vægtprocent, især fra ca. 3 til ca.

35 vægtprocent, navnlig fra ca. 3 til ca. 30 vægtprocent af (2), og fra ca. 15 til ca. 85, fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 55 eller 60 DK 171433 B1 32 vægtprocent af (3), alle procentsatser beregnet på basis af totalvægten af (1.1.) + (2) + (3). Anvendelse af Glycofurol er af særlig interesse .

Når (1) ifølge præparaterne (A) eller (B) er 1,2-propylenglycol 5 [(1.2.) ovenfor), vil komponenterne (1.2.), (2) og (3) fortrinsvis være til stede i mængder fra ca. 3 til ca. 35 vægtprocent, især fra ca. 3 til ca. 25 vægtprocent af (1.2.), fra ca. 2 til ca. 35 vægtprocent, navnlig fra ca. 3 til ca. 30 vægtprocent af (2) og fra ca. 45 til ca. 90 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 90 vægtpro-10 cent, fx fra ca. 55 til ca. 80 vægtprocent af (3), idet alle procentsatser er beregnet på basis af totalvægten af (1.2.) + (2) + (3).

Som tidligere nævnt vil komponent (3), når (1) er 1,2-propylenglycol, sædvanligvis omfatte såvel et overfladeaktivt stof som et samvirkende overfladeaktivt stof. Når et samvirkende overfladeaktivt 15 stof anvendes, vil overfladeaktivt stof og samvirkende overfladeaktivt stof fortrinsvis være til stede i et forhold på op til ca. 50:1, især op til 20:1, navnlig op til 15:1, fx fra 2-15:1 vægtdele (overfladeaktivt stof : samvirkende overfladeaktivt stof).

Fig. 1 viser en tresidet afbildning af de relative koncentrationer af 20 komponenterne (1.1.) (fx Glycofurol), (2) (fx Miglyol 812), og (3) (fx Cremophore RH40) i præparater ifølge (A) og omfattende ca. 10 vægtprocent cyclosporin (fx Ciclosporin). Den relative koncentration af komponent (1.1.) stiger fra 0% ved afbildningens venstre margen til 100% i det nederste højre hjørne som vist med pilen "1.1". Kon-25 centrationen af komponent (2) stiger fra 0X ved afbildningens højre margen til 100% i det nederste venstre hjørne som vist med pilen "2". Således er et præparat, der kun omfatter 50% af (1.1.) og 50% af (2), angivet ved det midterste punkt af afbildningens basislinje.

Relative koncentrationer af komponent (3) stiger fra 0% ved afbild-30 ningens basislinje til 100% ved spidsen som vist med pilen "3".

Linjer inden for afbildningen betegner stigninger på 10%, fra 0% ved hver margen til 100% ved den modsatte spids.

For præparater som defineret under (A) og (B) vil det relative forhold mellem komponenterne (1.1.), (2) og (3) fortrinsvis ligge inden 35 for området A, der er afgrænset med linjen a i fig. 1. De relative DK 171433 B1 33 forhold mellem komponenterne (1.1.), (2) og (3) vil især ligge inden for området B, der er afgrænset af linjen b i fig. 1, da mikroemul-sioner baseret på disse forhold har vist sig at have størst stabilitet, fx på >24 timer/en gennemsnitlig partikelstørrelse mindre end 5 1.000 Å. Præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfattende komponenterne (1.1.), (2) og (3) i et relativt forhold som defineret ovenfor med henvisning til fig. 1 angiver således særligt foretrukne udførelsesformer.

Fig. 2 viser en tresidet afbildning af de relative koncentrationer af 10 komponenterne (1.2.), (2), fx Miglyol 812, og (3) i præparater ifølge (A) og omfattende ca. 10 vægtprocent cyclosporin (fx Ciclosporin). I dette tilfælde omfatter (3) en passende blanding af overfladeaktivt stof/samvirkende overfladeaktivt stof, fx i et forhold på 11:1 vægtdele, fx omfattende 11 vægtdele Cremophor RH40 og 1 vægtdel glycerin-15 monooleat. De relative mængder af komponenterne (1,2,), (2) og (3) er som i fig. 1 angivet med pilene henholdsvis "1,2”, "2" og "3".

For præparater som defineret under (A) og (B) vil de relative forhold mellem komponenterne (1,2), (2) og (3) fortrinsvis ligge inden for området X, der er afgrænset af linjen x i fig. 2. Det relative for-20 hold mellem komponenterne (1,2), (2) og (3) vil især ligge inden for området Y, der er afgrænset af linjen y i fig. 2. Det relative forhold mellem komponenterne (1.2), (2) og (3) vil navnlig ligge inden for området Z i fig. 1, hvilket område afgrænset af linjen z, idet mikroemulsioner baseret på forhold inden for områderne Y og Z har en 25 gennemsnitlig partikelstørrelse af størrelsesordenen henholdsvis 1.100 Å og <200 Å og en stabilitet på fx >24 timer.

Præparater ifølge (E) ovenfor kan yderligere omfatte et fortyknings-middel, selv om det som tidligere nævnt sædvanligvis vil være mindre foretrukket. Egnede fortykningsmidler omfatter et hvilket som helst 30 af de, der er beskrevet i det ovenstående under (4). Mængden af tilstedeværende fortykningsmiddel kan variere fx afhængig af slutproduktets nødvendige konsistens, fx om det skal være i en fortykket flydende form, fx til påfyldning i en kapsel eller lignende, eller tilstrækkeligt elastisk til at være plastisk eller formbart, fx til 35 anvendelse ved fremstilling af tabletter eller lignende. Mængden vil DK 171433 B1 34 selvfølgelig også afhænge af det valgte fortykningsmiddels natur. Når komponenter (4) er til stede, vil de sædvanligvis være til stede i en mængde på op til ca. 25 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt, fortrinsvis i en mængde på op til ca. 15 eller 20 vægtpro-5 cent, fx i en mængde på fra 0,5 eller 5 op til 15 eller 20 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Præparater ifølge (E) kan også omfatte yderligere tilsætningsstoffer eller bestanddele, fx som beskrevet i det foregående med henvisning til præparaterne (A) og (C). De kan især omfatte antioxidanter, fx i 10 en mængde på op til ca. 0,5 eller 1 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt, og sødemidler eller smagsgivende midler, fx i en mængde på op til ca. 2,5 eller 5 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Præparater (E) ifølge definition (A) har vist sig at udvise særligt 15 fordelagtige egenskaber, når de administreres oralt, fx hvad angår såvel konsistens som det høje niveau af biotilgængelighed, der opnås.

