JP5553747B2

JP5553747B2 - シクロスポリン医薬組成物

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Description

本発明は、シクロスポリン医薬組成物に関する。

序論
シクロスポリンは、一般に免疫抑制活性および抗炎症活性を有するポリペプチドのクラスを形成する。最も一般に知られているシクロスポリンは、シクロスポリン-Aである。他の型のシクロスポリンは、シクロスポリン-B、シクロスポリン-C、シクロスポリン-D、およびシクロスポリン-G、ならびにそれらの誘導体を含む。本明細書で「シクロスポリン（cyclosporin）」または「シクロスポリン（cyclosporins）」という用語は、本明細書で用いられているいくつかのシクロスポリン誘導体もしくはそのプロドラッグのいずれか、または上記のいずれかのいずれかの混合物に言及することは、理解されるべきである。

シクロスポリンAは、不十分なバイオアベイラビリティを示す疎水性物質である。疎水性シクロスポリンAの水溶解度を改善するために、油、エタノール、トリグリセリドおよび界面活性剤の混合液を用いて市販の液体経口製剤を乳化する（米国特許第4,388,307号）。溶解度問題を克服する一方で、これらの製剤は雑味などのさまざまな困難を有するが、これは長期治療には許容し得ない。それゆえ、ソフトゼラチンカプセル剤形の使用は、溶液の味を遮蔽し、さらに用量を結合する。

エタノール、油およびラブラフィル（Labrafil）界面活性剤を含むこれらの液体製剤またはソフトゼラチンカプセル製剤のバイオアベイラビリティは低く、多様であり、約30%であると報告されている。米国特許第5,342,625号は、マイクロエマルション予備濃縮の形態にあるシクロスポリンの改善された製剤を主張する。シクロスポリンに加えて、この製剤は親水性相、親油性相、および界面活性剤を必要とする。マイクロエマルション予備濃縮は、増強されたバイオアベイラビリティを提供すると主張されている。シクロスポリンは、狭い治療指数および短い半減期を有するため、適切な24時間保護を提供するためには、１日２回投与されなければならない。

シクロスポリンAは、ソフトゼラチンカプセルまたは経口懸濁形態にて利用可能であるが、腎臓、肝臓および心臓移植における臓器拒絶の予防用、重症活動性関節リウマチ（RA）および重症難治性尋常性乾癬の治療用に望ましい。他の潜在的適応症は、ベーチェット病（Bechet's disease）、貧血症、ネフローゼ症候群および胃腸移植片対宿主病（GI-GVHD）を含む移植片対宿主病（GVHD）を含む。さらに、さまざまな他の疾患は、シクロスポリンAでの治療によって恩恵を受けうる（Landford et al. (1998) Ann Intern Med;128: 1021-1028）。

不十分な被験者内バイオアベイラビリティ変動および１日２回投与の必要性に基づいて、有意な用量関連腎毒性および肝毒性はシクロスポリンAの長期の使用と関連する副作用である。静脈内に投与される場合、シクロスポリンA（closporine A）は難治性潰瘍性大腸炎の治療において有効であると知られている（D'Haens et al., Gastroenterology 2001;120:1323-1329）。サンドボーン（Sandborn）らによる研究において（J Clin Pharmacol, 1991; 31:76-80）、経口および静脈内、さらに油ベース浣腸および水ベース浣腸に続くシクロスポリンの相対的全身吸収を決定した。浣腸投与に続くわずかな血漿シクロスポリン濃度に基づいて、シクロスポリンは可溶化された場合でさえも、結腸からは吸収されにくいことが示唆された。しかしながら浣腸は、炎症性腸疾患の治療におけるかなりの有効性を示した（Ranzi T, et al, Lancet 1989;2:97）。経口的に投与されるシクロスポリンは、炎症性腸疾患の治療において非常に限定的な有効性しか示さなかった。

発明の記載
本発明では、可溶化液体形態にあるシクロスポリンを含むコアを有する小カプセルであり、少なくとも結腸において予備可溶化シクロスポリンを放出する放出特性を有する小カプセルを含む、経口シクロスポリン組成物を提供する。

１の実施態様では、小カプセルは回腸においても予備可溶化シクロスポリンを放出する放出特性を有する。

小カプセルは小腸においても予備可溶化シクロスポリンを放出する放出特性を有しうる。

１の実施態様では、シクロスポリンはシクロスポリンAである。シクロスポリンAは、コア内で2.5〜25% w/wの量にて、好ましくは2.5〜10% w/wの量にて存在しうる。

１の実施態様では、使用環境にさらされたときに、20%未満のシクロスポリンAが4時間以内に放出され、好ましくは使用環境にさらされたときに、10%未満のシクロスポリンAが4時間以内に放出される。

１の実施態様では、使用環境にさらされたときに、50%未満のシクロスポリンAが12時間以内に放出され、好ましくは使用環境にさらされたときに、35%未満のシクロスポリンAが12時間以内に放出される。

使用環境にさらされたときに、好ましくは100%以下のシクロスポリンAが24時間以内に放出される。

１の実施態様では、使用環境にさらされたときに、10%未満のシクロスポリンAが4時間以内に放出され、35%未満のシクロスポリンAが12時間以内に放出され、実質的に全ての残存するシクロスポリンAが12〜24時間の間に放出される。

別の実施態様では、使用環境にさらされたときに、20%未満のシクロスポリンAが4時間以内に放出され、50%未満のシクロスポリンAが12時間以内に放出され、実質的に全ての残存するシクロスポリンAが12〜24時間の間に放出される。

さらなる実施態様では、使用環境にさらされたときに、10%未満のシクロスポリンAが6時間以内に放出され、30%未満のシクロスポリンAが12時間以内に放出され、70%未満のシクロスポリンAが18時間以内に放出され、ほぼ100%のシクロスポリンAが24時間で放出される。

小カプセルは、好ましくは可溶化シクロスポリンAを含む固体シェルを含む。通常、小カプセルは放出特性を提供するように加工される。

１の場合では、放出制御コーティングが小カプセルの外側シェルに適用される。好ましくは、放出制御を達成するためにポリマー材料が用いられる。

ポリマー材料は、メタクリレートおよび／またはエチルセルロースでありうる。

１の実施態様では、コーティングは溶解増強剤を含む。好ましくは、溶解増強剤は下部胃腸管に通常は存在する細菌によって分解される。溶解増強剤は、１以上のペクチン、アミロースおよびアルギン酸塩またはその誘導体から選択されうる。１の場合では、溶解増強剤は0.5〜2% w/wの量のエチルセルロースにて存在する。

１の実施態様では、コアはシクロスポリンA、可溶化剤、共乳化剤、界面活性剤、透過増強剤および担体を含む。１の場合では、可溶化剤はエタノールを含む。可溶化剤は、トリグリセリドを含みうる。共乳化剤は、脂肪酸エステル複合体を含みうる。界面活性剤は、脂肪酸エステル複合体を含みうる。透過増強剤は、脂肪酸エステル複合体を含みうる。１の場合では、担体は油、例えばオリーブ油などの疎水性液体を含む。

１の実施態様では、小カプセルの外側シェル層は放出制御を達成するために加工される。１の場合では、小カプセルの液体コアは、放出制御を達成するために加工される。放出制御を達成するためにポリマー材料が用いられうる。

シクロスポリンは、好ましくは予備全身性粘膜吸収を最大にする形態にて胃腸管に沿って放出される。シクロスポリンは、局所的胃腸活性を最大にする形態にて胃腸管に沿って放出されうる。シクロスポリンは、胃腸内腔活性を最大にする形態にて胃腸管に沿って放出されうる。シクロスポリンは、時間治療を最大にする形態にて胃腸管に沿って放出されうる。

１の実施態様では、製剤は粘膜接着剤または生体接着剤などの接着剤を含む。

１の実施態様では、組成物は小カプセルを含む硬ゼラチンカプセル、スプリンクル、または錠剤を含む。

１の場合では、小カプセルはシクロスポリンの溶解度を最大にする賦形剤をさらに含む。組成物は、少なくとも胃腸内層または粘膜内層に沿ってシクロスポリンの透過性を最大にする賦形剤をさらに含みうる。組成物は、回腸および結腸においてシクロスポリンの治療可能性を増強するための賦形剤も含みうる。賦形剤は、１以上の吸収制限剤、吸収増強剤、界面活性剤、共界面活性剤、共溶媒、オメガ3油などの精油、ニームなどの天然植物抽出物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ポリエーテル、安定剤、防腐剤、アゾ結合などの細菌分解性共役リンカー、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリンおよびシクロデキストリンなどの多糖から選択されうる。

