CN101686948B - 环孢菌素药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种口服环孢菌素组合物，其包含微囊，微囊具有含溶解的液体形式的环孢菌素，尤其是环孢菌素A的芯体。微囊的释放分布是至少在结肠中释放预先溶解的环孢菌素。组合物可用于治疗各种肠病。

Description

环孢菌素药物组合物
本发明涉及环孢菌素药物组合物。 
技术背景
环孢菌素是一类通常具有免疫抑制或抗炎活性的多肽。最常见的环孢菌素是环孢菌素-A。其他形式的环孢菌素包括：环孢菌素-B、-C、-D和-G及其衍生物。应理解，本文所用术语“环孢菌素”表示一些环孢菌素衍生物或其前药中的任一种，或是任意上述物质的混合物。 
环孢菌素A是生物利用度较差的疏水性物质。为了提高疏水性环孢菌素A的水溶性，目前市售的液体口服制剂采用油、乙醇、甘油三酯和表面活性剂的混合物进行乳化(美国专利4,388,307)。虽然克服了水溶性问题，但这些制剂却存在许多其他问题，例如令人不快的味道，这是长期疗法所不能接受的。因此，采用软明胶胶囊剂型来掩蔽溶液的味道并统一了剂量。 
含有乙醇、油和Labrafil表面活性剂的这些液体制剂或软明胶胶囊制剂的生物利用度低且可变，据报道约为30％。美国专利5,342,625揭示了一种微乳预浓缩物形式的改进的环孢菌素制剂。除环孢菌素外，该制剂还需要亲水相、亲脂相和表面活性剂。据称该微乳预浓缩物具有提高的生物利用度。因为环孢菌素的治疗指数窄且半衰期短，必须每天给予两次以提供24的充分保护。 
软明胶胶囊或口服混悬剂形式的环孢菌素A可用于预防肾、肝和心脏移植物的器官排斥，用于治疗严重的活性类风湿性关节炎(RA)和严重的顽固性斑块状银屑病。其他潜在的适应症包括：贝切特病、贫血、肾病综合征和移植物抗宿主病(GVHD)，包括胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)。而且，许多或其他疾病也可受益于环孢菌素A的治疗(Landford等，(1998)Ann InternMed；128：1021-1028)。 
由于生物利用度差和对象自身生物利用度的差异性以及需要每天两次给 药，长期使用环孢菌素A伴随着显著的剂量相关肾毒性和肝毒性副作用。已知静脉内给予环孢菌素A能有效治疗顽固性溃疡性结肠炎(D’Haens等，Gastroenterology 2001；120：1323-1329)。在Sandborn等(J Clin Pharmacol，1991；31：76-80)的研究中，测定了口服或静脉内以及油基或水基灌肠给予后环孢菌素的相对全身吸收。基于灌肠给予后环孢菌素可忽略的血浆浓度，提示即使增溶，环孢菌素的结肠吸收也较差。但是，灌肠剂在炎性肠病的治疗中效力显著(Ranzi T等，Lancet 1989；2：97)。口服给予环孢菌素对于炎性肠病的治疗效力非常有限。 
发明内容
根据本发明，提供了一种包含微囊的口服环孢菌素组合物，所述微囊包括含有溶解的液体形式的环孢菌素的芯体，所述微囊的释放分布是至少在结肠中释放预先溶解的环孢菌素。 
在一个实施方式中，微囊的释放分布是在回肠中也释放预先溶解的环孢菌素。 
微囊的释放分布可以是在小肠中也释放预先溶解的环孢菌素。 
在一个实施方式中，所述环孢菌素是环孢菌素A。芯体中环孢菌素A的含量为2.5-25重量％，优选2.5-10重量％。 
在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，4小时内不到20％的环孢菌素A释放，优选暴露于使用环境时，4小时内不到10％的环孢菌素A释放。 
在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，12小时内不到50％的环孢菌素A释放，优选暴露于使用环境时，12小时内不到35％的环孢菌素A释放。 
当暴露于使用环境时，优选24小时内小于或等于100％的环孢菌素A释放。 
在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，4小时内小于10％的环孢菌素A释放，12小时内小于35％的环孢菌素A释放，12至24小时间基本上所有剩余的环孢菌素A释放。 
在另一实施方式中，当暴露于使用环境时，4小时内小于20％的环孢菌素A释放，12小时内小于50％的环孢菌素A释放，12至24小时间基本上所 有剩余的环孢菌素A释放。 
在又一实施方式中，当暴露于使用环境时，6小时内小于10％的环孢菌素A释放，12小时内小于30％的环孢菌素A释放，18小时内小于70％的环孢菌素A释放，24小时时最高达100％的环孢菌素A释放。 
微囊优选包含含有溶解的环孢菌素A的固体外壳，通常，对微囊进行修饰以提供释放分布。 
在一种情况下，对微囊的外壳施加调节释放的包衣。优选使用聚合物材料以实现调节的释放。 
聚合物材料可以是甲基丙烯酸酯和/或乙基纤维素。 
在一个实施方式中，包衣包含溶出促进剂。优选溶出促进剂能够被下消化道中通常存在的细菌降解。溶出促进剂可选自以下一种或多种：果胶、直链淀粉和藻酸盐或其衍生物。在一种情况下，溶出促进剂的含量是乙基纤维素的0.5-2重量％。 
一个实施方式中，芯体包含环孢菌素A，增溶剂，辅助乳化剂，表面活性剂，渗透促进剂和载体。在一种情况下，增溶剂可包括乙醇。增溶剂可包括甘油三酯。辅助乳化剂可包括脂肪酸酯复合物。表面活性剂可包括脂肪酸酯复合物。渗透促进剂可包括脂肪酸酯复合物。在一种情况下，载体可包括疏水液体例如油，如橄榄油。 