Især og i modsætning til andre galeniske systemer, fx de, der er kendte inden for fagområdet, har det vist sig, at sådanne præparater er forenelige med tensidmaterialer, fx galdesalte, der er til stede 20 i gastrointestinalkanalen. Dette vil sige, at de er fuldt disperger-bare i vandige systemer omfattende sådanne naturlige tensider, og de er således i stand til in situ at tilvejebringe mikroemulsionsyste-mer, som er stabile og ikke udviser udfældning eller anden forstyrrelse af finpartikelstrukturen. Sådanne systemers funktion efter oral 25 administration forbliver til enhver tid eller til ethvert givet individ uafhængig af og/eller usvækket af henholdsvis tilstedeværelse af eller mangel på galdesalte. Sådanne præparater repræsenterer således en særlig foretrukken udførelsesform af den foreliggende opfindelse.

Præparater ifølge (E) ovenfor vil fortrinsvis være sammensat i en-30 hedsdosisform, fx ved påfyldning på oralt administrerbare kapselskaller, fx bløde eller hårde gelatine kapselskaller eller ved tablettering eller andre plastiske processer. Når præparaterne (E) er i enhedsdosisform, vil hver enhedsdosis fortrinsvis indeholde mellem ca. 5 eller 10 og ca. 200 mg cyclosporin, især mellem ca. 15 eller 25 '35 og ca. 150 mg, fx 25, 50 eller 100 mg cyclosporin. Enhedsdos is former DK 171433 B1 35 ifølge den foreliggende opfindelse, hvilke former er egnede til administration 1, 2, 3 og op til 5 gange dagligt (fx afhængig af terapiens særlige formål, terapiens fase etc.). vil således passende omfatte fx ca. 50 mg eller ca. 100 mg cyclosporin pr. enhedsdosis. - 5 Præparater ifølge (B) ovenfor til oral administration kan fremstilles ved tilsætning af præparaterne som beskrevet i forbindelse med (A) eller (E) ovenfor til vand eller andre vandige systemer, fx i relative forhold (præparat:1^0) som nævnt i det foregående, fx til drikke-brug i en sødet eller aromatiseret fremstilling. Sådanne præparater 10 kan således omfatte ethvert system som defineret i det foregående eller beskrevet i forbindelse med præparaterne (A) eller (E) plus tilstrækkeligt vand til at danne en mikroemulsion.

Præparater som defineret under (D) ovenfor er især påtænkt til oral administration, selv om anvendelse i en passende form, fx til topisk, 15 herunder dermal og topisk ophthalmisk, parenteral eller rektal administration, såvel som til intralæsional injektion, også er omfattet.

For præparater som defineret under (D) kan cyclosporinet og den nødvendige komponent (1.1.) være til stede i et forhold på ca. 1:0,5 til 200, fortrinsvis ca. 1:0,5 til 100, især ca. 1:0,5 til 50 vægt-20 dele. Det vil fortrinsvis være til stede i et forhold på ca. 1:1 til 10, især 1:1 til 5, navnlig ca. 1:1,5 til 2,5, fx ca. 1:1,6 eller 1:2 vægtdele. [Cyclosporin: (1.1.)]. Cyclosporin og den nødvendige komponent (5) vil fortrinsvis være til stede i et forhold på ca. 1:3 til 200, især ca. 1:3 til 100, navnlig ca. 1:3 til 50 vægtdele. Endnu 25 mere hensigtsmæssigt vil det være til stede i et forhold på ca. 1:5 til 20, fortrinsvis ca. 1:5 til 10, især ca. 1:6,0 til 6,5, fx ca.

1:6,25 vægtdele.

Præparater ifølge (D) vil fortrinsvis frembringes i enhedsdosisform, hvad enten de er til oral administration eller andet. 1

Den mængde cyclosporin, der er til stede i sådan enhedsdosisformer, vil naturligvis variere afhængig af fx den tilstand, der skal behandles, den påtænkte administrationsmåde og den ønskede effekt. Sædvan- ligvis vil enhedsdosisformer ifølge (D) fortrinsvis omfatte fra ca. 2 til ca. 200 mg cyclosporin pr. enhedsdosis.

DK 171433 B1 36

Egnede dosisformer til oral administration omfatter fx væsker, -granulater og lignende. Foretrukne dosisformer er imidlertid enhedsdosis-5 former, fx i tabletform eller indkapslet form, især hårde eller bløde gelatine-indkapslede former.

Enhedsdosisformer til oral administration ifølge (D) vil fortrinsvis omfatte fra ca. 5 eller 10 til ca. 200 mg, især fra ca. 15 eller 20 til ca. 100 mg, fx 25, 50 eller 100 mg cyclosporin pr. enhedsdosis.

10 Præparaterne (D) har den yderligere fordel, at de er i stand til at tilvejebringe basis for præparater, der udviser forsinket afgivelses -karakteristika, fx forsinket afgivelse af cyclosporin eller afgivelse af cyclosporin over længere tidsperioder, fx efter oral administration. Sådanne præparater omfatter yderligere en komponent, der er i 15 stand til at modificere præparatets frigørelseskarakteristika med hensyn til cyclosporin. Sådanne komponenter omfatter fx (4) et fortykningsmiddel, fx ifølge ethvert af (4.1.) til (4.5.) ovenfor.

Når præparaterne (D) omfatter en komponent (4), er denne fortrinsvis til stede i en mængde fra ca. 0,5 til 50 vægtprocent, især fra ca. 1 20 til 20 vægtprocent, navnlig fra ca. 2 til 10 vægtprocent, beregnet ud fra totalvægten af cyclosporin plus (1.1.) + (4) + (5).

