BG60525B2

BG60525B2 - Фармацевтични състави,съдържащи циклоспорини

Info

Publication number: BG60525B2
Application number: BG098510A
Authority: BG
Inventors: Birgit Hauer; Armin Meihzer; Ulrich Posanski; Friedrich Richter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1995-07-28
Also published as: FI894342A0; GB2222770A; GR1000456B; CH679118A5; GR890100583A; IT1232243B; HU211685A9; AT403435B; US20030143250A1; FR2636534A1; FI894342A; ES2020738A6; KR900004348A; KR100446170B1; SE514303C2; US6024978A; US5866159A; ID17863A; MY107381A; PT91731A

Abstract

Съставите са приложими при лечение на автоимунни и кожни заболявания и при имплантиране на органи. С тях се намаляват чувствително неблагоприятните странични ефекти от лечението. Новите галенични форми съдържат като активна съставка циклоспорин, хидрофилна и липофилна фаза и повърхностно активно вещество. Съставите представляват микроемулсии на масло във вода и чрез подходяща за всеки случай обработка могат да се предлагат под формата на течности, капсули, таблетки за орално приемане или под формата на прахове, пасти, унгвенти, гелове, лосиони, лапи, пластири и други за повърхностно нанасяне. 57 претенции, 4 чертежа

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася до нови галенични форми за приложение, съдържащи като активна съставка циклоспорин.

Циклоспорините съставляват циклични поли-Ц-метилирани ендекапептиди с характер- 10 на структура, проявяващи фармакологична, и по-специално, имунодепресивна противовъзпалителна и/или антипаразитна активност. Първият изолиран циклоспорин е естественият плесенен метаболит Siclosporin или Cyclosporine, известен още като циклоспорин А и съществуващ като търговски продукт с регистрирана марка SANDIMMUN* и SANDIMMUNE* Ciclosporin представлява циклоспорин с формула А.

— MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVaI—

2345678 9 10 11 където -MeBmt- представлява N-метил(4 R) -4-бут-2Е-ен-1 -ил-4-метил- (L) треонилов остатък с формула В.

сн₃ х

НО. ^<R) /^СНХ ^ХСН^Х (R) ^ХСН,

I

-N-CH-CO| (S) сн₃ в която х-у-е-СН=СН-(транс).

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА прилагането на Ciclosporin при различни автоимунни заболявания и при възпалителни процеси, по-специално при възпалителни процеси с етиология, включваща автоимунен компонент, като артрит (например ревматоиден 25 артрит, хроничен артрит, прогресивен и деформиращ артрит) и при ревматични заболявания. В литературата са описани резултатите, получени in vitro както при опитни животни, така и при клинични изследвания. Специфич30 ните автоимунни заболявания, за които се предлага или прилага с Ciclosporin, включват автоимунни хематологични нарушения (в това число хемолитична апластична и , чистокръвна анемия и идиопатична тромбоцитопе35 ния), лупус еритематодес, полихондрит, склеродома, грануламатоза на Wegner, дерматомиозит, хроничен активен хепатит, тежка миастения, псориазис, синдром на Steven-Johnson,

Като първи в класа на Ciclosporin се отдава особено внимание. Първоначалните клинични изследвания върху Ciclosporin са в областта на имунодепресивното му действие и по-специално - във връзка с прилагането му върху приемници на органови имплантати като сърце, бял дроб, комбинация сърце-бял дроб, черен дроб, бъбрек, панкреас, костен мозък, кожни и роговични имплантати и особено на алогенни органови имплантати.

В тази област със циклоспорин са постигнати забележителни успехи.

В същото време се развива интензивно идиопатична псилоза, автоимунни възпалителни чревни болести (включително язвен колит и болест на Crohn), ендокринна офталмопатия, болест на Grave, саркоидоза, множествена склероза, първична жлъчна цироза, ювенилен диабет (захарен диабет, тип I), увеит (преден и заден), пролетен кератоконюнктивит и сух кератоконюнктивит, интерстициална белодробна фиброза, псориатичен артрит и гломе рулонефрит (с и без невротичен синдром, включително идиопатичен нефротичен синдром или нефропатия с минимални изменения).

Следваща област на изследване е потенциалната приложимост на Ciclosporin като про50 тивопаразитен и особено като противовирусен агент с възможности за прилагане за лечение на малария, кокидимикоза и шистосомиаза, а напоследък и използването му като променящ или елиминиращ устойчивостта на тумори и подобни на тях към антинеопластичните агенти.

До оригиналното откриване на Ciclosporin са изолирани и дефинирани широк спектър от природни циклоспорини, а редица неприродни циклоспорини са получени по напълно синтетичен, или полусинтетичен път, или от култури чрез прилагане на модифицирана техника. Класът, съставен от циклоспорини, сега е допълнен и включва, например, природните циклоспорини от А до Z [c.f. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta., 60, 1247-1255 (1977); Traber et al., Helv. Chim. Acta., 65, № 162, 16551677 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273-240 (1982); и von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], както и различни производни на неприродните циклоспорини и неприродни или синтетични циклоспорини, включващи така наречените дихидроциклоспорини [ при които частта -п-у- на остатъка -MeBmt- (формула В) е наситена до получаването на -х-у =СН₂-СН₂-; модифицирани циклоспорини (например тези, при които допълнително е въведен заместител при α-въглероден атом на саркозиловия остатък на 3-та позиция в циклоспориновата молекула); циклоспорини, при които остатъкът -MeBmt- съществува в изомерна форма (например при който конфигурацията по отношение на 6' и 7' в остатъка -MeBmt- е повече цис отколкото транс); и циклоспорини, при които на определени места в полипептидната последователност са въведени различни аминокиселини, при използване, например, на напълно синтетичния метод за получаване на циклоспорини, разработен от R. Wenger- виж включените цитати Traber 1, Traber 2 и Kobel; US 4 108 985, 4 210 581 и 4220 641; ЕР 0 034 567 и 0 056 782; International Patent Publication № WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc., 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); и Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123 (1986).

Класът циклоспорини е много голям и включва, например, [Thr]²-, [Vai]²-, [Nva]²-H [Nva]²-[Nva]⁵—Ciclosporin (известни също съ ответно като циклоспорин С, D, G и М), [3-0ацил-Mebmt] ’-Ciclosporin (известен също като циклоспорин А ацетат), [дихидро-Mebmt]’[Val]²-Ciclosporin (известен също като дихидроциклоспорин D), [ (О)флуорметил-5аг[²Ciclosporin [(DJ-SarJ’-Ciclosporin [Meile]”Ciclosporin [(D)MeVal[’’-Ciclosporin (известен също като Ciciosporin H), [MeAla]⁶-[(D)Pro]²Ciclosporin и т.н.

[В съответствие с действащата сега номенклатура циклоспорините се дефинират като се има предвид структурата на Ciclosporin (и по-точно на Ciclosporin А). Това става, като първо се означава аминокиселинният остатък, който се различава от присъстващия в Ciclosporin (например “[(D)Pro]³” се използва, за да се означи, че въпросният циклоспорин на 3-та позиция съдържа-(D) Pro- вместо остатъка-5аг-)и след това се добавя терминът “Ciclosporin за охарактеризиране на останалата част, която е идентична с тази на Ciclosporin. Отделните остатъци се номерират, като се започва от остатъка -МеВпН-или-дихидро-МеВпй-на позиция 1].

Много от тези циклоспорини притежават фармацевтичната приложимост на Ciclosporin или имат по-специфична приложимост, например активност към промяната на туморната устойчивост към цитостатична терапия. В литературата са посочени предложения за прилагането им като терапевтични средства.

Независимо от големия принос на Ciclosporin, особено в областта на органовата трансплантация и при лечението на автоимунните заболявания, съществуващите затруднения при намирането на достатъчно ефективен и удобен начин на приемането му, както и съобщенията за проявяване на нежелателни странични реакции, особено нефротоксични ефекти, се явяват сериозна пречка за широкото му приложение. Циклоспорините се характеризират със силната си хидрофобност. Предлаганите течни препарати, като тези за орално лечение с циклоспорини, до момента се базират главно на използването на етанол, на масла или на подобни вещества като носеща среда. При предлагания търговския продукт на основата на циклоспорин под формата на течност за пиене се използва като носител етанол или зехтин, в съчетание с Labrafil като повърхностно активно вещество - виж US 4,388,307. Използването на течните лекарствени средства и подобни състави, както е известно, е съпроводено с редица затруднения.

На първо място, необходимостта от използването на масла или носители на тяхна основа може да влоши вкуса му, което е нежелателно, особено при продължителна терапия. Този ефект може да бъде намален чрез поставяне на лекарственото средство в желатинови капсули. За да се поддържа циклоспоринът, обаче, в разтвор, съдържанието на етанола трябва да се запазва високо. Изпаряването на етанола, включително от капсулите или от другите форми, например когато опаковките се отварят, води до утаявяне на циклоспорина. Когато са на лице такива състави, например под формата на меки желатинови капсули, обикновено се налага необходимостта от затварянето на капсулования продукт в херметизирани опаковки или в херметизирани опаковки от алуминиево фолио. Това от своя страна прави лекарствения продукт обемист и оскъпява производството му. А характеристиките му при съхраняване са незадължителни. Постигнатото при използване на същестуващите циклоспоринови състави за орално прилагане биологично действие е освен това слабо и показва големи различия между отделните индивиди, между различните типове пациенти и дори при един и същ пациент в различни периоди от лечението му. Тези съобщения в литературата, показват, че терапията, използваща циклоспорин като готова течна лекарствена форма, осигурява само около 30% средна абсолютна биологична ефективност с изразена разлика между индивидуалните групи приемници на трансплантати, например между черен дроб (относително ниска биоактивност) и костен мозък (относително висока биоактивност). Описаните разлики в биоактивността между отделните пациенти варират от по-малко от един, един или няколко процента за някои пациенти до 90% или повече при други. Често се наблюдават разлики в биологичната активност на препарата при даден пациент в различни периоди от лечението му.

За да се постигне ефективна имунодепресивна терапия, нивото на циклоспорина в кръвта или в кръвния серум трябва да се поддържа в определени граници, които също могат да варират в зависимост от условията на приложение, например при терапия с цел да се избегне отхвърлянето на трансплантата или за лечение на автоимунно заболяване, или приложение на циклоспоринова и алтернативна имунодепресивна терапия. Поради големите разлики в биологичната ефективност, постигана при прилагане на обичайно използваните дозирани форми, дневните дози нужни за необходимите нива в кръвния серум, също варират значително за отделните индивиди и дори при един индивид. По тази причина трябва да се следи в определени чести интервали нивото на циклоспорина в кръвта/ кръвния серум у пациенти, подложени на циклоспоринова терапия. Отчитането на нивото на циклоспорина в кръвта/кръвния серум обикновено се провежда чрез RIA или чрез еквивалентен имунологичен анализ, например използващ технология, основаваща се на моноклонични антитела, трябва да се провежда редовно. Това е свързано неминуемо със загуба на време и с неудобства, както и с оскъпяване на терапията.