在一个实施方式中，对微囊的外壳层进行修饰以实现调节释放。在一种情况下，对微囊的液态芯体进行修饰以实现调节释放。可采用聚合物材料来实现调节释放。 
优选环孢菌素采用尽可能提高系统前粘膜吸收(pre-systemic mucosalabsorption)的形式沿胃肠道释放。环孢菌素可采用尽可能提高局部胃肠道活性的形式沿胃肠道释放。环孢菌素可采用尽可能提高胃肠道内腔活性的形式沿胃肠道释放。环孢菌素可采用尽可能提高时间疗法的形式沿胃肠道释放。 
在一个实施方式中，制剂包含粘合剂如粘膜或生物粘合剂。 
在一个实施方式中，组合物包含含有微囊的硬明胶胶囊、喷洒剂、或片剂。 
在一种情况下，微囊可还包含尽可能提高环孢菌素溶解度的赋形剂。组 合物可还可包含尽可能提高环孢菌素至少沿胃肠内衬或粘膜内衬的渗透性的赋形剂。组合物可还包括提高环孢菌素在回肠和结肠中的治疗效力的赋形剂。赋形剂可选自以下一种或多种：吸收限制剂、吸收促进剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、共溶剂、精油如ω3油、天然植物提取物如印楝油、离子交换树脂、抗氧化剂、聚醚、稳定剂、防腐剂、细菌可降解的偶联接头如偶氮键、多糖如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖和环糊精。 
优选组合物在24小时内有利于粘膜吸收。 
组合物可用于治疗或预防炎性肠病；治疗溃疡性结肠炎；治疗克罗恩病；治疗或预防移植物抗宿主病如胃肠移植物抗宿主病；和/或治疗或预防肠易激综合征。 
组合物可采用儿科模式给药的形式呈现。 
本发明还提供了在单一口服剂型中与另一活性药物组合的本发明组合物。 
附图简要说明 
参考附图，由以下实施方式的描述将更清楚地理解本发明，这些实施方式仅仅是示例性的。 
图1显示了环孢菌素A从增重12.8％和22.5％的SurleaseTM包衣微囊的溶出率。 
图2的柱状图示出了用胶囊A(0.25毫克环孢菌素A/天；速释)，胶囊B(0.25毫克环孢菌素A/天；回肠释放)和胶囊C(0.25毫克环孢菌素A/天；结肠释放)治疗DSS诱导结肠炎小鼠7天后的结肠长度，每组6只小鼠。 
图3显示了用胶囊A(0.25毫克环孢菌素A/天；速释)，胶囊B(0.25毫克环孢菌素A/天；回肠释放)和胶囊C(0.25毫克环孢菌素A/天；结肠释放)治疗DSS诱导结肠炎小鼠的平均重量。 
图4显示了用胶囊A(0.25毫克环孢菌素A/天；速释)，胶囊B(0.25毫克环孢菌素A/天；回肠释放)和胶囊C(0.25毫克环孢菌素A/天；结肠释放)治疗DSS-诱导结肠炎小鼠7天后的疾病活性指数(Disease Activity Index)(DAI)，每组6只小鼠。 
图5显示了在0.75％SDS(99)中环孢菌素A从未包衣微囊(未包衣)、增重22％的EudragitTM RS包衣微囊(076/2007)以及增重22％的EudragitTM RS和增重14％的EudragitTM FS30D包衣微囊(077/2007)的溶出率。 
图6显示了在0.75％SDS(99)中环孢菌素A从未包衣微囊(未包衣)、增重22％(069/2007)和增重37％(072/2007)的 
Figure G2008800162210D00051
包衣微囊、以及增重22％的 
Figure G2008800162210D00052
和增重14％的EudragitTM FS30D(075/2007)包衣微囊的溶出率。 
图7显示了在0.75％SDS(99)中环孢菌素A从增重20％的 
Figure G2008800162210D00053
1％果胶(020/2008)以及增重20％的 
Figure G2008800162210D00054
1％果胶+增重9％的Eudragit FS30D(021/2008)包衣微囊的溶出率。 
图8显示了在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液中2小时、然后在0.75％SDS溶出介质中22小时后，环孢菌素A从增重20％的 
Figure G2008800162210D00055
1％果胶+增重11％的Eudragit FS30D包衣微囊的溶出率。 
图9显示了在0.75％SDS中环孢菌素A从增重13％的 
Figure G2008800162210D00056
(013/2008)，增重13％的 
Figure G2008800162210D00057
1％藻酸钠(005/2008)和增重13％的 
Figure G2008800162210D00058
0.5％藻酸钠(011/2008)包衣微囊的溶出率。 
图10显示了环孢菌素A从22％EudragitTM RS30D包衣微囊的溶出率。 
图11是本发明制剂中采用的微囊形式的示意图。 
发明详述
因此，需要一种改进的环孢菌素药物组合物。本发明能利用环孢菌素来有效治疗溃疡性结肠炎。在本发明中，环孢菌素在结肠中保持可溶形式，全身副作用与长期高剂量口服或静脉内注射环孢菌素相关。提供了释放可溶形式环孢菌素的结肠特异性剂型。 
本发明提供了预防或治疗对象的炎症或免疫病症的方法，尤其是涉及影响胃肠道的炎症或免疫疾病，同时消除或减轻环孢菌素给药相关的毒性，该方法通过口服递送、结肠特异性释放治疗有效量的环孢菌素与药学上可接受的载体或赋形剂的组合来实现。 