Som tidligere nævnt vil præparater ifølge (D) fortrinsvis omfatte én eller flere stabilisatorer eller buffermidler eller polyoxyalkylen-frie overfladeaktive stoffer. Sådanne stabilisatorer og/eller buffer-25 midler vil fortrinsvis være til stede i en mængde på op til 5 vægtprocent eller, når der anvendes citron- eller eddikesyre, op til 10 vægtprocent, beregnet ud fra vægten af cyclosporin plus (1.1.) + (5).

Når et overfladeaktivt stof som tidligere nævnt er til stede, er dette fortrinsvis til stede i en mængde fra ca. 5 til ca. 50, især 30 fra ca. 10 til ca. 25 vægtprocent, beregnet ud fra vægten af komponent (5) .

DK 171433 B1 37

Præparater ifølge (D) vil også hensigtsmæssigt omfatte yderligere tilsætningsstoffer, især smagsgivende midler eller især antioxidan-ter. Egnede antioxidanter og anvendte mængder er sådanne, som er beskrevet i det foregående i forbindelse med præparaterne (E).

5 Præparater ifølge (D) vil også fortrinsvis være uden eller i det væsentlige uden indhold af lavere alkanoler, især ethanol, fx vil de omfatte mindre end 5 vægtprocent, især mindre end 2 vægtprocent, fx fra 0 til 1 vægtprocent, lavere alkanolkomponenter, baseret på præparatets totalvægt.

10 Præparater som defineret under (A) til (C) er også af særlig interesse til topisk administration. I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse i et yderligere aspekt: F) Præparater som defineret under (A) til (C) ovenfor til topisk, især til dermal, anvendelse, fx i en form, der er egnet eller 15 bekvem til topisk anvendelse.

Når topisk administration påtænkes, vil cyclosporinet fortrinsvis være til stede i en mængde fra ca. 0,05, især fra ca. 0,1, til ca. 15 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt. Især vil cyclosporinet være til stede i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 10 vægtpro-20 cent.

For de præparater (F), som er præparater ifølge (A) eller (B), vil de relative forhold mellem komponenterne (1), (2) og (3) være som beskrevet ovenfor sådanne præparater, fx med henvisning til fig. 1 og 2. 1 2 3 4 5 6

Præparater (F) ifølge (C) kan på den anden side være i en hvilken som 2 helst egnet form, fx omfatte opløsninger, suspensioner, dispersioner 3 og rigtige emulsioner. Komponent (1.1.) kan fortrinsvis være til 4 stede i sådanne præparater i en mængde fra ca. 1 til ca. 70 vægtpro 5 cent, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 50 vægtprocent, især fra ca. 7 6 til ca. 25 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

DK 171433 B1 38

Præparaterne (F) vil hensigtsmæssigt omfatte én eller flere bærere eller fortyndere og/eller andre bestanddele, der giver et bærersystem, fx fortykningsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, befugtningsmidler, farvestoffer, etc.

5 Præparater (F) kan være i en hvilken som helst form, der er egnet til topisk anvendelse, fx anvendelse på hudoverfladen, fx flydende såsom i flydende eller halvflydende form, i form af et pulver eller i form af en topisk anvendelig spray. Eksempler på egnede flydende former omfatter fx geler, herunder olie-i-vand- og vand-i-olie-emulsioner 10 eller mikroemulsioner, cremer, pastaer og salver og lignende, såvel som lotioner og tinkturer, etc. Sådanne præparater omfatter også cataplasma og grødomslag såvel som transdermale plastersystemer.

Valg af hjælpestoffer til fremstilling af sådanne formuleringer vil naturligvis være bestemt af den ønskede formuleringstype såvel som af 15 den særlige tilstand, der skal behandles, tilstandens status, området, der skal behandles, hudens tilstand og den ønskede effekt.

Kroniske psoriasislæsioner behandles således fortrinsvis med hydrofobe, fx fedtbaserede præparater, fx præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfattende en vaselinebaseret salve eller creme som bære-20 medium. I modsætning hertil vil præparater til anvendelse i behandlingen af sygdomstilstande, der omfatter akut faseinflammatoriske processer, mere passende behandles med mere hydrofile præparater, fx præparater ifølge den foreliggende opfindelse i form af en olie-i-vand-emulsion eller -gel. Selv om præparaterne (F) kan omfatte fx 25 lavere alkanoler, fx ethanol, fx som fortynder eller fortyndings- komponent, vil anvendelsen af disse fortrinsvis blive undgået, fx når beskadiget hud skal behandles såsom i tilfælde af psoriasis. Foretrukne præparater (F) er således uden eller i det væsentlige uden alkanolindhold, dvs. de indeholder mindre end 5 vægtprocent, for-30 trinsvis mindre end 2 vægtprocent, fx fra ca. 0 til 1 vægtprocent, alkanolkomponenter, især ethanol.

Særligt foretrukne præparater (F) er præparater ifølge (A), (B) eller (C) yderligere omfattende: (6) en (yderligere) farmaceutisk acceptabel fortynder eller bærer, som er ikke - blandbar med komponent (1.1.).

35 Som tidligere nævnt vil præparater fortrinsvis tage form af en vand- DK 171433 B1 39 fri eller i det væsentlige vandfri emulsion, dvs. omfatte mindre end 10%, fortrinsvis mindre end 5%, især mindre end 1% vand. Sådanne emulsioner omfatter såvel emulsioner omfattende komponent (1.1.) i (6) som emulsioner omfattende (6) i (1.1.). Fortrinsvis vil de om· 5 fatte en emulsion af (1.1.) i (6).