好ましくは、組成物は24時間を超えて粘膜吸収を促進する。

組成物は、炎症性腸疾患の治療または予防において；潰瘍性大腸炎の治療において；クローン病の治療において；胃腸移植片対宿主病などの移植片対宿主病の治療または予防のために；および／または過敏性腸症候群の治療または予防において用いられうる。

組成物は、小児型における投与のために提示されうる。

本発明は、単一経口剤形にて別の活性医薬と組み合わせた本発明の組成物も提供する。

本発明は、添付する図を参照として、例としてのみ与えられるそのいくつかの実施態様の下記の説明からより明らかに理解されるであろうが、図の説明は下記の通りである。

図１は、12.8%および22.5%重量増加シュアリース（Surlease（商標））でコーティングされた小カプセルからのシクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図２は、カプセルA（0.25mg CyA/日；即時放出）、カプセルB（0.25mg CyA/日；回腸放出）およびカプセルC（0.25mg CyA/日；結腸放出）で7日間、各群で6マウス処置した、DSS誘発性大腸炎マウスの結腸の長さを示す棒グラフである；図３は、カプセルA（0.25mg CyA/日；即時放出）、カプセルB（0.25mg CyA/日；回腸放出）およびカプセルC（0.25mg CyA/日；結腸放出）で処置した、DSS誘発性大腸炎マウスの平均体重を示すグラフである；図４は、カプセルA（0.25mg CyA/日；即時放出）、カプセルB（0.25mg CyA/日；回腸放出）およびカプセルC（0.25mg CyA/日；結腸放出）で7日間、各群で6マウス処置した、DSS誘発性大腸炎マウスの疾患活性指数（DAI）を示すグラフである；図５は、0.75% SDS（99）内にて非コーティング小カプセル（非コーティング）、22%重量増加オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）でコーティングされた小カプセル（076/2007）、および22%重量増加オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）＋14%重量増加オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でコーティングされた小カプセル（077/2007）からの、シクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図６は、0.75% SDS（99）内にて非コーティング小カプセル（非コーティング）、22%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））でコーティングされた小カプセル（069/2007）および37%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））でコーティングされた小カプセル（072/2007）、さらに22%重量増加シュアリース（Surelease（登録商標））＋14%重量増加オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でコーティングされた小カプセル（075/2007）からの、シクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図７は、0.75% SDS（99）内にて20%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））/1%ペクチンでコーティングされた小カプセル（020/2008）および20%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））/1%ペクチン＋9%重量増加オイドラギットFS30D（Eudragit FS30D）でコーティングされた小カプセル（021/2008）からの、シクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図８は、pH 7.4%リン酸緩衝液内にて2時間、続いて0.75%SDS溶解培地内にて22時間、20%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））/1%ペクチン＋11%重量増加オイドラギットFS30D（Eudragit FS30D）でコーティングされた小カプセルからのシクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図９は、0.75%SDS内にて13%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））でコーティングされた小カプセル（013/2008）、13重量増加シュアリース（Surelase（登録商標））/1%アルギン酸ナトリウムでコーティングされた小カプセル（005/2008）および13%重量増加シュアリース（Surlease（登録商標））/0.5%アルギン酸ナトリウムでコーティングされた小カプセル（011/2008）からのシクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；図１０は、22%オイドラギットRS30D（EUDRAGIT（商標）RS30D）でコーティングされた小カプセルからのシクロスポリンAの溶解速度を示すグラフである；ならびに図１１は、本発明の形式にて用いられる小カプセル形態の略図である。

詳細な記載
それゆえ、改善されたシクロスポリンの医薬組成物が必要である。本発明は、潰瘍性大腸炎の治療におけるシクロスポリンの効果的な作用の開発を可能にする。本発明において、シクロスポリンは結腸において可溶型のままであり、全身性副作用はシクロスポリンの長期の高経口または静脈内用量と関連した。シクロスポリンを可溶型にて放出する結腸特異型を提供する。

本発明は、炎症異常または免疫異常、特に胃腸管に影響を与える炎症疾患または免疫疾患に関して予防または治療の方法を提供し、患者においてシクロスポリンの投与と関連する毒性を除去または減少させる一方で、経口的に送達されることを通じて、医薬的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせた治療的に有効な量のシクロスポリンの結腸特異的放出を提供する。

活性医薬品の制御放出は、薬剤が活性型にてその受容体または作用部位と相互作用するように利用可能である場合にのみ真に有用である。薬剤が完全に可溶型ではない場合、その目的の受容体と相互作用をし、またはその目的の作用を発揮する可能性はなさそうである。本発明は、可溶型または易溶型にて形態からシクロスポリンを放出することを可能にする薬物送達型である。

本発明は、小腸、回腸および／または結腸の内層における放出および吸収を許容する制御放出製剤と共に、予備可溶化シクロスポリンまたは易溶化シクロスポリンの結腸特異的放出を許容する経口薬物送達技術を提供し、真の１日１回製剤を保証する。

可溶性シクロスポリンの結腸送達を可能にするこの１日１回技術は、結腸疾患、特に炎症誘発性疾患または虚血誘発性疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸移植片対宿主病（GI-GVHD）、および他の感染症）の増強された治療用の有効な薬物送達機構として有利であり、それによって可溶性薬物の高局所濃度が達成され得、一方で上部GITでの薬物の放出または不要な全身吸収のために起こる副作用を最小化する。

シクロスポリンが限定的な結腸の吸収を有することは周知である。

さらに、小腸を含む胃腸管全体に影響しうる疾患、例えばクローン病およびGI-GVHDなどについては、限定的な全身吸収を示す予備可溶化シクロスポリンの持続放出型が提供される。

本発明は、可溶性液体にあるシクロスポリンの利用を可能にする。活性シクロスポリンに加えて、液体剤形は当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、魚油、ニーム油およびゴマ油）、ポリエーテル（特に、ジメチルイソソルビド、ジメチルイソオジド（dimethyl isoodide）およびジメチルイソマンニド（dimethly isomannide）、ならびに1:3〜1:8の多様な比にあるC8-C22脂肪酸のグリセリルモノエステルと、C8-C22脂肪酸のヘキサグリセリルからペンタデカグリセリルモノエステルの混合物などの物質）グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などを含みうる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および／または芳香剤などのアジュバントも含みうる。

本発明は、良好な結腸送達を可能にする。本発明において、シクロスポリンは上部胃腸管（GIT）の環境において吸収から保護されているが、シクロスポリンの結腸標的送達に最適な部位である近位結腸への急激な放出および／または持続放出を許容する。そのような結腸標的は、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびGI-GVHDを含むGVHDなどの結腸疾患の治療に特に価値がある。

本発明は、広範囲の制御放出ポリマーコーティングが適用されることを許容する。コーティング物質は、市販のアクリルベースポリマー、メタクリルベースポリマー、エチルセルロースベースポリマー（オイドラギット（Eudragit（商標））およびシュアリース（Surelease（登録商標））範囲などであるが、これらに限定されない）、さらに他のポリマーと、天然多糖（アミロース、ペクチン、アルギン酸塩、アミロペクチン、キトサン、ガラクトマンナン、グアーガムおよびそのいずれかの誘導体を含み、これらに限定されない）とのいずれかの組み合わせを含み得、どのように、どこで、いつ薬物が内在する、または埋め込まれた固体、半固体または液体形態から放出されるかをカスタマイズする可能性を有する。本明細書にて引用された全ての例において、いずれかの特異的ポリマーはいずれかの他のポリマーと交換され、または組み合わせられ得、想定される好ましい最適な治療結果に従う必要な放出特性を可能にする。

本発明は、本発明の多重小カプセル放出制御組成物を含む固体経口剤形を提供し、前述の小カプセルは１層または多層である。２層の場合、小カプセルは制御放出ポリマーもしくは他のコーティングを有するゲル化剤から成るシェルまたは制御放出ポリマーもしくは他の物質から成るシェルを有する。

膜制御剤形を含むさまざまな実施態様において、ポリマー材料はメタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはその混合物を含む。オイドラギットS（EUDRAGIT（商標）S）およびオイドラギットL（EUDRAGIT（商標）L）（エボニック（Evonik））などのメタクリル酸コポリマーは、本発明の制御放出製剤における使用に適切である。これらのポリマーは、胃耐性で腸溶性のポリマーである。それらのポリマーフィルムは、純水および希酸に不溶である。それらのカルボン酸の含有量に依存して、それらはより高いpHで溶解する。オイドラギットS（EUDRAGIT（商標）S）およびオイドラギットL（EUDRAGIT（商標）L）は、ポリマーコーティングにおける単一成分として、またはいずれかの比での組み合わせにて用いられうる。ポリマーの組み合わせを用いることによって、ポリマー材料はオイドラギットL（EUDRAGIT（商標）L）およびオイドラギットS（EUDRAGIT（商標）S）が別々に可溶なpHの間のpHで溶解性を示しうる。