只有药物能以活性形式与其受体或作用部位相互作用时活性药物成分的控释才真正有用。除非药物是完全可溶形式，不太可能与其所需受体相互作 用或产生所需作用。本发明是能使环孢菌素以可溶或易溶形式从制剂中释放的药物递送制剂。 
本发明提供口服药物递送技术，该技术利用在小肠、回肠和/或结肠内壁中释放和吸收的控释制剂而实现预先溶解或易溶环孢菌素的结肠特异性释放。 
这种实现可溶性环孢菌素结肠递送的每天一次的技术宜用作有效的药物递送机制，以改善结肠疾病的治疗，尤其是炎性或缺血诱导的疾病(溃疡性结肠炎，克罗恩病，胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)和其他感染)，从而实现可溶性药物的高局部浓度，同时尽可能降低药物在上消化道中释放导致的副作用或不需要的全身吸收。 
众所周知，环孢菌素的结肠吸收有限。 
此外，对于可能影响整个胃肠道(包括小肠)的病症，如克罗恩病和GI-GVHD，提供了全身吸收有限的预先溶解的环孢菌素的缓释剂型。 
本发明能在可溶液体中利用环孢菌素。除活性环孢菌素外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体说，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、鱼油、印楝油和芝麻油)、聚醚(具体是诸如二甲基异山梨醇，二甲基异碘化物(dimethyl isoodide)和二甲基异甘露糖醇(dimethly isomannide)以及比率为1∶3到1∶8的C8-C22脂肪酸的甘油单酯与C8-C22脂肪酸的六甘油基到十五甘油基单酯的混合物等物质)、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助试剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和/或香味剂。 
本发明能成功实现结肠递送。在本发明中，环孢菌素受保护而免于在上消化道(GIT)环境中吸收，却在近侧结肠中突释和/或缓释，而这就是结肠靶向递送环孢菌素的最佳部位。这种结肠靶对于结肠疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎和GVHD，包括GI-GVHD的治疗尤其有价值。 
本发明允许施加各种类型的控释聚合物包衣。包衣材料可包括市售丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基纤维素基聚合物的任意组合(例如但不限于EudragitTM 和 
Figure G2008800162210D00071
类)，以及其他聚合物和天然多糖，包括但不限于直链淀粉、果胶、藻酸盐、支链淀粉、壳聚糖、半乳甘露聚糖、瓜尔胶及其任意衍生物，能够定制药物如何、在哪里和何时从包埋的或植入的固体、半固体或液体形式释放。在本说明书所引用的所有实施例中，根据考虑的优选最佳治疗结果，任何具体的聚合物可与任何其他聚合物互换或组合以实现所需释放分布。 
本发明提供了一种固体口服剂型，其包括多个调节释放本发明组合物的微囊，所述微囊为一层或多层。两层微囊具有胶凝剂与控释聚合物或其他包衣构成的外壳，或者控释聚合物或其他材料构成的外壳。 
在包括膜控剂型的各种实施方式中，聚合物材料包括甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物或其混合物。甲基丙烯酸共聚物如EUDRAGITTM S和EUDRAGITTM L(Evonik)适用于本发明控释制剂。这些聚合物是耐胃酸(gastroresistant)和肠溶的聚合物。其聚合物薄膜在纯水和稀酸中不溶。根据其羧酸含量，它们在较高的pH溶解。EUDRAGITTM S和EUDRAGITTM L可用作聚合物包衣的单一组分或者以任意比率联用。通过使用这些聚合物的组合，聚合物材料可在EUDRAGITTM L和EUDRAGITTM S分别溶解的pH之间的pH下溶解。 
膜包衣包含的聚合物材料可包含主要比例的(即大于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物，和任选次要比例的(即小于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的不溶于水的聚合物。或者，膜包衣包含的聚合物材料可包含主要比例的(即大于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，和任选次要比例的(即小于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物。 
甲基丙烯酸铵共聚物如EUDRAGITTM RS和EUDRAGITTM RL(Evonik)适用于本发明调节释放的制剂中。这些聚合物在纯水、稀酸、缓冲液、或整个生理学pH范围的消化液中不溶解。聚合物在水和消化液中溶胀而不依赖pH。在溶胀状态中，它们随后可渗透水和溶解的活性剂。聚合物的渗透性取决于聚合物中丙烯酸乙酯(EA)，甲基丙烯酸甲酯(MMA)和三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物(TAMCl)基团的比例。EA∶MMA∶TAMCl比例1∶2∶0.2的聚 合物(EUDRAGITTM RL)比1∶2∶0.1(EUDRAGITTM RS)的聚合物的渗透性高。EUDRAGITTM RL的聚合物是高度渗透性的不溶性聚合物。EUDRAGITTM RS的聚合物是低渗透性的不溶性膜。 
氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以任意所需比率进行组合，调节比率以调节药物释放的速率。例如，可采用比率EUDRAGITTM RS∶EUDRAGITTM RL为90∶10。或者，EUDRAGITTM RS∶EUDRAGITTM RL的比率约为100∶0到约80∶20，或约100∶0到约90∶10，或者任何其间的比率。在这种制剂中，渗透性较低的聚合物EUDRAGITTM RS通常占聚合物材料的绝大多数，溶解度较高的RL溶解时产生间隙，溶质可通过间隙进入芯体，溶解的药物活性剂以控释方式释放。 
氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以在聚合物材料内与甲基丙烯酸共聚物组合以实现药物释放中所需的延迟。可使用比率约为99∶1到约20∶80的甲基丙烯酸铵共聚物(如，EUDRAGITTM RS)和甲基丙烯酸共聚物。这两种类型的聚合物也可以在同一聚合物材料中组合，或者以施加在芯体上的不同包衣的形式提供。 
EudragitTM FS 30 D是由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子水基丙烯酸聚合物分散体并且对pH敏感。这种聚合物包含较少的羧基，因而在较高的pH(＞6.5)溶解。这种体系的优势在于，便于采用常规粉末压条法(powder layering)和流化床包衣技术，在合理的加工时间内大规模制造。在Gupta等(Int J Pharm，213：83-91，2001)的研究中，Eudragit FS 30 D一直到pH 6.5才释放药物而适合结肠递送，EudragitTM RL和RS的组合证实在结肠pH下成功实现5-ASA的持续递送。因此，单用EudragitTM FS 30 D或与其他控释聚合物联用很有可能能将微囊制剂特异性递送至结肠。 
除上述EUDRAGITTM聚合物之外，许多其他共聚物也可用于控制药物释放。这些聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物如EUDRAGITTM NE和EUDRAGITTM NM类。关于EUDRAGITTM聚合物的进一步信息参见“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems(聚甲基丙烯酸酯包衣体系的化学性质与应用性质)”，Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的水性聚合物包衣)，James McGinity编，Marcel Dekker Inc.(MD有限公司)，纽约，第109-114页。 
一些羟丙基甲基纤维素(HPMC)的衍生物也具有pH依赖的溶解性。SE化学有限公司(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)用邻苯二甲酸酐酯化HPMC得到邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，该衍生物在上肠道中快速溶解。由于HPMCP与一些增塑剂类型的相容性有限，开发了醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。HPMCAS结构中可电离羧基的存在导致聚合物在高pH下溶解(LF级＞5.5，HF级＞6.8)。该聚合物与各种增塑剂具有优良的相容性，可以商品名 
Figure G2008800162210D00091
从SE化学有限公司购得，该产品为粉末形式需要重新分散在水中。 
分散体是成膜聚合物、增塑剂和稳定剂的独特组合。Surelease为缓释和味道掩蔽应用而设计，是便于使用的完全水性包衣体系，其采用乙基纤维素作为释放速率控制性聚合物。该分散体可以pH相对不敏感的可再现分布灵活调节药物释放速率。主要的药物释放方式是通过Surelease分散体膜的扩散，受薄膜厚度的直接控制。增加最佳或降低 的施加量可容易地调节释放速率。利用Surelease分散体开发大规模生产方法，可再现的药物释放分布是一致的。 
除上述EUDRAGITTM和 
Figure G2008800162210D00094
聚合物之外，也可使用其他肠溶性或pH依赖性聚合物。这种聚合物可包括：邻苯二甲酸酯基、丁酸酯基、琥珀酸酯基和/或苯六甲酸酯基(mellitate group)。这种聚合物包括但不限于：醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸氢酯(cellulosehydrogen phthalate)、醋酸三苯六甲酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、邻苯二甲酸酯羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸酯淀粉(starch acetate phthalate)、醋酸邻苯二甲酸酯直链淀粉(amyloseacetate phthalate)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)和聚邻苯二甲酸丁酸乙烯酯(polyvinyl butyrate phthalate)。此外，如果相容，可掺混聚合物的任意组合以提供额外的控释或靶向释放分布。 