Наред с тези затруднения се прибавят нежелателните странични ефекти, наблюдавани при лечението с дозираните форми за орално приемане.

Тези проблеми се решават чрез използването на твърди и течни дозирани форми за орално приемане. Една пълностепенна трудност, която въпреки всичко остава, е присъщата неразтворимост на циклоспорините, така например на Ciclosporin във водна среда, и получаването на дозирана форма, която да съдържа циклоспорини в достатъчно висока концентрация, даваща възможност за удобното й приемане, и да задоволява необходимите критерии от гледна точна на биоактивността, например осигурявайки ефективна резорбция от стомаха или добър лумен и постигане на достатъчно високо ниво кръв/кръвен серум.

Специфичните затруднения, изброени по-горе, неизбежно водят до ограничения в циклоспориновата терапия при лечение на относително неостри или енданергични заболявания или на автоимунни заболявания и други случаи, увреждащи кожата, например при лечение на повърхностни дерматити и псориазис, широко прилагано в тази област, за стимулиране растежа на косата, например при лечение на възрастов или болестен косопад.

Въпреки, че оралната циклоспоринова терапия показва, че медикаментът е със значителна потенциална полза за пациенти, страдащи например от псориазис, рискът от странични ефекти, предизвикани от оралната терапия, ограничават общото й прилагане. Правени са редица предложения за използването на циклоспоринити, например циклоспорини под формата на препарат за повърхностно нанасяне, и са описани редица такива системи за повърхностно прилагане, които не показват ефективно лечение. Случаите на повърхностно нанасяне, осигуряващи възстановяване на кожата и ефект, например при лечение на псориазис, правят циклоспориновата терапия ефективно приложима.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

С настоящото изобретение се осигуряват нови циклоспоринови галенични форми на приложение под формата на концентрирана микроемулсия и/или, в зависимост от употребата, на допълнителен разтворител, дефиниран по-долу, който отстранява или значително намалява затрудненията при използваната досега циклоспоринова терапия, например при терапията с Ciclosporin. Установено е по-специално, че съставите съгласно изобретението създават възможност за получаването на твърди, полутвърди и течни състави, съдържащи циклоспорин в достатъчно високи концентрации, позволяващи например удобно орално приемане, като в същото време показват повишена ефективност, например, по отношение на биоактивните им характеристики.

Установено е, че съставите съгласно настоящото изобретение създават възможност за ефективно дозиране на циклоспорина при повишаване на съотношението между резорбцията и биоактивност, както и намаляване на промените в него и при даден индивид, подложен на циклоспоринова терапия, и между отделните индивиди. При прилагане на дозирани форми съдържащи циклоспорин се намаляват отклоненията в получените концентрации на циклоспорин в кръвта/кръвния серум при дозиране на отделни индивиди и между отделните групи пациенти. Това откритие създава възможност за намаляване на дозите циклоспорин, необходими за постигане на ефективна терапия и по-тясно стандартизиране и оптимизиране на изискванията по отношение на дневните дозировки при отделните лица, и за групи пациенти, подложени на циклоспоринова терапия.

Чрез по-точното стандартизиране на дозировките и отговарящите им концентрации в кръвта/кръвния серум за отделните пациенти, а също така и на дозировките и съответните параметри за групи от пациенти, се намаляват изискванията за често регистриране на тези параметри, с което се намалява и цената на циклоспориновата терапия.

Намалявайки необходимостта от нормиране на биоактивните характеристики съобразно с дозирането на циклоспорина, настоящото изобретение предлага също и средство, позволяващо намаляване на нежелателните странични ефекти, особено на нефротоксични реакции, при подложени на циклоспориновата терапия пациенти.

Освен това, настоящото изобретение създава възможност за изготвяне на състави, които не са на основата на алканол, т.е. фактически са свободни от етанол, с което се избягват посочените трудности, свързани със стабилността и с получаването на известните алканолни състави. Предлагат се състави, които се обработват по-добре, могат да се капсулират в твърди или меки желатинови капсуловани форми, и/или които избягват или значително намаляват затрудненията при пакетирането им.

Във връзка с повърхностното прилагане, на съставите настоящото изобретение създава допълнителна възможност за нова фармацевтична рецептура, съдържаща като активна съставка циклоспорин, например Ciclosporin, осигурявайки подобрено лечение на автоимунни заболявания, свързани с увреждане на кожата, и особено, на дерматологични заболявания, предизвикващи патологично разрастване на тъканта или кератинизиране на епидермиса, особено на псориазис и на повърхностни дерматози. Съставите за повърхностно нанасяне се използват също и при лечение на косопад, както и за стимулиране растежа на косата.

Съгласно настоящото изобретение са създадени фармацевтични състави, съдържащи като активна съставка циклоспорин, които са под формата на микроемулсионни предконцентрати на масло във вода и са способни да влизат в контакт с вода, например да се добавят към вода за получаването на микроемулсия на масло във вода. Терминът микроемулсия означава непрозрачна или частично непрозрачна колоидна дисперсия, съдържаща вода и органични компоненти, включително хидрофобни (липофилни) органични компоненти. Те притежават една или повече от следните характеристики, образувани са спонтанно или почти спонтанно при привеждане в контакт на съдържащите ги компоненти, за което не се изисква допълнителна енергия, например без да се използва загряване или съоръжение, осигуряващо висока скорост на срязване или подобно хомогенизиране. Микроемулсиите притежават термодинамична стабилност. Те са непрозрачни, прозрачни или опалесциращи при наблюдаване под оптичен микроскоп. В нормално състояние са оптически изотропни, което ще рече, че може да се наблюдава анизотропна структура при използването на рентгенова техника.

Микроемулсиите съдържат дисперсна или частичкова (капкова) фаза, частичките на която са с размер по-малко от 2000 А. [За допълнително обсъждане на характеристиките на микроемулсиите виж Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12,405, Academic Press (1975)J; Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 (1985); и Muller et al. Pharm. ind., 50 (3), 370 (1988)1.

От изложеното по-горе става ясно, че микроемулсионните предконцентрати на масло във вода от настоящото изобретение са фармацевтични системи, съдържащи като активна съставка циклоспорин, способен да образува микроемулсии на масло във вода спонтанно или главно спонтанно при контакт само с вода. Фармацевтичните състави, представляващи микроемулсионни предконцентрати на масло във вода, съдържащи като активна съставка циклоспорин, са нови. В съответствие с един от аспектите му избретението предвижда:

А) Фармацевтичен състав, съдържащ като активна съставка циклоспорин,

1) хидрофилна фаза,

2) хидрофобна фаза и

3) повърхностно активно вещество, който състав е микроемулсионен пред- концентрат на масло във вода.

(Терминът фармацевтичен състав дефинира съставите, чиито отделни компоненти или добавки са подходящи и във фармацевтично отношение).

Циклоспоринът се поддържа в липофилна носеща среда, включително хидрофилна и липофилна фаза.

Дефинираните микроемулсионни пред концентрати съгласно изобретението са от типа на микроемулсии на масло във вода. Съставите в съответствие с (А) могат да съдържат минимално количество вода, т.е. притежават фината структура на микроемулсиите, например от типа масло/вода или вода/масло. Терминът микроемулсионен предконцентрат на масло във вода, в смисъла, в който е използван тук, означава включващ тези възможности.

Микроумулсиите, получени чрез смесване на микроемулсионните предконцентрати съгласно изобретението с вода или с друга водна среда, са термодинамично стабилни и остават такива при стайна температура, например без помътняване или обичайното образуване на капкова фаза или утаяване при продължителен престой. Очевидно е, че за получаването на микроемулсията е необходима вода. Тъй като няма определена горна граница на разреждане, подходящо е разреждане 1:1 или повече, например 1:5 в тегл.ч. (микроемулсионен предконцентрат: вода). За предпочитане, при смесването им с вода микроемулсионните предконцентрати съгласно изобретението трябва да осигурят получаването на микроемулсии, които запазват стабилността си при стайна температура, например без поява на каквото и да е видимо помътняване или утаяване в разстояние поне на 2 h като по-добре е времето да е поне 4 h и особено предпочитано е то да е поне от 12 до 24 h. Микроемулсиите, получени от микроемулсионните предконцентрати съгласно изобретението, както е описано по-горе чрез разреждане, трябва да имат предпочитания среден размер на частичките по-малък от 1,500 А, найдобре под 1000 А или 1100 А, например до 150 или 200 А.

Предпочитани съгласно настоящото изобретение са съставите, дефинирани като (А), чиято хидрофилна фаза съдържа:

1.1 Фармацевтично приемлив С, _s алкил или тетрахидрофурфурил ди- или частично етериран нискомолекулен моно- или полиоксиалкандиол; или

1.2. 1,2-пропиленгликол.

Подходящи компоненти съгласно 1.1 са ди- или частични, особено частични етери на моно- или поли-, особено на моно- или диоксиалкандиоли, съдържащи от 2 до 12, и по-специално 4 въглеродни атома. За предпочитане е моно- или полиоксилкандиолът да бъде с права верига. Особено подходящи за използване в съответствие с изобретението са ди- или частичните етери с формула

R.-lO-iCHpJ, - OR₂ (I) в която R, е С, алкил или тетрахидрофурфурил, R₂ е водород,С₁₅ алкил или тетрахидрофурфурил и х е цяло число със стойност от 1 до 6, по-точно от 1 до 4 и най-вече 2.

Особено подходящи за използване в съответствие с изобретението са дефинираните по-горе частични етери с формула (I), където R₂ е водород.

С₁ алкиловите вериги в дефинираните по-горе етери могат да бъдат прави или разклонени, например включващи метилни, етилни, n-пропилни, изопропилни н-бутилни и трет,бутилни групи. Тези етери са или известни съединения, съществуващи като търговски продукти или могат да се превърнат по аналогичен начин в известните съединение. Особено предпочитани съединения с формула (I) са познатите предлагани на пазара продукти с търговски марки Transcutol и Glycofurol.

Transcutol е съединението диетиленгликол моноетилов етер с формула I, където R_] = С₂Н₃, R₂ = Н и х = 5.

Glycofurol, известен също като тетрахидрофурфурил алкохол полиетиленгликол етер или а- (тетрахидрофуранил) -ω-хидроксиполи(окси-1,2-етандиил), има формула I, където

и х има средна стойност от 1 до 2. Той има средно молекулно тегло около 190, температура на кипене около 80-100°С(при 40 N/ ms), плътност от около 1,070-1,090 g/cm³ (при 20°С); хидроксилно число - около 300-400; индекс на пречупване - около 1,454 (натриева D линия, 589 nm) при 40°С); и вискозитет - около 8-18 mN s/ms (при 20°). [данни от “Handbook of Pharmaceutical Excipients, издание на Американската фармацевтична асоциация/ Фармацевтичната асоциация на Великобритания (1986, стр.127 и Fiedler. “Lexikon der Hilfstoffe”, Ill издание (1989), стр.577].