膜コーティングは、少なくとも１つの医薬的に許容しうる水溶性ポリマーの主成分（すなわち、全ポリマー含有量の50%を越える成分）、および任意に少なくとも１つの医薬的に許容しうる水不溶性ポリマーの副成分（すなわち、全ポリマー含有量の50%未満の成分）を含むポリマー材料を含みうる。あるいは、膜コーティングは、少なくとも１つの医薬的に許容しうる水不溶性ポリマーの主成分（すなわち、全ポリマー含有量の50%を越える成分）、および任意に少なくとも１つの医薬的に許容しうる水溶性ポリマーの副成分（すなわち、全ポリマー含有量の50%未満の成分）を含むポリマー材料を含みうる。

オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）およびオイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）（エボニック（Evonik））などのアンモニオメタクリレートコポリマーは、本発明の放出制御製剤における使用に適切である。これらのポリマーは、全生理的pH範囲にわたり、純水、希酸、緩衝液、または消化液に不溶性である。ポリマーは、pHとは無関係に水および消化液の中で膨張する。膨張状態では、それらは水および溶解活性剤に透過性がある。ポリマーの透過性は、ポリマー内でのエチルアクリレート（EA）基、メチルメタクリレート（MMA）基、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド（TAMCl）基の比に依存する。EA:MMA:TAMCl比が1:2:0.2であるそれらのポリマー（オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL））は、比が1:2:0.1であるポリマー（オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS））よりも透過性がある。オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）のポリマーは、高透過性の不溶性ポリマーである。オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）のポリマーは、低透過性の不溶性フィルムである。

アミノメタクリレートコポリマーは、いずれかの望ましい比にて組み合わせられ得、比は薬物放出の速度を変化させるために変化されうる。例えば、90:10のオイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）:オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）の比が用いられうる。あるいは、オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）:オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）の比は、約100:0〜約80:20、もしくは約100:0〜約90:10、またはその間のいずれかの比でありうる。そのような製剤では、より透過性がないポリマー、オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）は、一般的にポリマー材料の大部分を含むであろうが、より可溶なRLは、溶解すると、ギャップを作ることを許容し、それを通じて溶質はコアに入り得、溶解した医薬有効成分は制御様式にて逃げる。

薬物の放出における目的の遅延を達成するために、ポリマー材料内でアミノメタクリレートコポリマーは、メタクリル酸コポリマーと組み合わせられうる。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS））とメタクリル酸コポリマーの比は、約99:1〜約20:80の範囲にて用いられうる。２つの型のポリマーが同一のポリマー材料にも組み合わせられ、またはコアに適用される別々の被膜として提供されうる。

オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）は、メタクリル酸、メチルアクリレート、およびメチルメタクリレートから成るアニオン性水性ベースアクリルポリマー分散であり、pH感受性がある。このポリマーは、より少ないカルボキシル基を含み、それゆえより高いpH（> 6.5）で溶解する。そのようなシステムの利点は、従来の粉末重層技術および流動層コーティング技術を用いて合理的な処理時間で大規模に容易に製造されうることである。グプタ（Gupta）らによる研究（Int J Pharm, 213: 83-91、2001）で、オイドラギットFS 30 D（Eudragit FS 30 D）は、pH 6.5まで薬物放出に抵抗することによって、その結腸送達のための可能性を示し、オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）およびRSの組み合わせは、結腸のpHで5-ASAの持続送達に成功することが証明された。したがって、オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）は単独で、または他の制御放出ポリマーと共に、結腸特異的に小カプセル製剤の送達を可能にする優れた可能性を有する。

上記のオイドラギット（EUDRAGIT（商標））ポリマーに加えて、多数の他のそのようなコポリマーが薬物放出を制御するために用いられうる。これらは、オイドラギットNE（EUDRAGIT（商標）NE）およびオイドラギットNM（EUDRAGIT（商標）NM）範囲などのメタクリレートエステルコポリマーを含む。オイドラギット（EUDRAGIT（商標））ポリマーについてのさらなる情報は、「ポリメタクリレートコーティングシステムの化学および適用性（Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems）」、医薬剤形のための水性ポリマーコーティング（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms）、ジェイムズ・マクギニティー（James McGinity）、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker Inc.）、ニューヨーク、pg 109-114に見られる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のいくつかの誘導体も、pH依存溶解度を示す。信越化学工業（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.）は、HPMCを無水フタル酸でエステル化し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）を生産したが、それは上部腸管内で急速に溶解する。HPMCPの、いくつかの型の可塑剤への限定的な適合性のために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）が開発された。HPMCAS構造におけるイオン化カルボキシル基の存在は、ポリマーが高pHで可溶化する原因となる（LFグレードについては> 5.5、およびHFグレードについては> 6.8）。このポリマーは、さまざまな可塑剤と優れた適合性を示し、水中での再分散用の粉末形態にて、信越化学工業（Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.）から商標名AQOAT（登録商標）で市販されている。

シュアリース（Surelease（登録商標））分散は、フィルム形成ポリマー；可塑剤および安定剤の特有の組み合わせである。持続放出および味遮蔽適用のために設計されているため、シュアリース（Surelease）は使い易く、エチルセルロースを放出速度制御ポリマーとして用いる、完全に水性のコーティングシステムである。分散は、相対的にpH非感受性の再現可能な特性を伴う薬物放出速度を調整するための柔軟性を提供する。薬物放出の主要手段は、シュアリース（Surelease）分散膜を通じた拡散により、フィルムの厚さによって直接的に制御される。適用されるシュアリース（Surelease（登録商標））の増加または減少する量は、放出の速度を容易に変化しうる。シュアリース（Surelease）分散については、再現可能な薬物放出特性は、開発からスケールアップおよび生産工程までを通じて一貫して正確である。

上記のオイドラギット（EUDRAGIT（商標））およびシュアリース（Surelease（登録商標））ポリマーに加えて、他の腸溶性、またはpH依存性ポリマーが用いられうる。そのようなポリマーは、フタレート基、ブチレート基、スクシネート基、および／またはメリテート基を含みうる。そのようなポリマーは、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースハイドロゲンフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、スターチアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびポリビニルブチレートフタレートを含み、これらに限定されない。さらに、適合する場合、いずれかのポリマーの組み合わせが混合され得、付加的な制御または標的放出特性を提供する。

コーティング膜は、ポリマー材料の透過性を増加させるための少なくとも１つの可溶性賦形剤をさらに含みうる。適切には、少なくとも１つの可溶性賦形剤は可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、および糖アルコールの中から選択される。そのような可溶性賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどの界面活性剤、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、およびスクロースなどの糖、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなどの糖アルコール、キサンタンゴム、デキストリン、ならびにマルトデキストリンを含み、これらに限定されない。いくつかの実施態様で、ポリビニルピロリドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールが可溶性賦形剤として用いられうる。ポリマーの全乾燥重量に基づいて、少なくとも１つの可溶性賦形剤が重量で約1%〜約10%の範囲の量にて用いられうる。コーティング工程は、いずれかの適切な方法によって行われ得、例えばGLATT、ACCELACOTA、Vector、Diosna、O'Hara、HICOATERなどの穿孔パンシステムまたは他のそのようなコーティング工程装置を用いることによって行われうる。

放出における遅延または伸長を作り出すなどの放出の速度の変化は、あらゆる方法で達成されうる。機構は、腸内の局所的pHに依存または独立し得、目的の効果を達成するために局所的酵素活性にも依存しうる。放出制御製剤の例は当該技術分野で周知であり、例えば米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；および第5,733,566号に記載されている。

膜調節持続放出剤形については、半透過性膜が興味のある有効成分を含む製剤を包囲しうる。半透過性膜は、程度の差はあるが水および溶質の両方に透過性のあるものを含む。この膜は、水不溶性および／または水溶性ポリマーを含み得、pH依存および／またはpH独立溶解度特性を示しうる。これらの型のポリマーは、下記で詳細に記載されている。一般的に、ポリマー膜の特性は、例えば、膜の組成物によって決定されうるが、剤形からの放出の性質を決定するであろう。