包衣薄膜可进一步包含至少一种可溶性赋形剂以提高聚合物材料的渗透性。适当地，至少一种赋形剂选自：可溶性聚合物、表面活性剂、碱金属盐、有机酸、糖和糖醇。这种可溶性赋形剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇、氯化钠，表面活性剂如月桂基硫酸钠和聚山梨酯，有机酸如乙酸、己二酸、柠檬酸、延胡索酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸，糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖，糖醇如乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇，黄原胶，糊精和麦芽糊精。在一些实施方式中，可使用聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和/或聚乙二醇作为可溶性赋形剂。以聚合物的总干重为基准计，至少一种可溶性赋形剂可用量约为1-10重量％。包衣过程可通过任何合适的方式进行，例如使用多孔平底锅式体系(perforated pansystem)如GLATT、ACCELACOTA、Vector、Diosna、O’Hara、HICOATER或其他这种包衣工艺设备。 
释放速率的调节，例如产生释放延迟或延长，可通过许多方式实现。机制可依赖于或不依赖肠道中的局部pH，也可依赖于局部酶活性以实现所需效果。调节释放的制剂的例子是本领域已知的，例如参见美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566。 
对于膜调节延长释放的药物剂型，半透膜包裹含有感兴趣活性物质的制剂。半透膜包括或多或少可渗透水和溶质的那些膜。该膜可包含不溶于水和/或水溶性聚合物，具有pH-依赖性和/或不依赖pH的溶解特征。这些类型的聚合物在下文中详细描述。通常，例如由膜组成所确定的聚合物膜的特征将决定剂型的释放性质。 
具体说，本发明提供了微囊或微球制剂，适当时，调节释放取决于芯体配方组成、外壳组成或外壳包衣中的任一种。微囊或微球可利用一种或多种不同溶液的表面张力进行制备，当所述溶液从具有一定直径的孔道或喷嘴喷出并经历特定频率和重力流时，其形成球形，进而落入冷却空气流或进入冷却或固化溶液和外壳溶液，在这些溶液中胶凝或固化。这简要描述了无缝微球的形成过程。根据现有技术，芯体溶液主要是疏水溶液或混悬液。外壳溶液可以是任何凝胶成形剂但通常是基于明胶或藻酸盐的物质，但也可包括能实现控释的聚合物或其他材料。可利用具有两个孔道(中央孔和外部孔)的喷嘴包封疏水溶液。适当时，芯体和/或衣壳都可以是由经干法或湿法挤压机制加工，熔融或以其他方式液化后再混合或挤压的材料或复合材料构成。理想 地，为实现药物含量和释放一致性，优选所有处理将导致几乎均一的形态，具有相对平滑的表面以便以均一方式施加非常均匀的包衣层。对于具有一个或多个孔道的喷嘴，可采用微囊加工设备加工用于各种应用的无缝微囊，这些设备包括但不限于Freund Spherex、ITAS/Lambo Globex或Inotech加工设备。如上所述，包衣工艺可通过任何合适的方式进行，例如采用多孔平底锅式或流化床系统如GLATT、Vector、ACCELACOTA、Diosna、O’Hara和/或HICOATER加工设备。无缝微囊可采用US5,882,680(Freund)所述方法进行制备，其全部内容通过引用纳入本文参考。 
本发明涉及结肠中的药物递送，这从药物递送的角度在很大程度上被忽视了。主要参与调节电解质平衡和进一步分解复合糖结构，显著的水流从结肠腔流入体内。此外，结肠是天然菌群的主要聚居地，这些菌群能够降解复合糖以确保有效排泄，提供更多所需纤维和一些营养成分的吸收。结肠中存在的蛋白水解酶和其他酶的浓度要低得多，因而该环境对蛋白质和肽以及其他生物物质如糖和核酸要温和得多。从药物递送的角度，对结肠的许多可能性感兴趣：可利用细菌分解耐受酸分解以及pH变化的控释包衣；温和环境可确保活性药物(包括生物活性剂)在结肠中局部释放时不太可能会降解；可利用从结肠腔到血流几乎连续的流体流动将亲水物质从小肠带至内腔。最后，结肠的通过时间较长，达10-20小时，这就为与结肠粘膜和上皮细胞相互作用提供更多的驻留时间和可能性，从而增加了内衬结肠内腔和外部的细胞中的吸收。 
有效结肠递送疏水和亲脂性药物的障碍在于，结肠不参与溶解食物和其他实体，而是为了确保电解质平衡和尽可能分解纤维和发酵。结肠对亲水物质的渗透性非常高。通过将预先溶解或者易溶形式的疏水或亲脂性药物递送至结肠并在结肠中释放，局部或全身吸收能力显著增强。本发明将液体或可水解的半固体或固体的预先溶解或易溶药物包封到微囊芯体中，然后调节外壳以包含肠或结肠控释的聚合物或用该聚合物包衣外壳。结果是在沿肠道的特定部位释放优化的制剂以实现最大的疗效或全身吸收。 