Точните характеристики на Glycofurol варират в зависимост от относителната му чистота. По-нискокачествените продукти съдържат тетрахидрофурфурилов алкохол и други онечиствания. За целите на настоящото изобретение се предпочита Glycofurol 75, оп ределен като продукт, отговарящ на посочените по-горе физични данни и при който съдържанието на фракцията с формула I, в която х = 1-2, е минимум 95%.

Установено е, че използването на съставките, дефинирани в (1,1) и (1,2) по-горе създава възможност за получаването на състави в съответствие с (А), при които хидрофилната фаза е особено подходяща като носеща среда за циклоспорина, т.е. при които хидрофилната фаза прави възможно включването в съставите на циклоспорин в количество, отговарящо на обичайното терапевтично дозиране, например за орално приемане.

Съставите в съответствие с (А), съдържащи като хидрофилна фаза определените в (1,1) и/или (1,2) по-горе компоненти, могат да включват една или повече допълнителни съставки като компоненти на хидрофилната фаза. За предпочитане, обаче, всеки един от допълнителните компоненти трябва да се състои от вещества, в които циклоспориновият активен компонент е значително разтворим, така че да не се намалява съществено ефективността на хидрифилната фаза като носеща среда за циклоспорина. Примери за възможните допълнителни компоненти на хидрофилната фаза са нисши (например С₁₅) алканоли, особено етанолът.

При използването на алканоли, например етанол, като компонент на хидрофилната фаза, по обсъдените по-горе причини, това е по-малко предпочитаният вариант. За предпочитане, съставите, дефинирани като (А) не трябва да са на алканолна основа, т.е. не трябва да съдържат като преобладаващ компонент на хидрофилната фаза алканол. Подходящата хидрофилна фаза съдържа по-малко от 50%, още по-добре по-малко от 25% и най-добре- под 10% тегл. алканолни съставки. Най-удачно е хидрофилната фаза да бъде свободна или значително свободна от алканолни компоненти, например да съдържа под 5% а за предпочитане - под 2%, например от 0 до 1 % алканолни компоненти. Под алканол се включват поспециално С, ₅ алканоли и особено етанолът.

В едно особено предпочитано изпълнение на изобретението хидрофилната фаза на съставите, дефинирани като (А), се състои от определените по-горе в (1.1) и (1.2.) компоненти, по-специално Transcutol и Glycofurol и/ или 1,2-пропиленгликол. Най-удачно е те да се състоят или от компонент (1.1), или от компонент (I.2.).

Съставите съгласно (А), особено Glycofurol, са подходящи за предлагане под формата на меки желатинови капсуловани форми. Установено е, че тези композиции съгласно изобретението притежават учудващо добра стабилност, за продължителен период от време при стайна и повишена температура, лесно се транспортират и съхраняват, например в болници, клини- 10 ки и други заведения.

Съставите, дефинирани като (А), съдържат също така и лиофобна фаза (2).

Подходящите компоненти, използвани като лиофобна фаза, включват фармацевтич- 15 но приемливи разтворители, които не се смесват с хидрофилната фаза, например с тази, дефинирана в (1.1) и (1.2). Такива разтворители са лишени от функциите на повърхностно активни вещества. Подходящи компоненти, ко- 20 ито се използват за липофилната фаза (2) са, например:

Триглицериди на мастните киселини, за предпочитане със средна дължина на веригата. Подходящи са неутралните масла особено фрак- 25 ционираните кокосови масла, известни и доставими с търговската марка Miglyol (виж Fiedler, loc. cit.pp.808-809), включващи продуктите

Miglyol 810: фракционирано кокосово 30 масло, съдържащо триглицериди на каприлкаприновата киселина с молекулно тегло около 520. Съставът на мастната киселина е С₆max. 2%, C_g около 65-75%, С₁₀ около 25-35%, С_|2 тах.2%; киселинно число = около 0.1; чие- 35 ло на осапунване = около 340-360; йодно число = max 1;

Miglyol 812; фракционирано кокосово масло, съдържащо триглицериди на каприлкаприновата киселина с молекулно тегло 520. 40 Съставът на мастната киселина е С₆ тах.3%, С₈ около 50-65%, С_|0 около 30-45%, С₁₂ max. 5%; киселинно число = около 0,1; число на осапунване = около 330-345; йодно число = тах.1; 45

Miglyol 818: триглицериди на каприл-каприн-линоловата киселина с молекулно тегло около 510. Съставът на мастната киселина е С₆ max. 3%, C_g около 45-60%, С₎₀ около 2540%, С₁₂ около 2-5%; С_|72 около 4-6%; кисе- 50 линно число = max. 0,2; число на осапунване около 315-335; йодно число = тах.10;

Captcx 355 (1): триглицериди на каприл-капринрвата киселина. Състав на мастната киселина = капронова киселина около 2%, каприлова киселина около 55%, капринова ки5 селина около 42%. Киселинно число = max. 0,1; число на осапунване = около 325-340; йодно число = max 0,5.

Подходящи са и триглицеридите на каприл-каприновата киселина, познати също и доставими с търговската марка Myritol (виж Fiedler, loc.cit., р. 834), включително продуктът Myritol 813, характеризиращ се с киселинно число = max 1, число на осапунване = около 340-350 и йодно число = около 0,5.

Следващите подходящи продукти от този клас са Capmul MCT(l), Captex 300 (1) и Captex (1), Neobee М5(²) и Mazol 1400 (²).

[(1)= Capital City Products, РО.Вох 569, Columbus, OH, USA.

(²)=Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, USA (²) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, USA).]

Особено предпочитан компонент на липофилната фаза е съединението Miglyol 812.

Съставите съгласно изобретението, дефинирани като (А), съдържат и приемливо във фармацевтично отношение повърхностно активно вещество (3). Повърхностно активната съставка може да съдържа (3.1) хидрофилни или (3.2) липофилни повърхностно активни вещества или смес от тях. Особено предпочитани са нейонните хидрофилни и нейонните (виж Fiedler, loc.cit., р.645) липофилни повърхностно активни вещества. Примери за подходящи хидрофилни повърхностно активни вещества, които се използват като повърхностно активни съставки са например:

3.1.1. Реакционни продукти на натурални или хидрогенирани растителни масла с етиленгликол, като гликолизирани с полиоксиетилен натурални или хидрогенирани растителни масла, например гликолизирано с полиоксиетилен натурални или хидрогенирани касторови масла. Тези съединения могат да се получат по познатите методи, например чрез взаимодействие между натурално или хидрогенирано касторово масло или негови фракции с етиленоксид, например в моларно съотношение 1:35 до 1:60 и допълнително отстраняване на свободните полиетиленгликолови съставки от реакционния продукт, например съгласно метода, описан в German Auslegeschri8 flen 1,182, 388 и 1,518,819. Особено подходящи са серията повърхностно активни вещества с търговска марка Cremophor. Много подходящи са Cremophor RH 40 със следните характеристики: число на осапунване = около 50-60, киселинно число = <1, йодно число = <1, съдържание на влага (Fisher) = <2% и n_D ⁶⁰= около 1,453-1,457 и HLB = около 14 - 16; Cremophor RH 60 със следните характеристики: число на осапунване = около 40 - 50, киселинно число = <1, йодно число = <1, съдържание на влага (Fisher) = 4.5 - 5.5% и п“ = около 1,453 - 1,457 и HLB (хидрофилно-хидрофобен баланс) = около 15 - 17; и Cremophor RH EL със следните характеристики: молекулно тегло (определено чрез струйна осмометрия) = около 1630, число на осапунване = около 6570, киселинно число = 2, йодно число = 28-32, (виж Fiedler, юс. cit. рр. 1300-1304), включваща продуктите п²⁵ = около 1,471 (виж Fiedler loc. cit. рр. 326-327). Подходящи за използване с тази цел са и серията повърхностно активни вещества с търговска марка Nikkol, например Nikkol НСО-60. Съединението Nikkol НСО-60 е реакционен продукт от взаимодействието на хидрогенирано кастрово масло и етиленоксид и има следните характеристики: киселинно число = около 0,3; число на осапунване = 47,4; хидроксилно число = около 42,5; рН(5%) = 4,6; цвят АРНА - около 40; т.т. = около 36.0°С; температура на замръзване = около 32,4°С; съдържание на влага (%, Karl Fisher) = около 0,03;

3.1.2. Полиоксиетилен-сорбитанови естери на мастните киселини, например моно- и три-лаурилови, палмитилови, стеарилови и олеилови естери, например от типа, познати и доставими с търговската марка Tween (виж Fiedler, loc. cit.pp. 1300-1304), включваща продуктите

Tween [ пол иоксиетилен (20) сорбитанмонолаурат],

40[полиоксиетилен(20)сорбитанмонопалмитат], [полиоксиетилен (20) сорбитанмоностеарат],

80[полиоксиетилен(20)собританмоноолеат], [полиоксиетилен (20) сорбитантристеарат],

85[полиоксиетилен(20)сорбитантриоле ат],

21[полиоксиетилен(4)сорбитанмонолаурат].

[полиоксиетилен (4) сорбитанмоностеарат[ и [ полиоксиетилен (5) сорбитанмоноолеат].

Особено предпочитаните продукти от този клас за влагане в съставите на изобретението са продуктите Tween 40 и Tween 80;

3.1.3. Полиоксиетиленови естери на мастни киселини, например полиоксиетиленовите естери на стеариновата киселина, известни и доставими с търговската марка Myrj (виж Fidler,loc. cit.p. 834), както и полиоксиетиленовите естери на мастни киселини, известни и доставими с търговската марка Cetiol НЕ (виж Fiedler, loc. cit.p. 284); особено предпочитано съединение от този клас за влагане в съставите на изобретението е Myrj 52 със следните характеристики: п²⁵ = около 1.1., температура на топене = 40-44°С, HLB = около 16.9, киселинно число = около 0-1 и число на осапунване “ около 25-35;

3.1.4. Полиоксиетилен-полиоксипропиленови съполимери, например от типа, известни и доставими с търговската марка Pluronic и Emkalyx (виж Fiedler, loc. cit., рр. 956-958). Особено предпочитано съединение от този клас е продуктът Pluronic F68;

3.1.5. Полиоксиетилен-полиоксипропиленови блок-съполимери, например от типа, известни и доставими с търговската марка Poloxamer (виж Fiedler, loc. cit., р. 959). Особено предпочитано съединение от този клас е продуктът Poloxamer 188;

3.1.6. Диоктилсукцинат, диоктилнатриев сулфосукцинат, ди- [2-етилхексил] -сукцианат или натриев лаурилеулфат;

3.1.7. Фосфолипиди, особено лецитините (виж Fiedler, loc. cit., рр. 731-733). Лецитините, подходящи за влагане в съставяне на изобретението, включват соевите лецитини;

3.1.8. Пропиленгликол моно- и ди-мастни естери като пропиленгликол дикрапилат, пропиленгликол дилаурат, пропиленгликол хидроксистеарат, пропиленгликол изостеарат, пропиленгликол лаурат, пропиленгликол рицинолеат, пропиленгликол стеарат и т.н. (виж Fiedler, loc. cit., р. 1013, в последователност). Особено предпочитан е пропиленгликоловият диестер на каприл-каприновата киселина, из9 вестсн и доставим с търговската марка Miglyol 840 (виж Fiedler, loc.cit., p.809). Mygliol 840 има киселинен състав = С₆ max.3%, C_g около 6580%, С₁₀ около 15-30%, С_|2 max. 3%; киселинно число = около 0.1; число на осапунване = около 320-340; йодно число = max.l;

3.1.9. Жлъчни соли, като солите на алкални метали, например натриев таурохолат.