特に本発明は、放出制御が適切な場合には、コア製剤成分、シェル組成物またはシェルコーティングのいずれか１つに依存する、小カプセルまたは小球の製剤を提供する。小カプセルまたは小球は１以上の異なった溶液の表面張力の利用を通じて生産され得、溶液は特定の直径を有する開口部またはノズルを通じて放出され、特定周波数および重力流にさらされた場合、球形を形成し、冷却空気流に入り、または冷却もしくは硬化溶液および外側シェル溶液に入る場合、ゲル化または凝固する。これはシームレス小球の形成を簡単に記載する。先行技術によると、コア溶液は主に疎水性溶液または懸濁液である。外側シェル溶液は、いずれかのゲル形成剤であり得、通常はゼラチンベースまたはアルギン酸塩ベース（gelatine- or alginate-based based）であるが、制御放出を可能にするポリマーまたは他の物質も含みうる。２つの開口部（中心および外側）を有するノズルについては、疎水性溶液がカプセルに包まれうる。適切な場合には、コアおよび／またはシェルの両方が、混合または押出に先立って湿式または乾式押出機構によって処理され、融解されまたは流動化された物質または物質合成物から成りうることが可能でありうる。理想的には、薬物含有量および放出一貫性を可能にするために、全ての工程が、相対的に滑らかな面を有し、非常に平らなコーティング層が均一な様式にて加えられるのを促進する極めて均一な形態をもたらすであろうことが好ましい。１以上の開口部を有するノズルで、さまざまな適用のためのシームレス小カプセルは、小カプセル処理装置を用いて処理され得、Freund Spherex、ITAS/Lambo GlobexまたはInotech処理装置によって可能にされるが、これらに限定されない。上記で概要を述べたように、コーティング工程はいずれかの適切な方法によって行われ得、例えばGLATT、Vector、ACCELACOTA、Diosna、O'Haraおよび／またはHICOATER処理装置などの穿孔パンシステムまたは流動化ベースシステムを用いることによって行われうる。シームレス小カプセルは、米国5,882,680（Freund）に記載されている方法を用いて製造されうるが、我々はその全ての内容を言及することにより本明細書に組み込んでいる。

本発明は、薬物送達の観点から大部分は見落とされてきた結腸における薬物送達に関する。主に、電解質バランスを調節し、複合糖質構造をさらに分解するために発達しているため、結腸内腔から体内への有意な水の流れがある。その上、結腸には複合糖質を分解する天然細菌叢が存在し、有効な排出を保証し、必要性の高い繊維およびいくつかの栄養吸収を提供する。結腸に生息するタンパク質分解酵素および他の酵素の濃度がかなり低い場合、タンパク質およびペプチド、さらに炭水化物および核酸などの他の生体物質にとってそれはさらにより良性の環境である。薬物送達の観点から、結腸は数多くの興味深い可能性を示す：細菌は酸分解、さらにpH差に耐性がある制御放出コーティングを分解するために利用されうる；良性の環境は、生物医薬品を含む活性医薬が、局所的に結腸に放出される場合に、分解される可能性を低くすることを保証する；ほとんど連続的な結腸内腔から血流への液体の流れが、親水性物質を腸から内腔へ輸送するために利用されうる。最終的に、10〜20時間の範囲の結腸における長い通過時間は、より良い居住地ならびに結腸粘液および上皮細胞との相互作用の可能性を提供し、結腸内腔および外側に並ぶ細胞への吸収の増強をもたらす。

疎水性および親油性薬物の有効な結腸送達に対する障害は、結腸が食糧および他の物質を可溶化するように進化しなかった一方で、むしろ電解質バランスを保証し、繊維分解および発酵を最大にするように進化したことである。結腸は、親水性物質が非常に浸透しやすいままである。予備可溶化型または易溶型にて疎水性または親油性薬物を結腸に送達し、それらを結腸において放出することによって、局所吸収または全身吸収の可能性が有意に増強される。本発明は、液体または加水分解性半固体もしくは固体にある予備可溶化または易溶薬物の小カプセルコアへのカプセル化、次いでシェルが腸管もしくは結腸制御放出ポリマーを含むための調節、または同じものでシェルをコーティングすることを許容する。結果、最大治療有効性または全身吸収のために、最適化された製剤が腸管に沿った特定部位で放出される。

同様に、水性環境または細菌リッチ環境にて容易に分解される製剤の送達は、結腸特異的制御放出ポリマーでコーティングされ、または細菌によって分解される物質を含む場合、感受性物質を胃環境または腸管環境から保護する可能性を有し、さらにそれらが結腸において無傷で放出され、一度遊離すると容易に吸収されるであろうことを保証する。酸化還元感受性ポリマーベースマトリックス、ペクチンベースマトリックス、アルギン酸塩ベースマトリックス、キトサンベースマトリックスもしくは他の細菌感受性ポリマーベースマトリックス、コーティングまたは他の持続放出製剤、液体、半固体もしくは固体は、１層もしくは多層小カプセルに包まれ得、または１層もしくは多層小カプセル上にコーティングされうる。

本発明の製剤は、多重ユニットまたは単一ユニット型における多重ユニット小カプセルとして存在しうる。本明細書で用いられている「多重ユニット」という用語は、分離または凝集した小カプセルが複数あることを意味する。単一ユニット製剤は、例えば錠剤、硬ゼラチンカプセル、カプレット、および丸剤を含む。

本発明の方法および製剤は、放出制御および即時放出特性を示す成分の全ての可能な組み合わせを含むことを意図する。例えば、本発明の製剤および／または方法は、持続放出および即時放出特性、遅延放出および即時放出特性の両方、もしくは持続放出および遅延放出特性の両方、または３つ全ての特性の組み合わせを示す成分を含みうる。例えば、即時放出および持続放出成分の両方を含む多重小カプセルまたは多重小球製剤は、カプセル内にて組み合わせられ得、次いで腸溶性コーティングでコーティングされ、遅延放出効果を提供する。または、例えば、遅延および持続放出カプレットはカプレット内にて結合剤と結合した複数の分離した持続放出粒子を含み得、腸溶性コーティングでコーティングされ、溶解の遅延を作り出す。

本明細書で用いられている「放出制御」製剤または剤形という用語は、製剤から薬物の目的の放出を達成する医薬品を含む。放出制御製剤は、有効成分が目的の標的にさらされる様式を変化させるように設計されうる。例えば放出制御製剤は、活性剤の送達を完全に遠位大腸に集中させるように設計され得、盲腸から始まり、上行結腸、横行結腸、および下行結腸と続き、S状結腸で終わる。あるいは、例えば放出制御組成物は、薬物の送達を近位小腸に集中させるように設計され得、十二指腸から始まり、回腸で終わる。さらに他の例では、放出制御製剤は活性剤を空腸にて放出し始め、それらの放出を横行結腸にて終了するように設計されうる。可能性および組み合わせは多数であり、明らかにこれらの例に限定されない。

「放出制御」という用語は、「持続放出」および「遅延放出」製剤、さらに持続放出および遅延放出特性の両方を有する製剤を含む。「持続放出」製剤は、薬物が放出され、または目的部位を標的とする期間を伸ばしうる。「遅延放出」製剤は、特定期間、医薬活性化合物の放出を遅延させるように設計されうる。そのような製剤は、本明細書では「遅延放出」もしくは「遅発性」製剤または剤形と呼ばれる。本発明の放出制御製剤は、遅延および持続放出の両方を示す製剤、例えば一定期間後または物理化学的変化が生じた後にのみ放出し始め、例えば次いで長期間にわたって放出し続ける製剤を含む。

本明細書で用いられている「即時放出製剤」という用語は、約50%を超える有効成分が約2時間未満内に剤形から放出される製剤を記載することを意味する。そのような製剤も、本明細書では「従来の製剤」と呼ばれる。

本明細書で用いられている「周囲のpHから独立した薬物放出特性」という語句は、非腸溶性またはその透過および溶解度特性が環境の、すなわち外部のpHで変化しないポリマーシステムを含む薬物組成物を効果的に意味する。すなわち、溶解などの放出特性を有する薬物組成物は、実質的にpHによって影響されず、また環境のpH変化に関係しない。これは、放出特性が環境のpHに従って変化するpH依存の放出特性と比較される。

腸疾患
胃腸疾患は、重大な世界的健康問題を引き起こす。炎症性腸疾患は、その属がクローン病および潰瘍性大腸炎を含むさまざまな疾患を含むが、アメリカ合衆国内で毎年ほぼ１００万の人々に影響する。２つの最も一般的な腸の炎症疾患、潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）は、まとめて炎症性腸疾患（IBD）として知られる。これらの疾患は、近位腸（胃および上部小腸）よりむしろ遠位腸（下部小腸、大腸、および直腸）の疾患である。２つの中で、潰瘍性大腸炎は主に結腸に影響し、一方でクローン病はむしろ遠位小腸に影響する。