类似地，当用结肠特异性控释聚合物包衣或者包含能够被细菌降解的实体时，在水性环境或富含细菌的环境中容易分解的制剂的递送有可能保护敏 感实体免于接触胃或小肠环境，却又能确保它们在结肠中完整释放，一旦释放将易于吸收。可将氧化还原敏感性物质、果胶、藻酸盐、壳聚糖或其他细菌敏感的聚合物基基质，包衣或其他缓释制剂、液体、半固体或固体包封到单层或多层微囊中或涂覆到单层或多层微囊上。 
本发明制剂可以是单一单元形式的多单元或多单元微囊形式。本文所用术语“多单元”表示多个离散或聚集的微囊。单一单元制剂包括例如片剂、硬明胶胶囊、囊片和丸剂。 
本发明的方法和制剂旨在包括显示调节释放或速释性质的组分所有可能组合。例如，本发明的制剂和/或方法中包含的组分显示延长释放或速释性质，或者延迟释放和速释性质，或者延长释放和延迟释放性质，或者所有三种性质的组合。例如，包括速释和延长释放组分的多微囊或多微球制剂可以组合在胶囊中，然后进行肠溶包衣以提高延迟释放效果。或者，例如，延迟或延长释放的囊片可包含用粘合剂一起固定在囊片中的多个离散的延长释放颗粒，进行肠溶包衣以在溶出时产生延迟作用。 
本文所用术语“调节释放”的制剂或剂型包括能够实现所需的药物从制剂的释放的药物制剂。可以将调节释放的制剂设计成能调节活性成分接触所需靶点的方式。例如，可将调节释放的制剂设计成使活性剂的释放完全集中在远端大肠，从盲肠开始，通过上行、横向和下行结肠继续，终止于S形结肠。或者，例如，可将调节释放的组合物设计成药物的递送集中在近侧小肠，从十二指肠开始，终止于回肠。在其他例子中，可将调节释放的制剂设计成在空肠中开始释放活性剂并在横向结肠中终止释放。存在各种可能性和组合，显然并不限于这些例子。 
术语“调节释放”包括“延长释放”和“延迟释放”的制剂，以及同时具有延长释放和延迟释放特征的制剂。“延长释放”的制剂可延长药物释放或靶向所需部位的时间。“延迟释放“的制剂可被设计成能将药物活性化合物的释放延迟指定时间。这种制剂在这里被称为“延迟释放”或“延迟起效”的制剂或剂型。本发明调节释放的制剂包括同时显示延迟和延长释放特征的制剂，例如仅在固定时间段之后或者在发生生理化学变化后开始释放，然后在延长的时间范围内继续释放。 
本文所用术语“速释制剂”用于描述超过约50％的活性成分在不到约2小时的时间内从剂型释放的那些制剂。这种制剂在这里也被称为“常规制剂”。 
本文所用短语“不依赖周围pH的药物释放分布”有力地表示一种药物组合物，该组合物包含非肠溶性或者其渗透性或溶解度性质不会随环境(即外界pH)而改变的聚合物体系。就是说，释放特征是(例如)溶出基本不受pH影响或者与环境pH变化无关的药物组合物。这对应于pH依赖性的释放特征，其释放特征根据环境pH而变化。 
肠道疾病
胃肠道疾病是一种重要的全球健康问题。炎性肠病，包括诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎等的一大类疾病在美国每年影响近1百万人。两种最常见的肠道炎症，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)统称为炎性肠病(IBD)。该病症是远端肠道(下侧小肠、大肠和直肠)而非近端肠道(胃和上侧小肠)的疾病。两者中，溃疡性结肠炎主要影响结肠，而克罗恩病也影响远端小肠。 
炎性肠病(IBD)
虽然UC和CD是两种不同的IBD病症，但是一般用相同的药物来治疗UC和CD。治疗中常用的药物包括：类固醇(例如布地奈德和其他皮质类固醇，肾上腺类固醇如氯泼尼松和氢化可的松)；细胞因子如白介素-10；抗生素；免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素和抗-肿瘤坏死因子(TNF)试剂如可溶性TNF受体和TNF引起的抗体；以及抗炎剂如锌。IBD最常用的处方药包括柳氮磺吡啶(水杨酰基-偶氮-磺胺吡啶，或″SASP″)和相关的5-氨基水杨酸(″5-ASA″)产品，包括美沙拉秦。在该疾病的难治病例中，静脉内给予高剂量的环孢菌素显示相当且快速的效力。 
克罗恩病导致的回肠(小肠最远区段)炎症称为回肠炎。如果同时涉及小肠和大肠，该病症称为克罗恩小肠结肠炎(或回肠结肠炎)。也可使用其他描述性术语。诊断通常由x射线或结肠镜检查进行。治疗包括抗炎药、免疫抑制剂或抗生素。严重病例时需要外科手术。克罗恩病是全球活跃的研究领域， 正在探索具有改善患者生活前景的新型治疗手段。 
胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)
GI GVHD是一种威胁生命的病症，并且是导致骨髓和干细胞移植失败是最常见原因。这些方法越来越多地被用于治疗白血病患者和其他癌症患者以消除残余疾病和降低复发可能性。与患者可能排斥器官的实体器官移植物不同，GVHD中是供体细胞开始攻击患者，最常见是肠道、肝脏和皮肤。轻度到中度GI GVHD的患者通常出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等症状。如果不进行治疗，GI GVHD会在胃肠道内恶化形成溃疡，在最严重的情况下可能致命。目前GI GVHD的标准治疗是全身给予免疫抑制剂如泼尼松，由于感染和患者虚弱而导致死亡率居高不下。并且，这些药物尚未得到美国或欧盟批准用于治疗GI GVHD，而是适应症外(off-label)用作该病症的探索性疗法。 