Egnede komponenter (6) omfatter fx: 6.1. Faste hydrocarboner, fx vaseliner, fx hvid vaseline eller Vaseline®, ceresin og faste paraffiner, såvel som voksarter omfattende animalske, vegetabilske og syntetiske voksarter såsom 10 fx spermacetvoks, carnaubavoks og bivoks; 6.2. Flydende hydrocarboner, fx flydende paraffiner og fedtsyreestere såsom isopropylmyristinat og cetylpalmitat; 6.3. Ikke-flydende siliconer omfattende siliconeolier og -pastaer og siliconepolyalkylenoxid-copolymerer [jfr. Fiedler, loc.cit., s.

15 1109 og 1110), fx sådanne, som er kendte og kommercielt tilgæn gelige under handelsnavnet Pirethicon.

Komponenterne (6) vil fortrinsvis være til stede i præparaterne (F) i en mængde på op til ca. 80 vægtprocent, fx fra ca. 5 til ca. 70, fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 60 vægtprocent, beregnet ud fra præpara-20 tets totalvægt.

Ved anvendelse af individuelle bestanddele (6) eller blandinger deraf kan emulsioner vindes i flydende eller halvfast form, afhængig fx af de ønskede behov, til topisk anvendelse.

Hensigtsmæssigt omfatter præparaterne (F) også omfatte et overflade-25 aktivt stof. Egnede overfladeaktive stoffer omfatter især lipofile overfladeaktive stoffer, herunder et hvilket som helst af de, der er opregnet under (3.2.1.) til (3.2.7.) ovenfor, især overfladeaktive stoffer med en HLB på ca. 5-7. Eksempler på overfladeaktive stoffer af særlig anvendelighed i forbindelse med præparaterne (F) omfatter 30 fx overfladeaktive stoffer som beskrevet under (3.1.2.) og (3.2.3.) DK 171433 B1 40 ovenfor såvel som glycerolmonostearat, propylenglycolmonostearat, diethylenglycolmonostearat og glycerolricinoleat.

Overfladeaktive stoffer som nævnt i det foregående vil hensigtsmæssigt være til stede i præparaterne (F) i en mængde på op til ca. 60 5 vægtprocent, fx fra ca. 2 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis fra ca.

10 til ca. 40 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Præparaterne (F) kan yderligere omfatte ét eller flere konsistensforbedrende midler, fx mikrokrystallinske voksarter, vegetabilske olier såsom olivenolier, majsolier og kerneolier og vegetabilske oliederi-10 vater, herunder hydrogenerede vegetabilske olier og vegetabilsk oliepartielle glycerider, fx i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 10 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 5 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Præparaterne (F) vil ligeledes hensigtsmæssigt omfatte: 15 - En antioxidant, fx en hvilken som helst af de antioxidanter, der er beskrevet i det foregående i forbindelse med præparater (A), fx i en mængde fra ca. 0,01 til ca. 0,5 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; et antibakterielt middel, fx benzylalkohol, methyl- eller pro-20 pyl-paraben, benzalkoniumchlorid, benzoesyre, sorbinsyre eller chlorbutanol, fx i en mængde fra ca. 0,05 til ca. 2 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; en stabilisator såsom mikrokrystallinsk stivelse, natrium-EDTA eller magnesiumsulfat, fx i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 10 25 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt; og/eller en hudpenetrationsforbedrer, fx en Cj^-24 mono- eller polyumæt-tet fedtsyre eller -alkohol (fx vaccen-, cis-vaccen-, linol-, linolen-, elaidinolie-, petroselin-, eruca- eller nervonsyre eller en hvilken som helst af de dertil svarende alkoholer, især 30 oliesyre eller oleylalkoho1) eller 1 -dodecylazacycloheptan - 2 - on, også kendt soin Azone (jfr. Fiedler, loc. cit. , s. 190), fx i en DK 171433 Bl

Al mængde fra ca. 1 til ca. 20, fortrinsvis fra ca. 3 til ca. 15 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets totalvægt.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat som defineret i det 5 foregående, fx som defineret i det foregående under ethvert af punkterne (A) til (F) ovenfor, hvilke fremgangsmåder omfatter at bringe de individuelle komponenter deraf i intim blanding og om nødvendigt sammensætte det vundne præparat i enhedsdosisform, fx fylde nævnte præparat i gelatinekapsler, fx bløde eller hårde gelatinekapsler.

10 I en yderligere særlig udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat som defineret under ethvert af punkterne (A) til (D) ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter at bringe et cyclosporin, fx Ciclosporin, i intim blanding med en komponent (1.1.) som defineret i det foregående, for 15 at vinde et præparat som defineret under (C) og eventuelt med en komponent (5) som defineret i det foregående for at vinde et præparat som defineret under (D); eller i blanding med en komponent (1.2.) som defineret i det foregående, hvorved - eventuelt når der anvendes en komponent (1.1.) eller nødvendigvis, når der anvendes en komponent 20 (1.2.) - de tidligere beskrevne bestanddele yderligere kombineres med en komponent (2) og en komponent (3) som defineret i det foregående, idet de relative forhold mellem komponent (1.1.) eller (1.2.), (2) og (3) er valgt således, at et præparat som defineret under (A) vindes; og endvidere bringes ovennævnte vundne præparat (A) 25 om nødvendigt i kontakt med vand til opnåelse af et præparat som defineret under (B), og om nødvendigt bringes et vundet præparat (A) , (C) eller (D) i enhedsdosisform, fx blød eller hård gelatinekap-selform.

I en særlig udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse 30 en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat som defineret under (A) ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter intim blanding af et cyclosporin, fx Ciclosporin, med en komponent (1.1.) eller (1.2.) som defineret i det foregående og en komponent (2) og en komponent (3) soin defineret i det foregående, idet de relative forhold mellem kom-35 ponenterne (1.1.) eller (1.2.), (2) og (3) er valgt i forhold til den DK 171433 B1 42 mængde af cyclosporin, der anvendes, således at et "mikroemulsion prækoncentrat", fx et præparat, der er i stand til ved tilsætning til vand, fx i et forhold på mindst 1:1 vægtdele (præparat:H2O), at give et system omfattende en dispergeret fase eller partikelfase, i hvil-5 ken de individuelle partikler har en størrelse på mindre end 2.000 Å, fortrinsvis fra ca. 100 til ca. 1.000 Å.