炎症性腸疾患（IBD）
それらは異なったIBD疾患であるが、UCおよびCDの両方を治療するために同一の薬物が一般に用いられる。それらの治療にて一般に用いられる薬物は、ステロイド（例えば、ブデソニドおよび他のコルチコステロイド、ならびにプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどの副腎ステロイド）；インターロイキン-10などのサイトカイン；抗生物質；アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリンなどの免疫調節剤、ならびに抗腫瘍壊死因子（TNF）剤、例えばTNFに対して産生される可溶性TNF受容体および抗体；さらに、亜鉛などの抗炎症剤を含む。IBD用に最も一般的に処方される薬剤は、スルファサラジン（サリチル-アゾ-スルファピリジン、または「SASP」）およびメサラジンを含む関連5-アミノサリチル酸（「5-ASA」）製剤を含む。疾患が難治性の場合、高用量のシクロスポリンが静脈内に投与されると、かなりの、急速な有効性を示した。

回腸（小腸の最も遠い部分）の炎症のために、クローン病は回腸炎（iletis）として知られる。小腸および大腸の両方が関係する場合、疾患はクローン腸炎（または回結腸炎）と呼ばれる。他の記述的な用語は、同様に用いられうる。診断は、一般にX線または結腸内視鏡検査によってなされる。治療は、抗炎症剤、免疫抑制剤、または抗生物質の薬物療法を含む。重症の場合には、外科手術が必要となりうる。クローン病は、世界中で盛んに研究されている分野であり、罹患患者の生命を改善することを約束する新たな治療法が研究されている。

胃腸移植片対宿主病（GI-GVHD）
GI GVHDは生命にかかわる疾患であり、骨髄および幹細胞移植の失敗の最も一般的な原因の１つである。これらの治療は、白血病患者および他の癌患者を治療し、残存疾患を除去し、再発の可能性を減少させるためにますます用いられている。患者の体が臓器を拒絶しうる固形臓器移植と異なり、GVHDにおいてはドナー細胞が患者の体、最も頻繁には腸、肝臓および皮膚を攻撃し始める。軽度から中等度のGI GVHD患者は、典型的に食欲不振、吐き気、嘔吐および下痢の症状にかかる。治療しないまま放置すると、GI GVHDは胃腸管の内層における潰瘍に進行し得、その最も重症型では、致死的になりうる。プレドニゾンなどの全身免疫抑制剤は、GI GVHD用の現在の標準的な治療薬であるが、感染症および衰弱のために高死亡率と関連する。さらに、これらの薬物は米国または欧州連合においてGI GVHDの治療用に認可されておらず、むしろこの適応症用の試験的治療として適応外のものが用いられる。

本発明は、新規の経口、局所作用能動的療法にてシクロスポリンAの結腸への放出を許容し、GI GVHDを予防し、制御するために現在用いられているプレドニゾンなどの全身免疫抑制薬物の必要性を減少させるであろう。プレドニゾンなどの薬物は、患者の免疫系を弱める不要で潜在的に危険な副作用を有し、日和見感染症に感受性にし、さらに骨髄および幹細胞移植の意図する抗癌効果を実質的に阻害する。結腸標的免疫抑制剤の本発明は、全身免疫抑制薬物の必要性を減少させるように設計され、それによって骨髄および幹細胞移植の結果を改善する。

シクロスポリンは、適応内であろうと適応外であろうと、IBD用の一般的治療薬として認識され、この目的用に広く用いられている。しかしながら、高用量シクロスポリンは下記で詳細を述べる副作用を含む深刻な問題を示す。さらに、両方ともに最大ではないが半減期および有効性特性を示し、高用量および１日複数回用量、より低い応答および緩解率、ならびにより高い再発率に反映され、その作用部位および作用機構ならびに遠位腸の細胞への送達の効率に関連する。小腸からの広範囲なシクロスポリン吸収は、治療効果の部位および好ましい送達部位である腸内の遠位部位でのその利用を減少させ、それによって高用量が投与されることを必要とする。理想的には、シクロスポリンは未変化の形態にて遠位腸（回腸および／または結腸）に到達すべきであり、そこからの親化合物として体循環に吸収されるべきではない。親化合物としての近位および／または遠位部位からの体循環への吸収は、吸収薬物およびその全身作用と関連する副作用をもたらす。現存するシクロスポリンの経口剤形、すなわち軟ゼラチンカプセルまたは経口懸濁液は、制御放出または回腸／結腸標的放出に適さない。さらに、直腸的に投与される坐剤または浣腸は、不便で痛みを伴う。

全身性副作用および高用量を頻繁に投与する必要性を克服するために、本発明は、第１にいずれかのシクロスポリンを可溶化製剤として製剤化し、ゲル化剤でカプセル化し、小カプセルを生産することを提案する。カプセル化剤は制御放出ポリマーを含み得、回腸または結腸においてのみ放出し、またはポリマーもしくは同一の結果をもたらす他のコーティングでコーティングされうる。利点は数倍あり、以下を含む：腎毒性を含む用量関連毒性をもたらすことが知られている活性シクロスポリンまたはタクロリムスの全身吸収を減少させ、可溶型にて十分な用量のシクロスポリンを放出し、さらに結腸の至るところにシクロスポリンが広域分布する。さらに、粘膜付着剤をカプセル化シェルに組み込み、またはカプセル化シェルを粘膜付着剤でコーティングすることは、疾患組織の近位に有効成分を放出するのに先立って小カプセルが結腸粘液層と接触することを保証しうる。ある種のクローン病サブグループについては、小腸を含む胃腸管の至るところでの放出を可能にすることが必要とされうる。同様にGI-GVHDについては、小腸から結腸まで胃腸管全体の至るところで持続放出を有することが有益でありうる。

ニーム油、アロエベラ、トリパラ（tripala）、ウコン（tumeric）、ならびにEPA、DHA、共役リノール酸（conjugated linoeic acid）（CLA）およびその他の誘導体などのオメガ多価不飽和油を含む他の精油を含むある種の天然抽出物は、炎症性腸疾患、さらに胃潰瘍、十二指腸潰瘍および腸潰瘍を含む他の腸管疾患を軽減または予防する治療薬としての可能性を有する。さらに、ブルーベリーなどのベリー抽出物、アチ（achi）、レゾルシノール脂質／フェノール性脂質、リスベラトロール、フラバノイドおよびその誘導体を含むある種の植物抽出物は、単独でまたは組み合わせて、IBDおよびIBS、ならびに他の腸管または全身疾患における適用の可能性を有する。ブルーベリー抽出物などのベリー抽出物の作用様式は不明のままであるが、腸管運動性、便形成および結腸細菌叢に効果を有する。さらに他の潜在的治療薬は、タンパク質、治療ペプチド、ワクチン、抗体またはその断片を含み、これらに限定されない。粘膜への局所送達は分解を克服し、治療効果を増強するために高局所濃度が利用可能であることを保証するであろう。上記のいずれかを単独で、またはいずれかの組み合わせにて小カプセルまたは小球にカプセル化し、疾患にかかった腸の領域への放出を標的にすることは、増強された疾患管理を提供し、おそらく全身性副作用のいずれかの可能性を減少させる。さらに、精油、DHAおよびEPAを含むある種の油は、結腸を含む胃腸管の至るところである種の物質の吸収を増加させることが知られている。

本発明は、炎症性腸疾患の治療用または予防用の方法および製剤を提供するのに有利である。本発明は、有効な濃度の予備可溶化（pre-solubised）シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ヒドララジン、DMOG他、またはその誘導体を親薬物の最小化された全身吸収で胃腸管の患部へ送達することを提案する。本発明はとりわけ、それを必要とする患者への投与用医薬組成物に向けられているが、医薬組成物は１用量分の活性医薬化合物、ならびにその医薬的に許容しうる塩、エステルおよびプロドラッグ、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含み、組成物は局所的放出を示す。

潰瘍性大腸炎およびクローン病については−U.S.P. Type II apparatus（paddles）で、37℃、50 rpmで、検査用pH 6.8緩衝液内で検査した場合、溶解特性は：4時間まで：約20%以下の薬物が放出された；6時間：約35%以下の薬物が放出された；8時間：約50%以下の薬物が放出された；12時間：約60%以下の薬物が放出された；18時間：約75%以下の薬物が放出された；および24時間：約25%〜約100%の薬物が放出された。

GI-GVHDについては−U.S.P. Type II apparatus（paddles）で、37℃、50 rpmで、検査用pH 6.8緩衝液内で検査した場合、溶解特性は：1時間：約20%以下の薬物が放出された；4時間：約35%以下の薬物が放出された；6時間：約50%以下の薬物が放出された；12時間：約60%以下の薬物が放出された；16時間：約75%以下の薬物が放出された；および24時間：約25%〜約100%の薬物が放出された。