本发明能够以新型口服、局部起效的活性疗法在结肠释放环孢菌素A，降低对目前用来阻止和控制GI GVHD的全身免疫抑制药物，如泼尼松的需要。诸如泼尼松等药物具有损害患者免疫系统的不良且可能危险的副作用，使他们易受机会性感染，同时基本限制了骨髓和干细胞移植物所需的抗癌作用。本发明结肠靶向的免疫抑制剂被设计成能降低全身免疫抑制药物的需要，从而改善骨髓和干细胞移植的结局。 
不论是适应症内还是适应症外，环孢菌素都被视作IBD的一般治疗且广泛用于该目的。然而，高剂量环孢菌素存在明显问题，包括下文详述的副作用。此外，在高和多重日剂量中，半衰期和效力曲线均小于最大值，反应和消退速率较低，复发率较高，涉及作用部位和作用机制以及递送至远端肠道细胞的效率。小肠广泛性环孢菌素吸收降低其在肠道远端部位的利用度，而这些部位是需要发挥治疗效果的部位和优选的递送部位，从而必需给予高剂量。理想地，环孢菌素应以未改变形式到达远端肠道(回肠和/或结肠)，而不是以母体化合物形式吸收进入全身循环。以母体化合物形式从近端和/或远端部位吸收进入全身循环可导致与吸收药物相关的副作用及其全身作用。现有的环孢菌素口服剂型，即软明胶胶囊或口服混悬剂不适合控释或回肠/结肠靶向释放。此外，结肠给药的栓剂或灌肠剂不方便且疼痛。 
为克服全身性副作用以及频繁给予高剂量的需要，本发明首次提出将环孢菌素配制成溶解制剂，用胶凝剂包封以制备微囊。包封剂可包含仅在回肠或结肠中释放的控释聚合物，或者可以用具有该效果的聚合物或其他物质进行包衣。优点包括：已知导致剂量相关毒性(包括肾毒性)的活性环孢菌素或他克莫司的全身吸收减少，释放足够剂量的可溶形式环孢菌素以及环孢菌素在结肠中的广泛分布。而且，在包封外壳中掺入粘膜粘附剂或用粘膜粘附剂包衣包封外壳可确保微囊先与结肠粘膜层接触再于患病组织附近释放活性剂。对于某些克罗恩病亚型，可能需要在整个胃肠道(包括小肠)释放。类似于GI-GVHD，优选在从小肠到结肠的整个胃肠道中持续释放。 
某些天然提取物，包括印楝油、芦荟、三法耳(tripala)、姜黄(tumeric)和其他精油，包括ω多不饱和油如EPA、DHA、共轭亚油酸(CLA)和它们的其他衍生物，具有作为治疗手段以缓解或阻止炎性肠病以及其他肠道疾病，包括胃、十二指肠和小肠溃疡的潜力。此外，某些植物提取物，包括浆果提取物如蓝莓、树莓(achi)、间苯二酚/酚类脂质、白藜芦醇、类黄酮及其衍生物，单独使用或联用具有在IBD和IBS及其他肠道或系统病症中的潜在应用。浆果提取物(例如蓝莓提取物)的作用模式仍然未知，但对肠道活力、粪便形成和结肠菌群具有一定作用。其他潜在的治疗手段包括但不限于：蛋白质、治疗肽、疫苗、抗体或其片段。粘膜局部递送将克服降解并确保可获得高的局部浓度以提高治疗效果。将单用或以任意组合联用的上述物质包封到微囊或微球中并在患病肠道区域靶向释放能够提高疾病控制并且可能降低任何潜在的全身副作用。而且，已知某些油(包括精油、DHA和EPA)能提高某些物质经胃肠道(包括结肠)的吸收。 
本发明在提供用于治疗或预防炎性肠病的方法和制剂方面是有益的。本发明提出将有效浓度预先溶解的环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、肼屈嗪、DMOG、其他物质或其衍生物递送至胃肠道患病区域，同时尽可能减少母体药物的全身吸收。本发明还涉及一种给予需要的对象的药物组合物，其包括一定剂量的活性药物化合物、及其药学上可接受的盐、酯和前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述组合物局部释放并具有以下性质： 
对于溃疡性结肠炎和克罗恩病-采用U.S.P.II型装置(桨法)，在37℃和 50rpm，在pH 6.8缓冲液中进行测试时溶出特征如下：一直到4小时：小于或等于约20％的药物释放；6小时：小于或等于约35％的药物释放；8小时：小于或等于约50％的药物释放；12小时：小于或等于约60％的药物释放；18小时：小于或等于约75％的药物释放；和24小时：约25％-100％的药物释放。 
对于GI-GVHD-采用U.S.P.II型装置(桨法)，在37℃和50rpm，在pH6.8缓冲液中进行测试时溶出特征如下：1小时：小于或等于约20％的药物释放；4小时：小于或等于约35％的药物释放；6小时：小于或等于约50％的药物释放；12小时：小于或等于约60％的药物释放；16小时：小于或等于约75％的药物释放；和24小时：约25％-100％的药物释放。 
本发明涉及用于治疗或预防炎性肠病的制剂和方法。术语“炎性肠病”包括但不限于，溃疡性结肠炎、克罗恩病和GI-GVHD。其他可治疗的病症包括但不限于：缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎，与热灼烧有关的肠道损伤和白三烯B4-介导的疾病；肠道炎症/变态反应如腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生病；具有远离胃肠道的症状表现的食物相关的过敏性疾病(例如，偏头痛、鼻炎和湿疹)。 
本发明涉及用于治疗或预防炎性肠病的制剂和方法。术语“炎性肠病”包括但不限于，溃疡性结肠炎、克罗恩病和GI-GVHD。其他可治疗的病症包括但不限于：缺血性肠病；炎性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热灼烧有关的肠道损伤和白三烯B4-介导的疾病；肠道炎症/变态反应如腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病和溃疡性结肠炎；具有远离胃肠道的症状表现的食物相关过敏性疾病(例如，偏头痛、鼻炎和湿疹)。 