Det foretrukne cyclosporin i forbindelse med præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er Ciclosporin. Et yderligere foretrukket cyclosporin, som kan benyttes ifølge den foreliggende opfindelse, er 10 [NvaJ^-Ciclosporin, også kendt som cyclosporin G.

De følgende eksempler er illustrative for præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse. Eksemplerne 1, 2, 4, 5 og 7 illustrerer fremstillingen af præparater i oral enhedsdosisform egnet til anvendelse fx til modvirkning af transplantatafstødning eller til be-15 handling af autoimmun sygdom, fx en hvilken som helst af de autoimmune sygdomme eller tilstande, der er beskrevet i det foregående, ved administration af 1-5 enhedsdoser pr. dag. Eksemplerne 3 og 6 illustrerer fremstillingen af præparater til topisk anvendelse egnede til behandling af fx atopisk eller kontaktdermatitis, psoriasis eller 20 hårtab ved påføring på det ønskede terapisted, fx dermatitisk reaktion eller psoriatisk læsion eller til skalpen med regelmæssige intervaller, fx én, to eller tre gange om dagen.

Eksemplerne er beskrevet med særlig henvisning til Ciclosporin. Ækvivalente præparater kan imidlertid opnås under anvendelse af ethvert 25 andet passende cyclosporin. Især kan ækvivalente præparater i alle tilfælde fås ved at erstatte Ciclosporin med [Nva]^-Ciclosporin i den samme mængde som nævnt for Ciclosporin.

Fremstilling af orale dosisformer: "Mikroemulsion prækoncentrat"- type: EKSEMPEL 1 DK 171433 B1 43 1.1. Komponent Mængde (mg/kapsel) 5 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0 10 Total 500,00

Cyclosporin opløses i (1.1) under omrøring ved stuetemperatur, og (2.1) og (3.1.1) tilsættes atter under omrøring til den vundne opløsning. Den vundne blanding fyldes i en størrelse 1 hård gelatinekapsel og forsegles under anvendelse af Quali-Seal-teknik.

15 De følgende præparater kan fremstilles analogt hermed og fyldes i størrelse 1 eller 2 hårde gelatinekapsler: 1.2. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 20 (2.1) Miglyol 812 78,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 192,0

Total 500,00 DK 171433 B1 44 1.3. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 200,0 (2.1) Miglyol 812 60,0 5 (3.1.1) Nikkol HCO-40 120,0

Ethanol* 19,0

Ascorbylpalmitat** 1,0

Total 450,00 10 * Co-opløsningsmiddel (hydrofil fase) ** Antioxidant 1.4. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 100,0 15 (2.1) Miglyol 812 75,0 (3.1.7) Lecithin 75,0

Total 300,00 1.5. Komponent Mængde (mg/kapsel) 20 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 (1.1) Glycofurol 75 260,0 (1.2.) Propylenglycol 50,0 (2.1) Myritol 318 100,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 340,0 25 BHA* 5,0

Total 855,00 * Antioxidant DK 171433 B1 45 1.6. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.2) 1,2-Propylenglycol 68,0 (2.1) Miglyol 812 68,0 5 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.5.) Glycerolmonooleat* 24,0

Total 460,00 1.7. Komponent Mængde (mg/kapsel) 10 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.2) 1,2-Propylenglycol 68,0 (2.1) Miglyol 812 24,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.5.) Glycerolmonooleat* 68,0 15 _

Total 460,00 1.8. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 (1.2) 1,2-Propylenglycol 75,0 20 (2.1) Miglyol 812 25,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 150,0 (3.2.5.) Glycerolmonooleat* 150,0

Total 500,00 25 1.9. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.2) 1,2-Propylenglycol 200,0 (2.1) Miglyol 812 50,0 ' (3.1.1) Cremophor RH 40 150,0 30 (3.2.7.) Generol 122 E16* 50,0

Total 500,00 DK 171433 B1 46 1.10. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.2) 1,2-Propylenglycol 75,0 (2.1) Miglyol 812 75,0 5 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.7) Generol 122 E25* 50,0

Total 500,00 * Samvirkende overfladeaktivt stof 10 Præparaterne 1.1, 1.2, 1.6 og 1.7 er særligt foretrukne. Præparater, der er ækvivalente med 1.1 til 1.5, kan i alle tilfælde fremstilles ved at erstatte Glycofurol-komponenten med Transcutol i den samme eller ækvivalent mængde.

Præparater, der er ækvivalente med 1.1 til 1.5, kan fremstilles ved 15 at erstatte 50 mg-indholdet af cyclosporin med 15, 20 eller 100 mg cyclosporin (fx Ciclosporin), idet mængderne af de resterende komponenter i hvert præparat forbliver som nævnt.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af orale dosisformer: fortykket "mikroemulsion prækon-20 centrat"- type: 2.1. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 25 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0 (4.2) Methocel K100 100,0

Total 600,00 DK 171433 B1 47

Ciclosporin og (1.1) til (3.1.1) kombineres som i eksempel 1, og den vundne blanding blandes homogent med (4.2). Produktet fyldes i hårde gelatinekapsler størrelse 2.

Det følgende præparat kan vindes analogt hermed: 5 2.2. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0 10 (4-6) Aerosil 200 9,0 (4.2) Methocel K100 100,0

Total 609,00 2.3. Komponent Mængde (mg/kapsel) 15 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 (1.1) Glycofurol 210,0 (2.1) Myritol 318 90,0 (3.1.1) Nikkol HCO-60 170,0 (4.2) Klucel EF 30,0 20 _

Total 600,00

Præparater, der er ækvivalente med 2.1 til 2.3, kan fremstilles ved at erstatte Glycofurol-komponenten med Transcutol i den samme eller ækvivalent mængde.