本発明は、炎症性腸疾患の治療用または予防用の製剤および方法に関する。「炎症性腸疾患」という用語は、潰瘍性大腸炎、クローン病およびGI-GVHDを含み、これらに限定されない。他の治療可能な疾患は、虚血性腸疾患；壊死性腸炎、熱傷と関連する腸病変およびロイコトリエンB₄介在疾患；セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症などの腸炎症／アレルギー；胃腸管から離れた症候性の症状を有する食物関連アレルギー性疾患（例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹）を含むであろうが、これらに限定されない。

本発明は、炎症性腸疾患の治療用または予防用の製剤および方法に関する。「炎症性腸疾患」という用語は、潰瘍性大腸炎、クローン病およびGI-GVHDを含み、これらに限定されない。他の治療可能な疾患は、虚血性腸疾患；炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷と関連する腸病変およびロイコトリエンB₄介在疾患；セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸炎症／アレルギー；胃腸管から離れた症候性の症状を有する食物関連アレルギー性疾患（例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹）を含むであろうが、これらに限定されない。

シクロスポリンはHIV増殖に必須のT細胞活性化を阻害するため、HIV複製の予防用の予防薬として有用でありうる。ウイルスの複製は宿主T細胞の増殖機能に依存するため、HIV-1、HIV-2および関連レトロウイルス株の特定の場合、T細胞有糸分裂の阻害はウイルスの複製を抑制するであろう。感染に続いて胃腸管内で急速に起こるHIV複製の予防用の予防薬として、本発明における製剤は、単独で、または他の免疫抑制剤、例えばFK506、ラパマイシン、ピシバニール、ミコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレキナル、セキニビール（sequinivir）およびレフルノミドなどであり、これらに限定されないが、これらとの併用療法にて用いられる場合有用であるだろう。ウイルスの複製は宿主T細胞の増殖機能に依存するため、HIV-1、HIV-2および関連レトロウイルス株の特定の場合、T細胞有糸分裂の阻害はウイルスの複製を抑制するであろう。

本発明は、少なくとも１つのシクロスポリン含有小カプセルの集合を含む多重小カプセル放出制御組成物を提供するが、シクロスポリン含有小カプセルは、患者に投与した際、胃腸管全体の至るところに、または胃腸管に沿って予め特定した領域で単峰性の、二峰性のまたは多峰性の放出特性を示す。

多重小カプセル放出制御組成物は、少なくとも２つのシクロスポリン含有小カプセルの集合を含み得、シクロスポリン含有小カプセルは、患者に投与した際、二峰性のまたは多峰性の放出特性を示し、治療的に有効な薬物動態パラメータの範囲内で、必要に応じて血漿特性をもたらす。

１の場合では、本発明は少なくとも２つの有効成分含有小カプセルの集合を含む多重小カプセル放出制御組成物を提供し、患者に投与した際、パルス状の放出特性を示す。

本発明は多重小カプセル放出制御組成物を提供し、分解酵素感受性有効成分を保護し、それらを腸上皮細胞壁の近位に、結腸において、内腔において、または小腸もしくは結腸内の上皮壁の近位に放出する。

１の場合では、本発明は多重小カプセル放出制御組成物を提供し、それによって有効成分（active or actives）が回腸または結腸にて放出され、そこでは有効成分は吸収されないが、局所的に活性でありうる。

医薬的に許容しうる賦形剤は、担体、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤（humectants）、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤（wetting agents）、吸収剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、透過増強剤、油、植物抽出物、魚抽出物、海洋抽出物、着色剤、緩衝剤、分散剤、防腐剤、有機酸、および有機塩基から選択されうる。

本発明は、小児、高齢者または他のチューブによって栄養を取っている患者を含む嚥下障害を患う患者集合への簡便な投与用の、本発明の多重小カプセル放出制御組成物を含む小袋型も提供する。

本発明は、下記の実施例からより明らかに理解されるであろう。

実施例
図１１は、制御放出ポリマーコーティングを有する液体充填小カプセルを模式的に図示する。この型は、コアC内にカプセル化された可溶化シクロスポリンを含むが、コアCは適切なゲル化剤を用いてカプセル化され、胃腸管に沿って制御放出または標的放出を許容するようにさらにコーティングされている。シクロスポリンは液体Lとして増強された可溶化型にある。空白の矢印は、薬物分子Mの胃腸への放出を表すが、そこでは放出された際、完全に可溶である。

実施例１回腸および結腸特異的シクロスポリンA
コア製剤は、次のように調製した。シクロスポリンAを適切な容量のエタノールに溶解した。一度溶解すると、溶液を適切なラブラフィル（Labrafil）およびオリーブ油の混合液と混合した。シェル溶液は、次のように調製した：適切な量のゼラチンおよびソルビトールを水に加え、溶液内で70℃まで加熱した。小カプセルはスフェレックス・ラボ（Spherex Labo）を用いて調製し、２層小カプセルを生産したが、そのコアは増強された可溶化および透過性製剤のシクロスポリンAを含む。その上、コア製剤はある程度の持続放出を可能にする。

第１表：回腸および結腸特異的シクロスポリンA
回腸および結腸特異的製剤を可能にするために、小カプセルは持続放出ポリマー、または結腸特異的ポリマーおよび持続放出ポリマーの組み合わせのいずれかでコーティングされうる。下記の選択肢が開発され、検査された：

実施例２
図１は、12.%および22.5%重量増加シュアリース（Surelease（登録商標））でコーティングされた実施例１の小カプセルからのシクロスポリンA放出を図示する。

実施例３
オイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）−実施例１のシクロスポリンA含有小カプセルをオイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）でコーティングし、オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でさらにコーティングし、またはしなかった。結果得られる溶解特性は、有効成分の放出を長時間遅延させ、その後持続様式にて放出する可能性を示す。結果は図５に示す。

実施例４
シュアリース（Surelease（登録商標））−実施例１のシクロスポリンA含有小カプセルをシュアリース（Surelease（登録商標））でコーティングし、オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でさらにコーティングし、またはしなかった。結果得られる溶解特性は、有効成分の放出を長時間遅延させ、その後持続様式にて放出する可能性を示す。結果は図６に示す。

実施例５
シュアリース（Surelease（登録商標））およびペクチン−実施例１のシクロスポリンA含有小カプセルをシュアリース（Surelease（登録商標））でコーティングし、コーティング溶液内に高分子量または低分子量ペクチンを含み、または含まず、小カプセルをpH感受性オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でさらにコーティングし、またはしなかった。結果得られる溶解特性は、有効成分の放出を長時間遅延させ、その後持続様式にて放出する可能性を示す。結果は図７および図８に示す。

実施例６
シュアリース（Surelease（登録商標））およびアルギン酸塩−実施例１のシクロスポリンA含有小カプセルをシュアリース（Surelease（登録商標））でコーティングし、コーティング溶液内にアルギン酸塩を含み、または含まず、小カプセルをpH感受性オイドラギットFS30D（Eudragit（商標）FS30D）でさらにコーティングし、またはしなかった。結果得られる溶解特性は、有効成分の放出を長時間遅延させ、その後持続様式にて放出する可能性を示す。結果は図９に示す。

実施例７
１日１回製剤は、22%重量増加オイドラギットRS30D（EUDRAGIT（商標）RS30D）でコーティングされたシクロスポリンAを含む実施例１の小カプセルを含み、6時間までで10%未満、12時間までで30%未満、18時間までで70%未満および24時間でほぼ100%の放出を提供する。結果は図１１に示す。

実施例８回腸および結腸特異的シクロスポリンA
コア製剤は、次のように調製した。シクロスポリンAを適切な容量のエタノールに溶解した。一度溶解すると、溶液を適切なラブラフィル（Labrafil）およびオリーブ油の混合液と混合した。シェル溶液は、次のように調製した：適切な量のゼラチンおよびソルビトールを水に加え、溶液内で70℃まで加熱した。小カプセルはスフェレックス・ラボ（Spherex Labo）を用いて調製し、２層小カプセルを生産したが、そのコアは増強された可溶化および透過性製剤のシクロスポリンAを含む。その上、コア製剤はある程度の持続放出を可能にする。

第２表：回腸および結腸特異的シクロスポリンA
回腸および結腸特異的製剤を可能にするために、小カプセルは持続放出ポリマー、または結腸特異的ポリマーおよび持続放出ポリマーの組み合わせのいずれかでコーティングされうる。