Примери за подходящи липофилни повърхностно активни вещества за включването им като повърхностно активни съставки са:

3.2.1. Продуктите от транс-естерифицирането на триглицериди на натурални растителни масла с полиалкилен полиоли. Такива транс-естерификационни продукти, известни на работещите в тази област, могат да се получат съгласно общите методи, описани в US 3,288, 824. Тези съединения включват транс-естерификационните продукти на редица натурални (например нехидрогенирани) растителни масла, например царевично масло, масло от ядки, бадемово масло, масло от земен орех, маслиново масло, палмово масло и смес от тях с полиетиленгликоли, особено с полиетиленгликоли със средно молекулно тегло от 200 до 800. Предпочитани са продуктите, получени чрез трансестерификация на 2 моларни части триглицерид на натурално растително масло с една моларна част полиетиленгликол (например с молекулно тегло от 200 до 800). Известни са различни форми на транс-естерификационните продукти от дефинирания клас и са доставими с търговската марка Labrafil (виж Fiedler, 1ос. cit., р 707).

Особено приложими като компоненти на съставите от изобретението са продуктите: Labrafil М 1944 CS - транс-естерификационен продукт на бадемовото масло и полиетиленгликол с киселинно число около 2, число на осапунване около 145-174 и йодно число около 60-90; Labrafil M2130 CS - транс-естерификационен продукт на бадемовото масло и полиетиленгликол с киселинно число около 2, число на осапунване около 145-175 и йодно число около 60-90 и транс-естерификационен продукт на С₁₂ - до C_lg - глицерид с полиетиленгликол с температура на топене около 35-40°С, киселинно число по-малко от число на осапунване около 185 - 200 и йодно число по-малко от 3;

3.2.2. Моно-, ди- и моно/ди-глицериди, особено естерификационни продукти на каприловата/капроновата киселина с глицерол.

Предпочитани съединения от този клас са например тези, кйито съдържат или се състоят в по-голямата си част или основно от моно- и диглицериди на каприловата/каприновата киселина, доставими с търговската марка Imwitor (виж Fiedler, loc. cut., р. 645). Особено предпочитано съединение от този клас за влагане в съставите на изобретението Imwitor 742 - естерификационен продукт на смес от около 60 тегл.ч. каприлова киселина и 40 тегл.ч. капринова киселина с глицерол. Imwitor 742 обикновено представлява жълтеникава кристална маса, втечняваща се при 26°С; киселинно число около max.2; йодно число max.l; число на осапунване около 235-376; съдържание на моноглицериди около 40-50%; свободен глицерол max.2%; температура на топене около 24-26°; неосапуняеми съставки 0.3% max; пероксидно число max.l;

3.2.3. Сорбитанови естери на мастните киселини, например от типа, известен и доставим с търговската марка Span, включващ сорбитан монолаурилов, -монопалмитилов,моностеарилов, -тристеарилов, -моноолеилов и -триолеилов естер (виж Fiedler, loc. cit., pp. 1139-1140);

3.2.4. Пентаеритролови естери на мастните киселини и полиетиленгликолови естери, например, пентаеритритдиолеат, -дистеарат,монолаурат, -полигликолов етер и моностеарат, както и пентаеритритови мастни кисели естери (виж Fiedler, loc., cit., pp. 923-924);

3.2.5. Моноглицериди, като глицерол моноолеат, глицерол монопалмитат и глицерол моностеарат, например известните и доставими под търговските марки Myvatex, Myvaplex и Myverol (виж Fiedler, loc., cit., p.836) и ацетилирани, например моно- и ди-ацетилирани моноглицериди, например познатите и доставими с търговската марка Myvacet (виж Fiedler, loc. cit., pp. 835);

3.2.6. Глицерол триацетат или (1,2,3)триацетин (виж Fiedler, loc cit., 952); и

3.2.7. Стероли и техни производни, например холестероли и техни производни, особено фитостероли, например продукти, съдържащи цитостероли, кампестерол или стигмастерол и техни присъединителни продукти с етиленоксида, например соеви стероли и техни производни, например познатите и доставими с търговска марка Generol (виж Fiedler, loc. cit., p.p. 554 и 555) и особено продуктите

Generol 122, 122 E5, 122 El0 и 122 E25.

Съставите, съгласно дефинираното в (А) включват системи, състоящи се от едно отделно повърхностно активно вещество (ΠАВ) или смес от повърхностно активни вещества, например състоящи се от едно основно повърхностно активно вещество и от едно или повече съ-повърхностно активни вещества. Повърхностно активното и съ-повърхностно активните вещества могат да бъдат избрани например от всеки един от типовете, описани от (3.1.1) до (3.2.7).

Когато хидрофилната фаза съдържа диили частичен етер съгласно (1.1), особено Transcutol или Glycofurol, достатъчно е използването на едно отделно повърхностно активно вещество, въпреки че могат при желание да бъдат добавени и съ-повърхностно активни вещества, например за подобряване на стабилността на съставите. Когато се използва 1,2пропиленгликол като золна фаза или основен компонент на хидрофилната фаза, необходимо е използването на поне две повърхностно активни вещества, например на повърхностно активно вещество и на съ-повърхностно активно вещество. Съставите съгласно дефинираното в (А), съдържащи 1,2-пропиленгликол като хидрофилна фаза, включват удачно и повърхностно активно вещество и съ-повърхностно активно вещество.

Повърхностноактивните вещества, дефинирани в (3.1.1), (3.1.3), (3.1.7), (3.2.2) и (3.2.5), са от особено значение в съставите, дефинирани като (А). Особено подходящи комбинации повърхностно активно вещество/съповърхностно активно вещество са комбинациите хидрофилно/ липофилно ПАВ, например комбинации от ПАВ от (3.1.1) с вещества от (3.2.5).

Когато повърхностно активното вещество съдържа ефективен разтворител за активната циклоспоринова съставка, както е в случая съгласно (3.1.1) до (3.2.7), той може да се включи в съставите съгласно (А) не само като повърхностно активно вещество, но и в излишък под формата на допълнителна носеща среда или като съ-разтваряща фаза, т.е. като част от хидрофилната или липофилната фаза.

Съставите в съответствие с (А) може да съдържат:

4. Сгъстяващи агенти. Такива могат да бъдат известните, използвани в практиката приемливи във фармацевтично отношение полимерни материали и неорганични сгъстяващи агенти от следните типове:

4.1. Полиакрилати и полиакрилатни съполимерни смоли, например полиакрилова киселина и смоли на основата на съполимер полиакрилова киселина/метакрилова киселина, известни и доставими с търговската марка Carbopol (виж Fiedler, loc. cit., рр. 254-256) и особено продуктите Carbopol 934, 940 и 941 и Eudragit (виж Fiedler, loc. cit., рр.486-497), особено продуктите Eudragit Е., L,S,RL и RS и по-специално продуктите Eudragit E,L и S;

4.2. Целулози и целулозни производни, включително алкилцелулози, например метил-, етил-, и пропилцелулози; хидроксипропилцелулози, например хидроксиалкилцелулози и хидроксипропилалкилцелулози като хидроксипропилметилцелулози; ацилирани целулози, например целулозни ацетати, целулозни ацетофталати, целулозни ацетосукцинати и хидроксипропилметилцелулозни фталати; и техни соли като натриеви карбоксиметилцелулози. Примери за такива продукти, подходящи за използване в съответствие с настоящото изобретение, са известните и доставими под търговските марки продукти Klucel Methocel (виж Fiedler, loc. cit., pp. 688 и 790) и особено продуктите Klucel LF, GF и HF и Methocel K 100, K 15М, К 100М, Е5М, Е15, Е 15М1 и 100М;

4.3. Поливинилпиролидони, включващи например поли-М-винилпиролидони и винилпиролидон-съполимери като винилпиролидонвинилацетат съполимери. Примери за такива съединения, подходящи за използването им в съответствие с настоящото изобретение са например известните и доставими с търговската марка Kollidon (или, в САЩ, Povidon) (вж. Fiedler, loc. cit., рр. 694-696), особено продуктите Kollidon 30 и 90;

4.4. Поливинилни смоли, например включващи поливинилацетати и алкохоли, както и други полимерни материали, включително гума трагант, гума арабика, алгинати, например алгинова киселина и нейните соли, например натриеви алгинати;

4.5. Неорганични сгъстяващи агенти като атапулгит, бентонит и силикати, включващи хидрофилни силициевооксидни съединения, например алкилирани (например метилирани) силикагели, особено колоидните силициево оксидни съединения, известни и доставими с тър- говската марка Aerosil (виж Fiedler, loc. cit., pp. 253-256) и особено продуктите Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, 0X50, ТТ 600, МОХ 80, МОХ 170, LK 84 и метилираният Aerosil R 972.

Когато съставите съгласно (А), са предназначени за орално приемане, сгъстяващите агенти могат да бъдат включени за постигане на освобождаващ ефект, което обаче не винаги е препоръчително. Използването им се препоръчва при повърхностно нанасяне на съставите.

Съставите съгласно (А) могат да включват също и еднб или повече допълнителни съставки, по-специално разредители, антиоксиданти [например аскорбил палмитат, бутилхидрокси анизол, бутилхидрокситолуен и токофероли, например токофероли (витамин Е)], есенции и т.н. Особено препоръчително е използването на антиоксидант, по-специално на токоферол.

Когато са предназначени за орално приемане, съставите, дефинирани като (А), трябва да включват крайни дозирани форми за приемане, така съгласно изобретението се осигуряват състави, съдържащи като активна съставка циклоспорин и намиращи се под формата на микроемулсии на масло във вода. Когато оралното прилагане е практика, микроемулсиите, получени чрез разреждане с вода или с друга водна среда на дефинираните в (А) микроемулсионни предконцентрати, могат да бъдат използвани като лекарствени форми за пиене. Аналогично при повърхностно нанасяне, съставите, съдържащи хидроколоидален сгъстяващ агент, например цитираните по-горе в (4.2.) и (4.4.) съдържат също вода, така че да се получат микроемулсии под формата на гел, паста, крем или подобни форми. Тези състави също са нови. Настоящото изобретение се отнася и до

В) Фармацевтичен състав, съдържащ като активна съставка циклоспорин (1) хидрофилна фаза, (2) липофилна фаза (3) ПАВ и вода, който представлява микроемулсия на масло във вода.