Fremstilling af topisk påførbar form: "Mikroemulsion prækoncentrat" - type : EKSEMPEL 3 DK 171433 B1 48

Komponent Vægtprocent 5 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 0,1 (1.1) Glycofurol 50,0 (2.1) Miglyol 812 16,6 (3.1.1) Cremophor RH 40 33,3

Det ovenstående præparat fremstilles analogt med eksempel 1. Et ækvi-10 valent præparat fås ved udskiftning af Glycofurol-komponenten med Transcutol. Præparatet kan gøres til basis for en creme, gel eller lignende ved kombination med yderligere tilsætningsstoffer, fx hydro -kolloide fortykningsmidler, paraffiner etc., således som det er beskrevet i det foregående.

15 EKSEMPEL 4

Fremstilling af orale dosisformer: Rigtig emulsions-prækoncentrat -type : 4.1. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 20 (1.1) Transcutol 154,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 146,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 50,0

Total 450,0 25 Cyclosporin opløses i (1.1) under omrøring ved stuetemperatur, og (3.1.1) og (3.2.1) tilsættes til den vundne opløsning, atter under omrøring. Den vundne blanding fyldes i størrelse 1 hårde gelatine-kapsler og forsegles under anvendelse af Quali-Seal-teknik.

DK 171433 B1 49

De følgende præparater kan fremstilles analogt hermed til påfyldning i størrelse 1 eller 2 hårde gelatinekapsler, som det synes hensigtsmæssigt .

4.2. Komponent Mængde (mg/kapsel) 5 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3.2.1) Labrafil M 2130 CS 25,0 10 Total 230,0 4.3. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 (1.1) Glycofurol 75 150,0 (3.1.1) Nikkol HCO-40 200,0 15 _

Total 450,0 4.4. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Transcutol 100,0 20 (3.1.1) Cremophor RH 40 94,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 31,0

Total 275,0 Ækvivalente præparater kan fremstilles ved udskiftning af Transcutol 25 i 4.1, 4.2 eller 4.4 med den samme eller ækvivalent mængde Glycofurol eller udskiftning af Glycofurol i 4.3 med den samme eller ækvivalent mængde Transcutol.

Fremstilling af oral dosisform: Fortykket emulsion prækoncentrat- type: DK 171433 B1 50 EKSEMPEL 5 5.1. Komponent Mængde (mg/kapsel) 5 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 25,0 (4.1) Eudragit E 50,0 10 _

Total 280,0 (3.1.1), (3.2.1) og (4.1) kombineres med og opløses i (1.1) under omrøring og let opvarmning. Cyclosporin tilsættes dernæst under let opvarmning og yderligere omrøring, og produktet fyldes i størrelse 2 15 hårde gelatinekapsler og forsegles.

De følgende præparater kan fremstilles analogt hermed og fyldes i størrelse 1 eller 2 hårde gelatinekapsler, som det synes hensigtsmæssigt.

5.2. Komponent Mængde (mg/kapsel) 20 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 100,0 (1.1) Transcutol 180,0 (3.1.4) Pluronic F68 140,0 (3.1.6) Natriumlaurylsulfat 5,0 (4.2) Natriumcarboxymethylcellulose 25,0 25 _

Total 350,0 DK 171433 B1 51 5.3. Komponent Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Transcutol 163,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 100,0 5 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 35,0 (4.3) Kollidon 30 72,0

Total 420,0 Ækvivalente præparater kan fremstilles ved udskiftning af Transcutol-10 komponenten med Glycofurol i den samme eller ækvivalent mængde.

EKSEMPEL 6

Fremstilling af topiske dosisformer: Emuisionstype:

De følgende fremstilles ved intim blanding af de nævnte bestanddele analogt med eksemplerne 2 og 5 ovenfor, hvilket giver salvepræpara-15 ter, der er egnede til topisk anvendelse: 6.1. Komponent Vægtprocent

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 0,1 (1.1) Transcutol 15,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 5,0 20 (3.2.1) Labrafil M 213 15,0 (3.2.5) Glycerolmonostearat 10,0 (6.2) Hvid vaseline 54,9 6.2. Komponent Vægtprocent

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 0,1 25 (1.2) Glycofurol 15,0 (3.2.5) Glycerolmonostearat 8,0 (6.1) Mineralolie 39,0 (6.1) Hvid vaseline 37,9 EKSEMPEL 7

Fremstilling af orale dosisformer: Sukkerestertype: DK 171433 B1 52 7.1. Bestanddel Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 5 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Saccharosemonolaurat L-1695* 312,5

Total 462,0 7.2. Bestanddel Mængde (mg/kapsel) 10 Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (5) Saccharosemonolaurat L-1695* 312,5

Total 442,5 15 7.3. Bestanddel Mængde (mg/kapsel)

Cyclosporin (fx Ciclosporin) 50,0 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Saccharosemonolaurat L-1695* 312,5 (4.2) Klucel LF 50,0 20 _

Total 512,5 *) Produkt, der er kommercielt tilgængeligt fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB-værdi — mindst 12,3; lauryl-esterrest-renhed - mindst 95Z; smeltepunkt - ca. 35°C; sønderde-25 ling ved ca. 235°C; overfladespænding af 0,1 vægtprocent vandig opløsning - ca. 72,0 dyn/cm ved 25°C.)

Præparatet i eksempel 7.1 fremstilles ved opløsning af cyclosporin og (5) i komponent (1.1) under omrøring og opvarmning over et oliebad ved 100°C. Præparatet i eksemplerne 7.2 og 7.3 fremstilles analogt 30 hermed.

DK 171433 B1 53

De vundne præparater fyldes under opvarmning på hårde gelatinekapsler størrelse 1 (præparaterne 7.1 og 7.2) eller 0 (præparat 7.3).

Anvendeligheden af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan vises i dyreforsøg eller kliniske forsøg, fx udført som følger: 5 Biotilgængelighedsundersøgelse af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse hos hund a) Testpræparater

Præparat I som i eksempel 1.1 Præparat II " 1.2 10 Præparat III " 1.6

Præparat IV " 2.1

Præparat V " 2.2

Præparat VI " 4.4

Præparat VII ” 5.3 15 b) Testmetode

Grupper på 8 beagle-hunde (hanhunde, ca. 11-13 kg) anvendes. Dyrene fodres ikke i 18 timer inden administrationen af testpræparatet, men tillades fri adgang til vand indtil administrationen. Testpræparater administreres med sonde, efterfulgt af 20 ml 0,9% NaCl-opløsning.