実施例９回腸および結腸特異的シクロスポリンならびにニーム
コア製剤は、次のように調製した。シクロスポリンAを適切な容量のエタノールに溶解した。一度溶解すると、溶液を１以上のラブラフィル（Labrafil）、オリーブ油、ニーム油またはオメガ-3-リッチ魚油を含む他の精油を含む適切な混合液と混合した。シェル溶液は、次のように調製した：適切な量のゼラチンおよびソルビトールを水に加え、溶液内で70℃まで加熱した。小カプセルはスフェレックス・ラボ（Spherex Labo）を用いて調製し、２層小カプセルを生産したが、そのコアは増強された可溶化および透過性製剤のシクロスポリンAを含む。その上、コア製剤はある程度の持続放出を可能にする。

第３表：回腸および結腸特異的シクロスポリンならびにニーム
回腸および結腸特異的製剤を可能にするために、小カプセルを持続放出ポリマー、または結腸特異的ポリマーおよび持続放出ポリマーの組み合わせのいずれかでコーティングする。持続放出コーティングは、95:5の比のオイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）:オイドラギットRL（EUDRAGIT（商標）RL）を含む。組み合わせは95:5のオイドラギットRS（EUDRAGIT（商標）RS）:RLを含み、オイドラギットFS30D（Eudragit FS30D）でさらにコーティングされている。

実施例１０ IBDの治療用の結腸特異的予備可溶化シクロスポリン
大腸炎は、飲料水中のDSS2.5%を用いてマウスで誘発された。DSS誘発性大腸炎の予防または治療における予備可溶化シクロスポリンの有効性を決定するために、放出特性が異なる予備可溶化シクロスポリン小カプセルのさまざまな製剤を、マウスへ毎日投与した。小カプセルは、上記実施例１に記載されている方法を用いて調製した。図２を参照すると、全部で３つのシクロスポリン（0.25mg/マウス/日）小型製剤、すなわちA（即時放出−小腸：実施例１のようにシクロスポリンAを含む非コーティング小カプセル）、B（回腸放出−持続放出：実施例１のようにシクロスポリンAを含む小カプセル、12.5%重量増加オイドラギットRS30D（EUDRAGIT（商標）RS30D）ポリマーコーティングでコーティングされている）、およびC（結腸特異的放出−持続放出：実施例１のようにシクロスポリンAを含む小カプセル、22%重量増加オイドラギットRS30D（EUDRAGIT（商標）RS30D）ポリマーコーティングでコーティングされている）が研究に用いられた。

7日目にマウスから結腸を除去するのに続いて、DSSがなおも結腸の長さの短縮作用を発揮した一方で、全CyA型、特に結腸特異的CyAの投与は、結腸短縮の有意な減少をもたらしたことが観察され、それによってCyAがDSS誘発性大腸炎に対する保護効果を発揮していることを示唆している。

DSS誘発性大腸炎の主要な症状は、体重減少である。図３から、結腸に直接投与される場合、即時放出（カプセルA）または回腸放出（カプセルB）CyAを投与されたマウスと比較して、0.25mg CyA（カプセルC）が毎日投与されると有意な保護効果を有することが明らかである。このデータセットは、結腸特異的に毎日低濃度で投与される場合、DSS誘発性大腸炎に対してCyAは顕著な保護効果を有することを示唆する。

図４に関して、疾患活性指数（DAI）は、体重減少、便の硬さおよび便内の血液のスコアの合計として計算される。正常便＝ペレットを形成した；軟便＝肛門に張り付かない糊状で半形成の便；下痢＝肛門に張り付く液状便。この複合スコアリングシステムは、結腸特異的な0.25mg CyA（DSS-COAT beads）の毎日の投与が、DSS処置マウスにおける大腸炎の誘導に対して顕著な保護効果を生じることを明らかに示す。

シクロスポリンAに基づく製剤および使用は、上記の通りである。しかしながら、当然のことながら本発明はシクロスポリンB、シクロスポリンC、シクロスポリンD、シクロスポリンG、その誘導体、プロドラッグ、エステルおよび／または塩、さらに上記の２つ以上を含む混合物を含む他のシクロスポリンにも適用されうる。

さらに本発明は、別の治療的または予防的に（propylactically）活性な物質と組み合わせたシクロスポリンの使用を想定する。

組成物は、例えば単一経口剤形にて別の活性医薬と組み合わせうる。

他の免疫抑制剤は、単独またはシクロスポリンもしくはその誘導体との組み合わせのいずれかで考慮されうる。これらは、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、グルココルチコステロイド（glucocorticosteriods）などでこれらに限定されないさまざまな他のカルシニューリン阻害剤；アナキンラ、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、サリドマイドなどの細胞増殖抑制剤；T細胞受容体に結合する抗CD3 OKT3などの抗体；イムノフィリン受容体結合剤シロリムス；インターフェロン；オピオイド；インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ククミンおよびカテキンを含み、これらに限定されないTNFα結合タンパク質；ならびにイノシン一リン酸脱水素酵素の非競合的、選択的および可逆的阻害剤として作用する酸のミコフェノール酸モフェチルを含み、これらに限定されない。上記リストは、共役NOドナーを含むように加工されたものを含む、その誘導体を含む。

ニーム油、アロエベラ、トリパラ（tripala）、ウコン（tumeric）、ならびにEPA、DHA、共役リノール酸（conjugated linoeic acid）（CLA）およびその他の誘導体などのオメガ多価不飽和油を含む他の精油を含むある種の天然抽出物は、炎症性腸疾患、さらに胃潰瘍、十二指腸潰瘍および腸潰瘍を含む他の腸管疾患を軽減または予防する治療薬としての可能性を有する。さらに、ブルーベリーなどのベリー抽出物、アチ（achi）、レゾルシノール脂質／フェノール性脂質、リスベラトロール、フラバノイドおよびその誘導体を含むある種の植物抽出物は、単独でまたは組み合わせて、IBDおよびIBS、ならびに他の腸管または全身疾患における適用の可能性を有する。ブルーベリー抽出物などのベリー抽出物の作用様式は不明のままであるが、腸管運動性、便形成および結腸細菌叢に効果を有する。さらに他の潜在的治療薬は、タンパク質、治療ペプチド、ワクチン、抗体またはその断片を含み、これらに限定されない。粘膜への局所送達は分解を克服し、治療効果を増強するために高局所濃度が利用可能であることを保証するであろう。上記のいずれかを単独で、またはいずれかの組み合わせにて小カプセルまたは小球にカプセル化し、疾患にかかった腸の領域への放出を標的にすることは、増強された疾患管理を提供し、おそらく全身性副作用のいずれかの可能性を減少させる。

本発明は、１用量のシクロスポリン、そのさまざまな塩およびエナンチオマーを含むその医薬的に許容しうる塩、エステルおよびプロドラッグ、または一酸化窒素ドナー（NOドナー）を含む共有結合性もしくは非共有結合性の加工された活性もしくは不活性成分、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性腸疾患の治療方法も含む。そのような製剤は、回腸および／または結腸における放出を保証するために優先的に開発された。

本発明は、シクロスポリン、およびクルクミンなどでこれに限定されないクルクミノイドを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、回腸または結腸を標的とするそれらの放出を伴うことを含む炎症性腸疾患の治療方法も提供する。

本発明は、シクロデキストリン、マルトデキストリン、デキストリンまたはその変形などの担体を有し、それらの胃腸管に沿った特定部位への放出を標的とするシクロスポリンの非共有結合性形態（non-covalent complexion）も含む。

本発明のもう１つの実施態様は、細菌もしくは遺伝子改変細菌を含む生物もしくは弱毒生物、および／または生ウイルスもしくは弱毒生ウイルスを含む製剤の標的胃腸放出を含む。

本発明において、炎症性腸疾患用のシクロスポリンベース併用療法の開発において、非シクロスポリンベース医薬品有効成分は互換的であり、タクロリムス、シロリムス、ヒドララジン、DMOG、プロプリおよび／もしくはアスパラギニルヒドロキシラーゼ（hydroylase）阻害剤、EPA、DHA、天然植物抽出物、天然海洋抽出物またはsiRNAコンストラクトを含みうる他の生体物質および有効成分のいずれか１つまたは組み合わせを含む。

本発明において、移植片対宿主病用のシクロスポリンベース併用療法の開発において、非シクロスポリンベース医薬品有効成分は互換的であり、タクロリムス、シロリムス、EPA、DHA、天然植物抽出物、天然海洋抽出物またはsiRNAコンストラクトを含みうる他の生体物質および有効成分のいずれか１つまたは組み合わせを含む。

本発明において、抗原、アジュバント、エマルション、油、および小分子を含む免疫調節物質は互換的であり、siRNAコンストラクトを含みうるワクチン、経口免疫寛容モジュレーターおよびアレルゲンモジュレーターの開発用に利用されうる。