Композициите, дефинирани в (В), могат да съдържат всеки един компонент от (1) до (3), описани по-горс във връзка със съставите (А), и вода. Съставите (В) са микроемулсии на масло във вода. За предпочитане е те да се стабилни към микроемулсиите, които се получават от съставите (А).

Съставите съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат за лечение по все ки от приетите намини, например орално, под формата на единични дози, в твърди или меки желатинови капсуловани форми, парентерално или външно, за нанасяне върху кожата, например под формата на крем, паста, лосион, гел, унгвент, гореща лапа, катаплазма, пластир, плака и други подобни или за нанасяне върху очите, например под формата на очни капки, течни или желеобразни лекарствени форми. Готовите течни форми като микроемулсиите, могат да се използват например за интралезийно инжектиране за лечение на псориазис или за ректално прилагане, например под формата на клизма за лечение на възпаление на червата или на болестта на Crohn. Съставите съгласно изобретението са предназначени предимно за орално и локално и външно приложение.

Относителните пропорции на включените съставки варират значително в зависимост от това за какъв тип състав се отнасят, например дали той е микроемулсионен предконцентрат на масло във вода или микроемулсия на масло във вода. Пропорциите варират също и в зависимост от функциите на компонентите в съставите например когато повърхностно активния компонент в един микроемулсионен пред-концентрат на масло във вода се използва само като повърхностно активно вещество или като повърхностно активно вещество и като съразтворител. Относителните пропорции варират също и в зависимост от конкретните съставки, които се използват и от желаните физични характеристики на получените състави, например в случая на състав за локално прилагане- дали той е с течлива консистенция или е паста. Определянето на точните пропорции във всеки конкретен случай е в компетенциите на експертите в тази област. Посочените по-долу пропорции и относителни тегловни граници не ограничават изобретението.

Съдържанието на циклоспорин в съставите от изобретението варира, например в зависимост от начина на прилагане и от съдържанието на останалите компоненти, особено на описаните по-горе от (2) до (4). Циклоспоринът е в количество в границите от 0,05, поточно 0,1, до 35% тегл. спрямо общото тегло на състава.

Съставките (1) съставляват 0,5 до 90% тегл. спрямо общото тегло на състава. Когато състав съгласно изобретението, съдържащ компонент (1.1) (например Glycofurol или Transcutol), той е от 5 или 10 до 70% тегл. спрямо общото тегло. Когато състав съгласно (А) или (В), съдържа компонент (1.2), то той е от 2 до 50% тегл. спрямо общото тегло. В случай, че съставът съдържа компонент (2) или (3), всеки от тях е в количество от 0,5 до 90% тегл. спрямо общото тегло. В особено предпочитания аспект настоящото изобретение се отнася до:

С) Състави, дефинирани по-горе в (А), за орални приложение.

За състави, дефинирани в (А) и (В), предназначени за вътрешно приемане и, особено за орални дозирани форми (С):

a) Циклоспоринът присъства главно в количество от 1 или 2 до 30%, удачно количество е от 4 до 25% тегл. спрямо общото тегло на състава. По-удачно е циклоспоринът да съставлява от 5 до 25%, поточно до 20%, например от 5 до 15% тегл. спрямо общото тегло.

b) Когато съставката (1.1.), е включена, тя е в количество от 15 до 85%, по-добре от 20 до 80%, например от 25 до 70%, най-добре от 30 до 50% или 60% тегл. спрямо общото тегло на състава;

c) Циклоспоринът и съставката (1.1) са представени главно в съотношение от 1:0.75 до 20, удачно е съотношението 1:1 до 5, например 1:1 или 1:1.5 до 4 тегл. [циклоспорин: (1,1)1;

d) Когато е включена съставката (1.2) вколичество от 3 до 45, от 5 до 30% тегл. спрямо общото тегло на състава;

e) Когато циклоспоринът и съставката (1.2), са включени в съотношение от 1: 0.1 до 20, удачно е съотношението 1:0.2 до 10 тегл.ч. По-добре е те да присъстват в съотношение 1:0.3 до 6, например 1:0.5 до 3 тегл.ч. [циклоспорин: 1.2)];

f) Когато е включена съставката (2), в количество 45%, удачно количество е до 40% тегл.спрямо общото тегло на съставка. Поудачно количество е от 2 до 45%, още подобре - от 3 до 35% и най-добре - от 5 или 10 до 30% тегл. спрямо общото тегло.

g) Когато са включени съставките (2) и (1.1), в съотношение 1:0.5 до 40, 1:0.5 до 20 и по-удачно 1:0.75 до 10, например 1:0.75 до 4 тегл.ч. [(2):(1)].

h) Съставките (2) и (1.2), когато са включени, в съотношение 1:0,75 до 22, 1:0,1 до 15 и най-удачно е 1:0.15 до 6 тегл.ч. например 1:0,5 до 3 тегл. [(2):(1.2)].

i) Съставката (3) включително от двата типа (3.1) и (3.2), е в количество до 90, например от 20 до 90% тегл. спрямо общото тегло на състава. По-удачно е съставката (3) да е в количество от 20 или 25 до 80 или 90% тегл. спрямо общото тегло например от 25 до 55%, когато е включена съставка (1.1) или когато е използвана съставка (1.2) от 40 до 75%.

j) Циклоспоринът е съставката (3), включително двата типа (3.1) и (3.2), са в съотношение от 1:0.5 до 20, като по-удачно е 1:0.2 до 12 тегл.ч. Благоприятно е те да присъстват в съотношение 1:1 до 10 тегл.ч. например 1:1 до 5 тегл ч., когато е включена съставка (1.1) или 1:3 до 8 тегл.ч., когато участва съставка (1.1) [циклоспорин: (3)1;

За състави, дефинирани в (А) и (В) (микроемулсионни предконцентрати на масло във вода и микроемулсии на масло във вода) относителните пропорции на компонентите, съдържащи (1) хидрофилната фаза, (2) липофилната фаза и (3) ПАВ, варират в зависимост от концентрацията на присъстващия циклоспорин. Относителните пропорции в тези състави варират и една спрямо друга.

Съставите съгласно (1) могат да бъдат дефинирани като съставени от циклоспорин, наред с (1) хидрофилна фаза [например според дефинираното по-горе в (1.1) или (1.2)], (2) липофилна фаза [например според дефинираното по-горе в (2.1) или (2.2)] и ПАВ [например според дефинираното по-горе в (3.1) или (3.2)], при относително съотношение на циклоспорин: (1):(2):(3), избрани така, че при контакт с вода, например, както беше отбелязано, при относително съотношение 1:1 тегловни части [(циклоспорин+(1 )+(2)+(3))): Н₂0] или по-голямо, да се получи микроемулсия.

Аналогично могат да бъдат дефинирани съставите съгласно (В) като съставени от циклоспорин, напред със съставките (1), (2) и (3) , и вода в относително съотношение, например посоченото по-горе, необходимо, за да осигури получаването на микроемулсия масло-вода.

Съставите, съгласно (А) и (В) съдържат от 2 до 30, а още по-добре 5 до 20 и за предпочитане - от 10 до 15% тегл. циклоспорин спрямо общото количество на циклоспо13 рипа и количеството на съставките (1) + (2) + (3).

Когато съставката (1) на циклоспорините (А) и (В) е според дефинираното в (1.1, например съдържа Transcutol или Glycofurol, компонентите (1.1), (2) и (3) участват за предпочитане в количества: от 15 до 85%, още подобре - от 25 до 65% тегл. за (1.1.),; от 2 до 40, по-добре - от 3 до 35 и най-добре от 3 до 30% тегл.за (2); и от 15 до 85,по-добре- от 25 до 55 или 60% тегл. за (3), спрямо общото количество на (1.1) + (2) + (3). Използването на Glycofurol представлява особен интерес.

Когато (1) в съставите (А) и (В) е 1,2пропиленгликол [според (1.2)], подходящо е компонентите (1.2), (2) и (3) да участват в количества: от 3 до 35% тегл., по-добре - от 3 до 25% тегл. за (1.2); от 2 до 35% тегл., подобре - от 3 до 30% тегл. за (2); и от 45 до 90% тегл., по-добре - от 50 до 90% тегл.,например от 55 до 80% тегл. за (3), спрямо общото количество на (1.2) + (2) +(3). Както вече беше отбелязано, когато (1) е 1,2-пропиленгликол, компонент (3) съдържа и ПАВ и съ-повърхностно активно вещество. Когато се използва съповърхностно активно вещество, подходящо е повърхностно активното вещество и съ-повърхностно активното вещество да присъстват в съотношение 50:1, за предпочитане- до 20:1, а особено предпочитано е съотношението до 15:1, например от 2 до 15:1 тегл.ч. (ПАВ: съ-повърхностно активно вещество).

Фигура 1 представлява тройната графична зависимост между концентрациите на компонентите (1.1) (например Clycfurol), (2) (например Miglyol 812) и (3) (например Gremopohore RH40) в състави съгласно (А), съдържащи 10% тегл. циклоспорин (например Ciclosporin). Относителната концентрация на компонент (1.1) нараства от 0% на левия склон на графиката до 100% в долния десен ъгъл, означено със стрелката “1.1”. Концентрацията на компонент (2) нараства от 0% на десния склон на графиката до 100 в долния ляв ъгъл, означено със стрелката “2”. Съдържанието само на 50% от (1.1) и 50% от (2) отговаря на средната точка на базовата линия на графиката. Относителната концентрация на компонент (3) нараства от 0% на базовата линия до 100% на върха на графиката, означено със стрелката “3”. линиите вътре в графиката отговарят на увеличение на 10%, от 0% - за всяка стра на до 100%- за срещуположния и връх.

За съставите, дефинирани в (А) и (В) е удачно относителното отношение на съставките (1.1.), (2) и (3) да лежи в площта А, ограничена с линия. Още по-удачно е относителното отношение на съставките (1.1.), (2) и (3) да лежи в площта В, ограничена с линия. Установено е, че микроемулсиите на основата на тези съотношения имат най-голяма стабилност, например повече от 24 h/ среден размер на частичките < 1000 А. Съставите съгласно изобретението, съдържащи компонентите (1.1.), (2) и (3) в относителна пропорция, определена по-горе, представляват особено предпочитани реализации на изобретението (фиг.1).

Фигура 2 представлява тройната графична зависимост между концентрациите на компонентите (1.2), (2) (например Miglyol 812) и (3) в състави съгласно (А), съдържащи 10% тегл.циклоспорин (например Ciclosporin). В този случай (3) се състои от подходяща смес от ПАВ/ съ-повърхностно активно вещество, например в съотношение 11:1 тегл.ч., например съдържащо 11 тегл. ч. Cremophor RH40 и 1 тегл.ч. глицеринмоноолеат. Относителните количества на съставките (1.2), (2) и (3) са означени както на фиг.1 със стрелки - съответно “1.2”, “2” и “3”.