20 Dyrene tillades fri adgang til føde og vand 3 timer efter administrationen af testpræparat.

2 ml blodprøver (eller 5 ml for blindprøver) tages fra vena saphena og samles i 5 ml plastrør indeholdende EDTA ved -15 minutter (blindprøve), 30 minutter og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter 25 administrationen. Blodprøverne opbevares ved -18°C, indtil analyserne udføres.

Blodprøverne analyseres ved RIA. Områderne under kurverne med lægemiddelkoncentrationerne i blodet som funktion af tiden blev beregnet efter trapezoidreglen. Variansanalyse blev udført med hensyn til AUC

DK 171433 B1 54 (område under kurve), Cmax (maksimumkoncentration) og Tmax (maksimumtid) .

c) Resultater

Beregnede gennemsnitlige AUC- (i ng time/ml"^-) og Cmax- (i ng/rnl"^·) 5 værdier fra typiske forsøgskørsler er vist i den følgende tabel sammen med beregnede variationer i respons mellem testdyr, der modtager det samme præparat (CV).

Præparat AUC CV (%) Cmax CVZ

(0-24 timer) 10 __ I 2969 46,1 655 42,4 II 3315 35,9 606 29,0 III 3392 33,0 623 25,0 IV 4010 35,1 756 30,0 15 V 2769 27,8 469 21,7 VI 2375 40,3 518 29,2 VII 2329 23,1 470 36,1

Som det ses af ovenstående tabel, udviser præparaterne ifølge den 20 foreliggende opfindelse høj biotilgængelighed (AUC og Cmax) sammen med relativ lav variation i individuelt respons for såvel AUC som Cmax.

Sammenlignelige fordelagtige resultater kan opnås under anvendelse af andre præparater ifølge eksemplerne 1, 2, 4, 5 og 7 i nærværende 25 beskrivelse, især præparaterne ifølge eksempel 1.

De fordelagtige egenskaber hos præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse ved oral administration kan også påvises i kliniske undersøgelser, fx udført som følger:

Undersøgelsesindivider er voksne frivillige, fx fagligt uddannede 10 niænd fra 30-55 år. Forsøgsgrupperne omfatter hensigtsmæssigt 12 indi-v ide r.

De følgende inklusions-/ekslusionskriterier anvendes: DK 171433 B1 55

Inklusion: Normal screening EKG; normalt blodtryk og hjertefrekvens; legemsvægt 50-95 kg.

Eksklusion: Klinisk betydningsfuld interkurrent medicinsk tilstand, 5 som kan interferere med lægemiddelabsorption, fordeling, metabolisme, udskillelse eller sikkerhed; symptomer på signifikant klinisk sygdom i to-ugers perioden før forsøget; klinisk relevante abnorme laborato-rieværdier eller elektrokardiogram; behov for ledsagende medicinering under studiets fulde forløb; administration af et hvilket som helst 10 lægemiddel, der er kendt for at have en veldefineret potentiel toxi-citet til et væsentligt organsystem inden for de foregående 3 måneder; administration af et hvilket som helst lægemiddel til undersøgelsesformål inden for 6 uger før indgangen i forsøget; tidligere lægemiddel- eller alkoholmisbrug; tab af 500 ml eller mere blod inden 15 for den sidste 3 måneders periode; uønsket lægemiddelreaktion eller hypersensitivitet; tidligere allergi, der har nødvendiggjort lægemiddelterapi; Hep.-B/HIV-positiv.

Fuldstændig fysisk undersøgelse og EKG udføres før og efter undersøgelsen. De følgende parametre undersøges inden for 1 måneds perio-20 der før og efter undersøgelsen:

Blod: erythrocyt-tal, hæmoglobin, hæmatokrit, sænkning, leukocyt-tal, udstrygning, blodpladetal og fasteblodsukker.

Serum/plasma - totalprotein og elektroforese, kolesterol, triglyceri-der, Na+, K*, Fe++, Ca++, Cl" kreatinin, urinstof, urinsyre, SGOT, 25 SGPT, -GT, alkalisk phosphatase, total bilirubin, α-amylåse; urin-pH, mikroalbumin, glucose, erythrocyter, ketonstoffer, sænkningsreaktion.

Kreatinin-clearance bestemmes også 1 måned før indgang i undersøgelsen .

Hvert individ modtager undersøgelsens præparater i en randomiseret 30 sekvens. Præparaterne administreres oralt én gang med en totaldosis DK 171433 B1 56 på 150 mg cyclosporin, fx Ciclosporin, og der går mindst 14 dage mellem hver administration.

Administration udføres om morgenen efter en natlig fasteperiode på mindst 10 timer, i hvilken der kun tillades indtagelse af vand. Alene 5 caffeinfrie drikkevarer tillades inden for de 24 timer, der følger efter administrationen. Det tillades ikke at ryge inden for den 12 timers periode, der følger efter administrationen. Individerne modtager en standardiseret frokost 4 timer efter administrationen.

Blodprøver (2 ml) tages 1 time før administrationen og efter admini-10 strationen ved 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 og 32 timer. Til bestemmelse af kreatinin tages 2 ml blodprøver umiddelbart før administrationen og 12, 24 og 48 timer efter administrationen. Prøver til cyclosporinbestemmelse opsamles i to EDTA-coatede polystyrenrør (1 ml hver) ved hvert tidspunkt og 15 dybfryses ved -20°C efter skånsom omrøring. Cyclosporin måles i fuldblod under anvendelse af RIA med specifikt og/eller ikke-speci-fikt monoklonalt antistof assay-detektionsgrænse i begge tilfælde -ca. 10 ng/ml.

I ét sådant forsøg sammenlignes præparat I ovenfor ifølge den fore-20 liggende opfindelse (hård gelatineindkapslet form) med præparat X.