本発明は、１以上の層を含み、従来のシームレス小カプセル工程、改変した溶融押出、ノンパレイルコーティング、ノンパレイル薬物重層または目的剤形の生産を可能にする他の工程を用いて生産される固体小カプセル、半固体小カプセルまたは液体充填小カプセルの開発を許容する。

結果は、作用中に１以上の有効成分を単峰性、二峰性または多峰性様式にて送達する放出制御組成物である。本発明はさらに、そのような多重小カプセルまたは小球制御放出組成物を含む固体経口剤形、小袋または坐剤に関し、さらに二峰性または多峰性様式にて１以上の有効成分を患者に送達するための方法に関する。さらに本発明は、吸収を最大化し、ペイロードに保護を与え、疾患腸組織の治療を最適化し、または経口バイオアベイラビリティを増強するために、胃腸管の特定領域への経口送達製剤の標的放出を許容する。さらに本発明は、疾患治療および疾患管理を改善し、自然な体の概日リズムから恩恵を受けうるために、１以上の医薬有効成分が連続してまたは同時に投与されることを可能にする。本発明は、局所的腸疾患の治療の増強のために、またはペプチドおよびタンパク質などの生物医薬品を含む活性医薬品の吸収を促進するために、医薬有効成分の回腸および結腸への放出も許容する。

製剤は、下記の治療物質を含みうる：ステロイド（例えば、ブデソニドおよび他のコルチコステロイド、ならびにプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどの副腎ステロイドであり、単独またはキサンチンもしくはテオフィリンなどのメチルキサンチン化合物と組み合わせて投与される）；サイトカインなどのインターロイキン-10；抗生物質；アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ならびに抗腫瘍壊死因子（TNF）剤、例えばTNFに対して産生される可溶性TNF受容体および抗体などの免疫調節剤；さらに、亜鉛などの抗炎症剤が広く処方される。IBD用に最も一般的に処方される薬剤は、スルファサラジン（サリチル-アゾ-スルファピリジン、または「SASP」）を含み、関連5-アミノサリチル酸（「5-ASA」）製剤が一般に処方され、これらのいくつかの同様の顕著な副作用のために、上記の治療は標的結腸送達から恩恵を受け得、場合によっては溶解度または透過性を増強するために予備製剤化される。

本発明は、プロバイオティクス細菌などのさまざまな細菌を含む生物を、それらが保護または治療効果を発揮する腸または結腸の特定領域へ送達するためにも用いられうる。スタイドラー（Steidler）ら（Science 2000;289:1352-5）は、第１に遺伝子改変細菌を開発してタンパク質を生産し、次いで抗炎症サイトカインを含むそのようなタンパク質を、それらが保護または治療効果を最適に発揮するであろう胃腸管の領域へ放出することを標的とすることが可能であることを示した。細菌は、保存安定性用に製剤化され得、そのような薬剤の最適な作用部位への放出を標的とするために製剤化されうる。

本発明はさらに、２以上の有効成分が同時に放出される異なった有効成分含有小カプセルの少なくとも２つの集合を含む多重小カプセル放出制御組成物を提供する。

あるいは本発明は、２以上の有効成分が連続して放出される異なった有効成分含有小カプセルの少なくとも２つの集合を含む多重小カプセル放出制御組成物を提供する。

本発明は上記の実施態様に限定されず、詳細に変化してよい。

Claims

結腸疾患、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、セリアック病、もしくは直腸炎の治療；炎症性腸疾患の治療もしくは予防；潰瘍性大腸炎の治療；クローン病の治療；移植片対宿主病の治療もしくは予防；および／または、過敏性腸症候群の治療もしくは予防に使用するための経口シクロスポリンA組成物であって、単一ユニット製剤中に複数のシームレス小カプセルを含む組成物であり、小カプセルが可溶化液体形態にあるシクロスポリンAを含むコアおよびコアをカプセル化するシェルを有し、シェルがゲル形成剤を含むシェル溶液をゲル化することによって得ることができ、ゲル形成剤がゼラチンおよびアルギン酸塩から選択され、小カプセルが結腸制御放出ポリマーコーティングをさらに含み、小カプセルが少なくとも結腸において可溶化シクロスポリンAを放出する放出特性を有する組成物。
移植片対宿主病が胃腸移植片対宿主病である、請求項１記載の組成物。
小カプセルが１層または多層である、請求項１記載の組成物。
粘膜付着剤がカプセル化シェルに組み込まれ、または、カプセル化シェルが粘膜付着剤でコーティングされている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
小カプセルが回腸および／または小腸においても可溶化シクロスポリンAを放出する放出特性を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、U.S.P. Type II apparatus（paddles）で、37℃、50 rpmで、pH 6.8の緩衝液内で検査した場合、4時間までに20%以下の薬物が放出され；6時間で35%以下の薬物が放出され；8時間で50%以下の薬物が放出され；12時間で60%以下の薬物が放出され；18時間で75%以下の薬物が放出され；および24時間で25%〜100%の薬物が放出される溶解特性を有する組成物。
胃腸移植片対宿主病の治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、U.S.P. Type II apparatus（paddles）で、37℃、50 rpmで、pH 6.8の緩衝液内で検査した場合、1時間で20%以下の薬物が放出され；4時間で35%以下の薬物が放出され；6時間で50%以下の薬物が放出され；12時間で60%以下の薬物が放出され；16時間で75%以下の薬物が放出され；および24時間で25%〜100%の薬物が放出される溶解特性を有する組成物。
制御放出ポリマーコーティングが、メタクリレート、エチルセルロース、ならびにメタクリレートおよびエチルセルロースの混成から選択されるポリマー材料を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
コーティングが溶解増強剤を含む、請求項８記載の組成物。
溶解増強剤が下部胃腸管に通常は存在する細菌によって分解される、請求項９記載の組成物。
溶解増強剤がペクチン、アミロースおよびアルギン酸塩またはその誘導体の１つ以上から選択される、請求項１０記載の組成物。
ポリマー材料がエチルセルロースであって、溶解増強剤がエチルセルロースの0.5〜2% w/wの量にて存在する、請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の組成物。
コアがシクロスポリンAの疎水性溶液を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
ゲル形成剤がゼラチンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
小カプセルがコア溶液およびシェル溶液の表面張力の利用によって得ることができ、溶液が１つの開口部を有するノズルを通じて放出され、特定周波数にさらされ、球形を形成し、冷却空気流に入り、または冷却もしくは硬化溶液に入り、シェル溶液がゲル化または凝固する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
小カプセルを含む硬ゼラチンカプセル、スプリンクル、錠剤、カプレット、または丸剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
単一経口剤形にて別の活性医薬と組み合わせた、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
シクロスポリンAが別の治療的または予防的に活性な物質と共に使用される、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
他の活性物質が、カルシニューリン阻害剤；細胞増殖抑制剤；抗体；シロリムス；インターフェロン；オピオイド；TNFα結合タンパク質；ミコフェノール酸モフェチル；精油；植物抽出物；治療ペプチド；ワクチン；および抗体またはその断片から選択される、請求項１７または請求項１８記載の組成物。
他の活性物質が、タクロリムス、シロリムス、ヒドララジン、DMOG、プロピルおよび／またはアスパラギニルヒドロキシラーゼ阻害剤、EPA、DHA、天然植物抽出物、天然海洋抽出物、ならびにsiRNAコンストラクトのいずれか１つ、または組み合わせから選択される、請求項１７または請求項１８記載の組成物。
炎症性腸疾患の治療に使用するための経口シクロスポリンA製剤であって、請求項１〜２０のいずれか１項にて定義されている単一ユニット製剤中に複数のシームレス小カプセルを含む製剤であり、小カプセルが１用量のシクロスポリンAおよび少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含み、回腸および／または結腸においてシクロスポリンAを放出する製剤。
製剤が１つ以上の層を含む固体、半固体または液体充填小カプセルの形態にあり、小カプセルが回腸および／または結腸において可溶化シクロスポリンAを放出する放出特性を有する、請求項２１記載の製剤。
潰瘍性大腸炎、クローン病または胃腸移植片対宿主病の治療に使用するための、請求項２１または請求項２２記載の製剤。
炎症性腸疾患の治療もしくは予防；潰瘍性大腸炎の治療；クローン病の治療；移植片対宿主病の治療もしくは予防；および／または、過敏性腸症候群の治療もしくは予防に使用するための薬剤の製造におけるシクロスポリンAの使用であって、薬剤がシクロスポリンAを単独で、またはいずれかの組み合わせにて、少なくとも結腸への放出を標的にする請求項１〜２０のいずれか１項にて定義されている複数のシームレス小カプセルにカプセル化することによって製造される使用。