За съставките, дефинирани в (А) и (В) е удачно относителните пропорции на съставките (1.2), (2) и (3) да лежат в площта X, ограничена с линия х или в площта У, ограничена с линия Y. Най-удачно е относителните пропорции на съставките (1.2), (2) и (3) да лежат в площта Z, ограничена с линия ζ (фиг.2). Микроемулсиите на базата на съотношения, определени от площите Υ и Ζ имат среден размер на частичките от 1100 А и < 200 А и стабилност, по-голяма от 24 h.

Съставите съгласно (С) могат допълнително да съдържат и сгъстяващ агент, въпреки че това не се предпочита. Подходящите сгъстяващи агенти са описани по-горе в (4). Количеството им може да варира в зависимост от изискваната консистенция на крайния продукт (сгъстена течлива форма, например за пълнене на капсули и други, или достатъчно жилав, за да се формува, например за получаване на таблетки или други подобни). Количеството зависи от естеството на избрания сгъстяващ агент. Когато е включен, ком14 понент (4) с в количество до 25% тегл. спрямо общото количество на състава, като по-удачно е от 15 до 20% тегл. например в от 0.5 или 5 до 15 или 20% тегл. спрямо общото количество на състава.

Съставите съгласно (С) могат също да включват допълнителни съставки или добавки, например както е описано по-горе по отношение на съставите (А). В частност те могат да съдържат антиоксиданти, например до 0,5 или 1 % тегл. спрямо общото тегло, а също така и подсладители или есенции, в количество до 2,5 или 5% тегл.спрямо общото тегло на състава.

Предимствата на съставите (С) при оралното им приемане са консистенцията им и високото ниво на биологична активност. За разлика от други известни галенови форми тези състави са сравними с тензидите, например жлъчните соли, участващи в стомашно-чревния тракт. Те са напълно диспергируеми във водни системи, съдържащи такива природни тензиди, и са способни да образуват микроемулсии in situ, които са стабилни и не проявяват склонност към утаяване или други нарушения на фината частичкова структура. Функцията на такива системи при оралното им прилагане остава независима и/или неувредена от относителното присъствие или отсъствие на жлъчни соли във всеки отделен момент или за всеки отделен индивид. Тези състави представляват особено предпочитано изпълнение на изобретението.

Съставите съгласно (С) се получават под формата на единични дози, например чрез затварянето им в удобни за орално приемане капсули, в меки или твърди желатинови капсули или чрез таблетиране или чрез други методи за формуване. Когато съставите (С) са под формата на единични дозирани форми, всяка една от тях трябва да съдържа между 5 или 10 и 200 mg циклоспорин, например, подходящи за приемане по 1, 2 или 3 до 5 пъти дневно дози (в зависимост от целта на лечението, от фазата, в която се намира и т.н.), съдържат, 50 mg или 100 mg циклоспорин.

Съставите съгласно (В) за орално прилагане могат да бъдат приготвени чрез прибавяне на съставите, както е описано по-горе във връзка с (А) и (С), към вода или друга водна система, например във вече посочените относителни пропорции (състав:вода), подготвени за пиене чрез подслаждане или арома тизиране. тези състави могат да съдържат всяка от дефинираните или описани във връзка с (А) и (С) системи, плюс вода в достатъчно количество, за да се образува микроемулсия.

Дефинираните в (А) състави, по-специално предназначени за орално приемане се използват в подходяща форма също и за повърхностно, включително външното или локално, очно, парентерално или ректално прилагане, както и за интралезийно инжектиране.

Съставите, дефинирани в (А) и (В) са от особен интерес по отношение на външното им прилагане. В съответствие с този следващ аспект настоящото изобретение осигурява:

D) Състави, съгласно дефинираното погоре в (А) и (В) за повърхностно и по-специално за външно приложение.

Когато се предвижда външно приложение, подходящо е циклоспоринът да е от 0,05, по-предпочитано- от 0,1, до 15% тегл. спрямо общото количество на състава, например от 0,1 до 10% тегл.

При съставите (D) относителната пропорция между съставките (1), (2) и (3) е посочена по-горе (фиг.1 и 2).

Съставите (D) могат да съдържат един или повече носители и разредители и/или други съставки, обезпечаващи носещата система, например сгъстяващи агенти, емулгатори, консерванти, умокрящи агенти, оцветители и т.н. във всяка своя форма те могат да бъдат подходящи за външно приложение например в течна или полутечна форма, под формата на прах или спрей. Примерите за подходящи течливи форми включват също гелове, емулсии и микроемулсии на масло във вода и на вода в масло, кремове, пасти и унгвенти, както и лосиони, тинктури и др. Такива композиции включват също катаплазми и транедермални плаки.

Изборът на ексципиента за изготвяне на такива състави се определя от типа на желания състав, както и от условията, при които ще бъде използван - статус, област на приложение, състояние на кожата и търсен ефект. Така хроничните псориатични петна се лекуват по-удачно с хидрофобни състави на мастна основа, съдържащи като носеща среда унгвенти или кремове на вазелин. Обратно, за лечение на болестни състояния, включващи възпалителни процеси в остра фаза, са поудачни хидрофилните състави под формата на емулсията на масло във вода или на гел.

Въпреки, че съставите (D) могат да съдържат, например нисши алканоли като етанол като разредител или като негов компонент, те не се препоръчват при лечение на увредена кожа (псориазис). Предпочитат се съставите (D), които са свободни или почти свободни от алканол, съдържащи по-малко от 5%, за предпочитане - по-малко от 2%, например от 0 до 1% тегл. алканолов компонент, по-специално - етанол.

Особено предпочитани състави (D) са състави съгласно (А) и (В), съдържащи допълнително: (5) фармацевтично приемлив разредител или носител, който не се смесва с компонент (1.1). Посочените състави са под формата на свободни от вода емулсии, например съдържащи по-малко от 10%, за предпочитане - под 5%, и най-добре - под 1% вода. Такива емулсии включват съдържащите компонент (1.1) в (5) и емулсиите, съдържащи (5) в (1.1). За предпочитане, те съдържат емулсия на (1.1) в (5).

Подходящите компоненти (5) съдържат, например:

5.1. Твърди въглеводороди, например петролни гелове като бял вазелин или Vaseline*, церезин и твърд парафин, както и восъци, в това число животински, растителни и синтетични, като спермацет, карнаубов и пчелен восък;

5.2. Течни въглеводороди, например течни парафини и мастни киселинни естери, като изопропилмиристат и цетилпалмитат;

5.3. Нелетливи силикони, в това число силиконови масла и пасти и силикон-полиалкиленоксидни съполимери [виж Fiedler, loc. cit., рр 1109 и 1110], например познатите под търговската марка Piroethicon.

Подходящо е компонентите (5) да участват в съставите (D) в количество до 80%, например от 5 до 70%, за предпочитане от 25 до 60% тегл. спрямо общото количество на състава.

При използване на отделни съставки (5) или на смес от тях, емулсиите могат да се получават в течна или в полутвърда форма в зависимост, например от изискванията за повърхностно нанасяне.

Подходящо е съставите (D) да съдържат и ПАВ, които включват всяко едно, включено в посочените по-горе (3.2.1) до (3.2.7) и поспециално ПАВ с HLB около 5-7. Примерите на ПАВ, особено подходящи в съответствие (D), са описани в (3.1.2) и (3.2.3), както и глице рол моностеарат, пропиленгликол моностеарат, диетиленгликол моностеарат и глицерол рицинолсат.

Повърхностно активните вещества могат да присъстват в съставите (D) в количество до 60%, например от 2 до 50%, за предпочитане - от 10 до 40% тегл. спрямо общото количество на състава.

Съставите (D) могат да съдържат допълнително един или повече сгъстяващи консистенцията агенти, например микрокристалинни восъци, растителни масла като маслинени и зърнени масла и масла от ядки и производни от тях и частични глицериди на растителни масла, например в количество от 0.1 до 10%.

Подходящо е съставите (D) да съдържат също и:

- антиоксидант, например всеки от антиоксидантите, описани по-горе във връзка със съставите (А), в количество от 0.01 до 0.5% тегл. спрямо общото количество на състава;

- антибактериален агент, например бензилов алкохол, метил- или пропил-парааминобензоат, бензалкониев хлорид, бензоена и сорбинова киселина или хлоробутанол в количество от 0.05 до 2% тегл. спрямо общото количество на състава;

- стабилизатор, като микрокристалинно нишесте, натриев етилендиамин тетраацетат или магнезиев сулфат, например в количество от 0.1 до 10% тегл. спрямо общото количество на състава;

- подобряващ проникването в кожата агент, например С_{]2 24} или моно- или полиненаситени мастни киселини или алкохоли (например вакценова, цис-вакценова, линолова, линоленова, елайдиново олеинова, петрозелинова, ерукова или нервонова киселина или всеки един отговарящ на тях алкохол, особено олеинова киселина или олиелов алкохол), или 1-додецилазациклохептан-2-он, известен също като Azone (виж Fiedler, loc. cit., р.190), в количество от 1 до 20, подходящо е - от 3 до 15% тегл. спрямо общото количество на състава.

Настоящото изобретение се отнася също и до метод за получаване на описаните от (А) до (D) фармацевтични състави, който се състои във включването на отделните им компоненти в смес и, когато е необходимо, прев16 ръщането на получените смеси в единични дозирани форми, например поставянето на посочените състави в желатинови, меки или твърди капсули.

В един аспект от изобретението се обезпечава метод за получаване на състави съгласно дефиницията за (А) или (В), който се състои в превръщането на циклоспорин, например Ciclosporin, в смес с компонент (1.1) или (1.2), (2) и (3), като относителните пропорции на компонентите са подбрани така, че да се получи състав според дефиницията за (А) и понататък, когато се изисква, смесване състава (А) с вода, до получаването на състав (В) и, когато се изисква, обработване на получения състав (А) до единична дозирана форма, например мека или твърда желатинова капсулована форма.

В едно специфично изпълнение настоящото изобретение обезпечава метод за получаване на състав съгласно дефиницията за (А), който се състои в смесване на циклоспорин, например Ciclosporin, с компонента (1.1) или (1.2), (2) и (3), като относителните им пропорции са избрани по отношение на използвания циклоспорин, така че да се получи микроемулсионен пред-концентрат на масло във вода, например състав, който може да се прибави към вода, например в съотношение поне 1:1 тегл.ч. (състав: Н₂0) за обезпечаване на система, състояща се от дисперсна или от частичкова фаза, чиито отделни частички са с размер по-малък от 2000 А, за предпочитане -. от 100 до 1000 А.