Præparat X [sammenligneligt (sædvanligt) præparat]

Enhedsdosisform (blød gelatinekapsel) omfattende

Ciclosporin 50 mg

Labrafil 150 mg 25 Ethanol 50 mg

Majsolie 213 mg

Total 463 mg/dosis (s sædvanlig Sandiinmun oral drikkeopløsning) DK 171433 B1 57 I et forsøg udført på denne måde blev et biotilgængelighedsniveau på 149,OZ (±48) registreret for præparat I sammenlignet med præparat X (for hvilken den opnåede biotilgængelighed blev sat til 100%). AUC-værdier (0-32 timer»ng·timer/ml) og Cmax-værdier (ng/ml) bestemt for 5 præparat I er 2992 (±627) henholdsvis 882 (±18) sammenlignet med 2137 (±606) henholdsvis 515 (±180) for præparat X.

Fig. 3 og 4 viser overlej rede grafiske afbildinger af et sådant forsøg med Ciclosporinkoncentrationer (helblods) målt for alle 12 forsøgsdeltagere efter enkelte orale administrationer af præparat I 10 (fig. 3) og præparat X (fig. 4), hver i en mængde, der giver en

Ciclosporindosis på 150 mg bestemt ved specifik monoklonal RIA. Blodkoncentrationen (i ng(ml) er afbildet vertikalt, og tid (i timer) er afbildet horisontalt.

Sammenligning af fig. 3 og 4 viser klart den betydelig reduktion i 15 variabilitet af respons mellem individer med hensyn til de registrerede biotilgængelighedsparametre ved administration af præparat I sammenlignet med præparat X. Den bestemte variationskoefficient [(standardafvigelse/middelværdi) x 100] med hensyn til Cmax for præparat I er 35% sammenlignet med en værdi på kun 20% for præparat 1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Samme eller ækvivalente resultater opnås efter oral administration af 2 andre præparater ifølge den foreliggende opfindelse, fx som beskrevet 3 i nærværende beskrivelse i eksemplerne, især præparaterne i eksempel 4 1.

5

In vivo-afprøvning af topiske former 6

Allergisk kontaktdermatitis hos marsvin 7

Marsvin (Hartley, hankøn, 400-500 g) sensitiviseres ved anvendelse af 8 50 μΐ 0,5% DNFB i acetone/olivenolie (4:1), der påføres markerede om 9 råder på de barberede højre og venstre flanker. Denne anden eksposi 10 tion inducerer en allergisk inflammation førende til rødme og cellu- 11 lær infiltration (fortykkelse) af huden. Testpræparatet (fx ifølge eksempel 3, 6.1 eller 6.2 ovenfor) i en mængde fra 200-250 mg påføres med en spatel på det DNFB-behandlede område på højre flanke. Den ven-

Claims (13)

1. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et cyclosporin som aktiv 25 bestanddel, hvilket præparat er et "mikroemulsion prækoncentrat", som omfatter: 1. en hydrofil fase; 2. en lipofil fase og 3. et overfladeaktivt stof. 1

2. Præparat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at det omfatter: 1.1) En farmaceutisk acceptabel C^.5-alkyl- eller tetrahydrofurfuryl-diether eller partiel ether af en mono- eller polyoxyalkandiol med lav molekylvægt; eller 1.2) 1,2-propylenglycol, 10 som hydrofil komponent.

2. Præparat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det omfatter: DK 171433 B1 1. en hydrofil fase; 2. en lipofil fase og 3. et overfladeaktivt stof.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter Transcutol eller Glyco-furol som hydrofil komponent.

4. Præparat ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at det omfatter et fedtsyretriglycerid af mellemlang kædelængde som lipofil komponent.

5. Mikroemulsion, kendetegnet ved, at den omfatter et præparat som defineret i krav i og et vandigt medium såsom vand.

6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et cyclosporin som aktiv bestanddel sammen med (1.1) en farmaceutisk acceptabel Cj^-alkyl-eller eller tetrahydrofurfuryl-diether eller partiel ether af en mono- eller polyoxyalkandiol med lav molekylvægt.

7. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter: 5. en fedtsyresaccharidmonoester.

8. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det omfatter fra ca. 15 til ca. 85 30 vægtprocent af (1.1), fra ca. 2 til ca. 40 vægtprocent af (2) og fra DK 171433 B1 ca. 15 til ca. 85 vægtprocent af (3), alle vægtprocenter beregnet ud fra totalvægten af (1.1)+(2)+(3).

9. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det omfatter fra ca. 3 til ca. 35 5 vægtprocent af (1.2), fra ca. 2 til 35 vægtprocent af (2) og fra ca. 45 til ca. 90 vægtprocent af (3), alle vægtprocenter beregnet ud fra totalvægten af (1.2)+(2)+(3),

10. Præparat ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at cyclosporinet er til stede i en mængde 10 fra ca. 2 til ca. 30 vægtprocent, beregnet ud fra totalvægten af [cyclosporin]+[(1.1) eller (1.2))+(2)+(3).

10 Ved den ovennævnte testmetode blev fundet betydelig nedsættelse af hudtykkelse sammenlignet med placebo efter første påføring af testpræparatet, fx ifølge eksemplerne 3, 6.1 eller 6.2, hvilket fortsatte under behandlingen indtil eksperimentets afslutning. De følgende resultatet er opnået for præparatet i eksempel 3

15 Tid efter eksposition (timer) 8 24 32 48 56 % inhibering af hudtykkelse/ 20 vs placebo-kontrol 56 68 76 75 73

11. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at cyclosporinet og (1.1) er til stede i et forhold fra ca. 1:0,5 til 200 vægtdele [cyclosporin:(1.1)], og 15 cyclosporinet og (5) er til stede i et forhold fra ca. 1:3 til 200 vægtdele [cyclosporin:(5)).

12. Præparat ifølge krav 1 eller 7, kendetegnet ved, at det er i enhedsdosisform og omfatter fra ca. 5 til ca. 200 mg cyclosporin/enhedsdosis. 1

13. Præparat ifølge krav 1 eller 7, kendetegnet ved, at cyclosporinet er Ciclosporin.