Предпочитаният по отношение на съставите от изобретението циклоспорин е Ciclosporin. Един следващ циклоспорин, към който е приложимо изучването на настоящото изобретение, е [Nva]²- Ciclosporin, известен също като циклоспорин G.

Следващите примери илюстрират съставите от изобретението. Примери 1 и 2 илюстрират получаването на състави в орални дозирани форми, подходящи за предотвратяване на отхвърляне на трансплантати или за лечение на автоимунни заболявания описани погоре, или при от 1 до 5 единични дози дневно. Пример 3 илюстрира получаването на състави за повърхностно нанасяне, подходящи за лечение на повърхностни или контактни дерматити, псориазис или косопад, за нанасяне върху определените места на лечение, например дер матитна реакция или псориатични рани или към скалпа, на определени интервали, например един, два или три пъти дневно.

Примерите са описани специално по отношение на Ciclosporin. Могат да се получат, обаче, и еквивалентни състави, като се използва всеки друг подходящ циклоспорин. Равностойни състави във всеки случай могат да се получат при заместване на Ciclosporin с [Nva]²Ciclosporin в количества, еднакви с обозначените за Ciclosporin.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1. Получаване на орални дозирани форми: микроемулсионни предконцентрати на масло във вода тип:

1.1. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(напр.Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	180.0
(2.1) Miglyol 812	90.0
(3.1.1) Gremophor RH 40	180
Общо:	500.0

Циклоспоринът се разтваря в (1.1) с разбъркване при стайна температура и към получения разтвор също при разбъркване се добавят (2.1) и (3.1.1). Получената смес се поставя в твърда желатинова капсула с размер 1 и се уплътнява при използване метода Quali-Seal.

Аналогично могат да се приготвят следните състави за запълване в твърди желатинови капсули с размер 1 или 2:

1.2. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	180.0
(2.1) Miglyol 812	78.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	192.0
Общо:	500.0

1.3. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	200.0
(2.1) Miglyol 812	60.0
(3.1.1) Nikkol HCO-40	120.0
Етанол’	19.0
Аскорбилпалмитат	1.0
Общо:	450.0

* Съ-разтворител (хидрофилна фаза) ♦*Антиоксидант

1.4. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	100.0
(2.1) Miglyol 812	75.0
(3.1.) Lecitin	75.0
Общо:	300.0

1.7 Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.2) 1,2-пропиленгликол	68.0
(2.2) Miglyol 812	24.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	250.0
(3.2.5) Глицерол моноолеат*	68.0
Общо:	460.0

1.8. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(Hanp.Ciclosporin)	100.0
(1.2) 1,2-пропиленгликол	75.0
(2.1) Miglyol 812	25.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	150.0
(3.2.5) Глицерол моноолеат*	150.0
Общо:	500.0

1.5. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	100.0
(1.1) Glycofurol 75	260.0
(1.2) Пропиленгликол	50.0
(2.1) Myritol 318	100.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	340.0
BHA*	5.0
Общо:	855.0

•Антиоксидант

1.6 Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.2) 1,2-пропиленгликол	68.0
(2.1) Miglyol 812	68.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	250.0
(3.2.5) Глицерол моноолеат*	24.0
Общо:	460.0

1.9. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.2) 1,2-пропиленгликол	200.0
(2.1) Miglyol 812	50.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	150.0
(3.2.7) General 122 Е 16*	50.0
Общо:	500.0

1.10. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	50.0
(1.2) 1,2-пропиленгликол	75.0
(2.1) Miglyol 812	75.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	250.0
(3.2.7) General 122 Е 25*	50.0
Общо:	500.0

*Съ-повърхностно активно вещество

Особено предпочитани са съставите 1.1,

1.2 и 1.7. Могат да се получат еквивалентни на 1.1 и 1.5 състави за всички случаи чрез заместване на компонента Glycofurol е Transcutol в същото или в еквивалентно количество.

Еквивалентни на 1.1 и 1.5 състави могат да се получат чрез заместване на количеството 50 mg циклоспорин с 15,20 или 100 mg циклоспорин, (например Ciclosporin), като количествата на останалите компоненти за всеки състав остават, както са обозначени.

Пример 2. Получаване на орални дозирани форми: микроемулсионни пред-концентрати на масло във вода тип:

2.1. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(напр. Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	180.0
(2.1) Miglyol 812	90.0
(3.1.1) Cremopohor RH 40	180.0
(4.2) Methocel K100	100.0
Общо:	800.0
Циклоспоринът и (1.1) до (3.1.1) се
смесват както в пример 1, и получената смес
се хомогенизира с (4.2). Сместа се напълва в
2 твърди желатинови капсули.
Аналогично могат да бъдат получени следните състави:
2.2. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин
(напр. Ciclosporin)	50.0
(1.1) Glycofurol 75	180.0
(2.2) Miglyol 812	90.0
(3.1.1) Cremophor RH 40	180.0
(4.6) Aerosil 200	9.0
(4.2) Methocel K100	100.0
Общо:	609.0

2.3. Компонент	Количество (mg/капсула)
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	100.0

(1.1) Glycofurol 75	210.0
(2.1) Myritol 318	90.0
(3.1.1) Nikkol HCO-60	170.0
(4.2) Klucel EF	30.0
Общо:	600.0

Могат да се получат еквивалентни на 2.1 и 2.3 състави чрез заместване на компонента Glycofurol с Transcutol 1 същото или в еквивалентно количество.

Пример 3. Получаване на форми за повърхностно нанасяне микроемулсионни предконцентрати на масло във вода тип:

Компонент	% тегл.
Циклоспорин (Hanp.Ciclosporin)	0.1
(1.1) Glycofurol 75	50.0
(2.1) Miglyol 812	16.6
(3.1.1) Cremophor RH 40	33.3

Посоченият по-горе състав се приготвя аналогично на пример 1. При заместване на компонента Glycofurol с Transcutol се получава аналогичен състав. Той може да бъде изготвен под формата на крем, гел или други подобни форми чрез комбинирането му с допълнителни съставки, например хидроколоидални сгъстяващи агенти, парафини и др., описани по-горе.

Изследване на биологичната активност на състави съгласно изобретението върху кучета

а) Изследвани състави

Състав I	съгласно пример	1.1
Състав II	99	1.2
Състав III	U 99	1.6
Състав IV	И _»9	2.1
Състав V	U 99	2.2

Ь) Метод за изпитване

Използвани са групи от по 8 кучета (бигъл, женски, около 11-13 кг). Животните не поемат храна в продължение на 18 часа преди приемане на изпитвания състав, но имат свободен достъп до вода до приемането му. Със сонда се подава съставът, а след това и 20 ml NaCL 0.9% разтвор. Три часа след приемането на изпитвания състав животните получават свободен достъп до храна и вода.

От вена сафена се взимат кръвни проби от по 2 ml (или 5 ml за сравнителната проба) и се поставят в пластмасови тръбички, съдържащи етандиаминтетраоцетна киселина - на 15™ мин. (сравнителна проба), 30 мин, и 1,1.5,2,3, 4,6,8,12 и 24 часа след взимане на състава. Кръвните проби се съхраняват при -18°С във висящо положение. Анализират се чрез RIA. Площите, заключени от кривата на концентрацията на състава в кръвта/време се изчисляват по правилото на трапеца. Анализът на получените вариации се извършва по отношение на AUC (площта, заключена от кривата), Стах (максималната концентрация) и Ттах (времето отговарящо на максимума).

с) Резултати

Изчислените средни стойности за площите на кривите (в ng h/rnl·¹) и за Стах (в ng/ ml¹) при нормално протичане на опита са показани в следващата таблица заедно с изчислените разлики, получени при различните животни, приели един и същи състав (CV).

Състав	Площ на кривата 0-24 h	CV(%)	Стах	cv%
I	2969	46.1	655	42.4
II	3315	35.9	606	29.0
111	3392	35.1	623	25.0
IV	4010	27.8	756	30.0
V	2769	27.8	469	21.7

Както се вижда от таблицата, съставите съгласно изобретението проявяват висока биоактивност (площ на кривата и Стах), съчетана с относително малки разлики за различните животни както за площта на кривата, така и за Стах.

Сравнително благоприятни резултати биха се получили и при използване на други състави съгласно примери 1 и 2.

Благоприятните свойства на съставите от изобретението за орално прилагане могат да се демонстрират и с клинични опити.

Изследваните са възрастни доброволци, например професионално обучени жени от 30 до 55 години. Подходящо е опитните групи да се състоят от 12 човека.

Приложени са следните включващи/изключващи критерии: Включващи: нормална електрография, нормално кръвно налягане и пулс, тегло - £0-95 kg.

Изключващи: Клинично чувствително интеркуриращо заболяване, което може да попречи на адсорбцията, разпределението, метаболизма, екскрецията и безопасността на лекарственото средство; симптоми на значително клинично заболяване в периода на две седмици преди провеждане на опитите, съответстващи на клиниката анормални лабораторни стойности или електрокардиограма; необходимост от съпътстващо лечение по време на курса на изследването; приемане на каквито и да било медикаменти, за които се знае, че притежават дефинирана потенциална токсичност по отношение на главни органови системи, през предишните 3 месеца; приемане на каквито и да било изследвани лекарства в продължение на 6 седмици преди участието в опитите; историята на злоупотреба с лекарства и алкохол; загуба на 500 ml или повече кръв 3 месеца преди изследването; негативна реакция или свръхчувствителност към лекарства; история на алергия, изискваща лечение; положителна реакция на хепатит-В/HIV.

Преди и след опита се правят пълни физически изследвания и електрокардиография. В едномесечен период преди и след изследването се отчитат следните параметри:

Кръв - брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит, еритроцитен седимент, брой левкоцити, натривка, брой тромбоцити и глюкоза;

Серум/плазма - общ протеин и електрофореза, холестерол, триглицериди, Na+, К+, Fe++, Cl, креатинин, уреа, пикочна киселина, SGOT, SGPT, -GT, алкални фосфати, общ билирубин,а-амилаза;

Урина - pH, микроалбумин, глюкоза, еритроцити, кетонни тела, седимент.

Един месец преди изследването се определя и креатининов клиъранс.

Пациентите получават изпитвания състав, подредени в произволно избрана последователност. Съставите се приемат орално, еднократно цялата доза от 150 mg циклоспорин, например Ciclosporin, като между всеки прием се оставя интервал от поне 14 дни.

Лекарството се взима сутрин, след 10 часово въздържане от храна /през нощта/, но приемането на вода е позволено. За период от 24 часа след взимане на лекарството се разрешава приемането само на безкофеинови напитки. Пациентите не трябва да пушат в продължение на 12 часа след приема на лекарството. 4 часа след приема пациентите получават стандартен обяд.

Взимат се кръвни проби (2 ml) 1 час преди приемане на лекарството и 0.25,0.5, 1, 1.5,2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6,9, 12, 14, 24, 28 и 32 часа след приемането. За определянето на креатинина кръвни проби се взимат непосредствено преди приемането и 12, 24 и 48 часа след това. Пробите за определяне на циклоспорина се събират в две покрити с етандиаминтетраоцетна киселина полистиролни тръбички (всяка с обем 1 ml) във всяка точка от времето и се замразяват дълбоко при -20°С след леко разклащане. Циклоспоринът се изследва чрез RIA със специфичен или неспецифичен МАВ анализ - границите на определянето и в двата случая са около 10 ng/ml.

В един от опитите състав I (твърда желатинова капсулована форма), описан по-горе съгласно изобретението, е сравнен със състав X.

Състав X [сравнителен състав] Единична дозирана форма (мека желатинова капсула), съдържаща

Ciclosporin Labrafil Етанол Царевично масло Общо:

mg

150 mg mg

213 mg

463 mg/доза (Съществуващият = Sandimun - течност за орално приемане)

В проведените по този начин опити биологичната активност за състав 1 149 % (±48) е отчетена по отношение на състав X (чиято получена биоактивност е приета за 100%). Получените за състав I стойности за площта на кривата (0-32 часа, ng.4ac/ml) и за Cmax (ng/ml) са съответно 2992 (±627) и 822 (±18), сравнени с 2137 (±606) и 515 (±180) за състав X.

Приложените фигури 3 и 4 показват графичното представяне на всичките концентрации на Ciclosporin в кръвта, получени при тези опити за всичките 12 участници в опита, след еднократно орално приемане на състав 1 (фиг.З) и състав X (фиг.4), всеки от тях в количество, осигуряващо доза от 150 mg Ciclosporin, определена чрез специфичния моноклонален анализ (RIA). Концентрациите в кръвта ( в ng/ml) се отчитат по ординатата, а времето ( в часове) - по абсцисата.

Сравняването на фиг.З и 4 ясно показва отбелязаното намаляване на отклоненията на отчетените параметри на биоактивността между отделните пациенти при приемане на със5 тав 1 в сравнение със състав X. Определеният коефициент на отклонение [(стандартно отклонение/средна стойност) хЮО] по отношение на Cmax за състав X е 35%, сравнен със стойността само 20% за състав I.

Еднакви или сходни резултати се получават след орално приемане на други състави съгласно изобретението, например, описаните в примерите, по-специално съставите от пример 1.

Изпитване на формите за повърхностно нанасяне in vivo.

Тест за алергичен контактен дерматит у морско свинче.

Морски свинчета (Hartley, мъжки, 40020 500 g) се сензибилизират чрез апликация на 50 мкл, 0-5% DNFB в ацетон/зехтин (4:1), нанесен, за да означи площите върху избръснатата лява и дясна слабина. Това повторно излагане предизвиква алергично възпаление, 25 водещо до зачервяване и клетъчно инфилтриране (удебеляване) на кожата. Изпитваният състав (съгласно пример 3) в количество от 200 до 250 mg се нанася с шпатула към обработената с DNFB площ на дясната слабина. 30 Лявата слабина се обработва аналогично за контрол с плацебо. Изпитваният състав/плацебо се нанася петкратно през интервали от 20 мин., 8 часа, 24 часа, 32 часа и 48 часа след предизвикване на реакцията. Определя 35 се дебелината на кожата на мястото на нанасяне преди всяко нанасяне чрез повдигане на кожата и измерване дебелината на гънката. Степента на зачервяване и възпаление се определя визуално по скала от 1 до 4. Ефектът 40 от подготовката за теста за предпазване от възпалителна реакция се определя чрез сравняване с резултатите, получени за обработените с плацебо слабини.

При горния метод на изпитване се по45 лучава значително намаляване на дебелината на кожата в сравнение с обработената с плацебо след първото нанасяне на изпитвания състав, например съгласно пример 3, което продължава при всичките обработки до завърш50 ване на експеримента.

За състава от пример 3 са отчетени следните резултати.

Време след нанасяне (h)	8	24	32	48	56
% забавяне на удебеляване на кожата/контролна с плацебо	56	68	76	75	73

Патентни претенции

Claims

1. Фармацевтичен състав, съдържащ циклоспорин, като активна съставка, хидрофилна фаза, липофилна фаза и повърхностно активно вещество, представляващ микроемулсионен предконцентрат на масло във вода.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза се състои от

1.1) Фармацевтично приемлив С алкилов или тетрахидрофурфурилов ди- или частичен етер на моно- или полиоксиалкандиол, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома.

3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че 1.1) е диетиленгликол моноетилов етер или тетрахидрофурфурилов алкохол полиетиленгликолов етер.

4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза се състои от 1,2-пропиленгликол.

5. Състав съгласно всяка от претенциите от 2 до 4, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза съдържа като допълнителна хидрофилна фаза С, алканол.

6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че С, ₅ алканол е етанол.

7. Състав съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза съдържа по-малко от 50% тегл. от С, _sалканол.

8. Състав съгласно всяка от претенции от 2 до 4, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза е свободна от С, алканол.

9. Състав съгласно всяка от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че липофилната фаза се състои от триглицерид на мастна киселина.

10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че тригли^ридът на мастна киселина е триглицерид на каприл-каприновата киселина.

11. Състав съгласно всяка от претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество представлява гликолизирано с полиоксиетилсн натурално или хидрогенирано растително масло.

12. Състав съгласно всяка от претенции от 4 до 10, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество съдържа повърхностно активно вещество и съ-повърхностно активно вещество.

13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че съдържа като повърхностно активно вещество гликолизирано с полиоксиетилен натурално или хидрогенирано растително масло и моноглицерид като съ-повърхностно активно вещество.

14. Състав съгласно всяка от претенции от 1 до 13, характеризиращо се с това, че съдържа от 0,1 до 35% тегл. циклоспорин спрямо общото количество на състава.

15. Състав съгласно всяка претенция от

1 до 14 за орално приемане.

16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съдържа от 5 до 20% тегл.циклоспорин.

17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа от 5 до 15% тегл. циклоспорин.

18. Състав съгласно всяка претенция от 15 до 17, характеризиращ се с това, че липофилната фаза е представена в количество от

2 до 45% тегл. спрямо общото количество на състава.

19. Състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че количеството е от 10 до 30%.

20. Състав съгласно всяка претенция от 15 до 19, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество е представено в количество от 20 до 90% тегл. спрямо общото количество на състава.

21. Състав съгласно всяка претенция от 15 до 20, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза се състои от компонент (1.1), според дефинираното в претенция 2 или 3.

22. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че (1.1) е представен в количество от 15 до 85% тегл. спрямо общото количество на състава.

23. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че количеството е от 30 до 50%.

24. Състав съгласно всяка претенция от 21 до 23, характеризиращ се с това, че липофилната фаза и компонентът (1.1) са представени в съотношение 1:0.75 до 10 тегл.ч.

25. Състав съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че съотношението е 1:0,75 до 4 тегл.ч.

26. Състав съгласно всяка претенция от 21 до 25, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество е от 20 до 90% тегл. спрямо общото количество на състава.

27. Състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че количеството е от 25 до 55%.

28. Състав съгласно всяка претенция от 15 до 20, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза се състои от 1,2-пропиленгликол.

29. Състав съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че 1,2-пропиленгликолът е в количество от 3 до 45% тегл. спрямо общото количество на състава.

30. Състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че количеството е от 5 до 30%.

31. Състав съгласно всяка претенция от 28 до 30, характеризиращ се с това, че циклоспоринът и 1,2-пропиленгликолът са в съотношение от 1:0,1 до 20 тегл.ч.

32. Състав съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че съотношението е 1:0,5 до 3 тегл.ч.

33. Състав съгласно претенции от 28 до 32, характеризиращ се с това, че липофилната фаза и 1,2-пропиленгликолът са в съотношение от 1:0,15 до 6 тегл.ч.

34. Състав съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че съотношението е 1:0,5 до 3 тегл.ч.

35. Състав съгласно всяка претенция от 28 до 34, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество е в количество от 40 до 75% тегл. спрямо общото количество.

36. Състав съгласно всяка претенция от 28 до 35, характеризиращ се с това, че циклоспоринът и повърхностно активното вещество са в съотношение от 1:3 до 8 тегл.ч.

37. Състав съгласно всяка от претенции от 4 до 10, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество съдържа повърхностно активно вещество и съ-повърхностно активно вещество съгласно претенции 12 и 13, като повърхностно активното и съ-по върхностно активно вещество са в съотношение от 2 до 15:1 тегл.ч.

38. Състав съгласно претенция 2 или 3, характеризиращ се с това, че относителната пропорция на компонентите (1.1 )/липофилна фаза: повърхностно активно вещество лежи в площта (А), определена от кривата (а) на приложената фиг.1.

39. Състав съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че относителната пропорция лежи в площта (В), определена от кривата (Ь) на приложената фиг.1.

40. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че относителната пропорция на компонентите 1,2-полиетиленгликол: липофилната фаза: повърхностно активното вещество лежи в площта (X), определена от кривата (х) на приложената фиг.2.

41. Състав съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че относителната пропорция лежи в площта (Y), определена от кривата (у) на приложената фиг.2.

42. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че относителната пропорция лежи в площта (Z), определена от кривата (z) на приложената фиг.2.

43. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 42 за орално приемане и в единична дозирана форма.

44. Състав съгласно претенция 43 в мека или твърда желатинова капсулована форма.

45. Състава съгласно претенция 43 или 44, характеризиращ се с това, че съдържа 5 до 200 mg циклоспорин в единична доза.

46. Състав съгласно претенция 45, характеризиращ се с това, че съдържа 15 до 100 mg циклоспорин в единична доза.

47. Състав съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че съдържа 20 до 100 mg циклоспорин в единична доза.

48. Фармацевтичен състав, съдържащ циклоспорин като активна съставка, (1) хидрофилна фаза, (2) липофилна фаза, (3) повърхностно активно вещество, характеризиращ се с това, че съставът му е микроемулсия на масло във вода.

49. Състав съгласно претенция 48, чиито компоненти (1), (2) и/или (3) са според дефинираното във всяка претенция от 2 до 12.

50. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 13, 48 и 49, характеризиращ се с това, че съдържа от 0,05 до 15% тегл. циклоспорин спрямо общото количество на състава под формата на подходяща или удобна форма за повърхностно нанасяне.

51. Състав съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че съдържа от 0,1 до 5 10% тегл. циклоспорин.

52. Състав съгласно претенция 50 или 51 в течна форма, под формата на прах, под формата на спрей за повърхностно нанасяне или под формата на катаплазма, лапа или тран- 10 сдермална плака.

53. Състав съгласно претенция 52 под формата на гел, крем, паста, унгвент или тинктура.

54. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 53, характеризиращ се с това, че циклоспоринът е Ciclosporin.

55. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 53, характеризиращ се с това, че циклоспоринът е [Nva] ²-Ciclosporin.

56. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е един от съставите съгласно примерите 1.1 до 2.3.

57. Състав съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че е състав съгласно пример 1.