由于环孢菌素阻断T-细胞活化(HIV增殖的先决条件)，可用作防止HIV复制的预防措施。在HIV-1、HIV-2和相关逆转录病毒株的具体病例中，抑制T-细胞有丝分裂限制了病毒的复制，因为病毒依赖于宿主T细胞增殖作用进行复制。本发明制剂可单用或与其他免疫抑制剂联用作为防止HIV感染后在胃肠道中快速复制的预防措施，这些联用的免疫抑制剂例如但不限于：FK506、雷帕霉素、溶链菌、霉酚酸、硫唑嘌呤、泼尼松龙、环磷酰胺、布喹那、司奎尼韦(sequinivir)和来氟米特。在HIV-1、HIV-2和相关逆转录病毒珠 的具体病例中，抑制T-细胞有丝分裂将限制病毒复制，因为病毒依赖于宿主T细胞的增殖作用进行复制。 
本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少一组含环孢菌素的微囊，给予患者后，在整个胃肠道中或者在沿胃肠道的预定区域处显示单峰、双峰或多峰释放分布。 
多微囊调节释放的组合物可包含至少两组含环孢菌素的微囊，给予患者后，显示双峰或多峰释放分布，适当时，导致血浆分布在治疗有效的药动学参数内。 
在一种情况下，本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少两组含活性成分的微囊，给予患者后显示脉冲式释放分布。 
本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物以保护酶降解敏感的活性成分，并在肠道上皮细胞壁近侧或者在结肠中、在小肠或结肠的内腔中或在其上皮壁近侧释放该活性成分。 
在一种情况下，本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，使得一种或多种活性剂在回肠或结肠中释放，活性剂不吸收而具有局部活性。 
药学上可接受的赋形剂可选自：载体、填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶解延缓剂、吸收加速剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、渗透促进剂、油、植物提取物、鱼提取物、海洋提取物、着色剂、缓冲液、分散剂、防腐剂、有机酸和有机碱。 
本发明还提供了一种囊剂，其包含本发明的多微囊调节释放组合物，以便给予儿童、老人或其他吞咽困难的患者，包括插管进食的患者。 
通过以下实施例将更清楚地理解本发明。 
实施例
图11示意性地显示了具有控释聚合物包衣的液体填充的微囊。该剂型包含用合适的胶凝剂包封在芯体C内的溶解的环孢菌素，对其进一步包衣以实现沿胃肠道的控释或靶向释放。环孢菌素是溶解度提高的形式，如液体L。空心箭头表示药物分子M释放进入胃肠道，释放时是完全溶解的形式。 
实施例1：回肠和结肠特异性环孢菌素A 
如下所示制备芯体制剂。将环孢菌素A溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和橄榄油的合适混合物进行掺混。如下所示制备外壳溶液：将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至70℃直到形成溶液。使用Spherex Labo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的环孢菌素A制剂。此外，芯体制剂确有一定程度的缓释作用。 
表1：回肠-和结肠特异性环孢菌素A 
为得到回肠-和结肠特异性产品，可用缓释聚合物或结肠特异性聚合物和缓释聚合物的组合包衣微囊。开发了以下选择并进行测试。 
实施例2
图1显示了用增重12.％和22.5％的
Figure G2008800162210D00182
包衣的实施例1微囊中环孢菌素A的释放情况。
实施例3
EudragitTM RS-用EudragitTM RS包衣实施例1的含环孢菌素A的微囊，再用EudragitTM FS30D进行或不进行进一步包衣。得到的溶出分布表明，能使活性剂的释放延迟几小时，然后再以持续方式释放。结果如图5所示。 
实施例4
-用 包衣实施例1的含环孢菌素A的微囊，再用EudragitTM FS30D进行或不进行进一步包衣。得到的溶出分布表明，能使活性 剂的释放延迟几小时，然后再以持续方式释放。结果如图6所示。 
实施例5
和果胶-用含或不含高或低分子量果胶的 
Figure G2008800162210D00192
包衣液包衣实施例1的含环孢菌素A的微囊，再用pH敏感性EudragitTM FS30D进行或不进行进一步包衣。得到的溶出分布表明，能使活性剂的释放延迟几小时，然后再以持续方式释放。结果如图7和图8所示。 
实施例6
Figure G2008800162210D00193
和藻酸盐-用含或不含藻酸盐的 
Figure G2008800162210D00194
包衣液包衣实施例1的含环孢菌素A的微囊，再用pH敏感性EudragitTM FS30D进行或不进行进一步包衣。得到的溶出分布表明，能使活性剂的释放延迟几小时，然后再以持续方式释放。结果如图9所示。 
实施例7
每天一次的制剂包含用增重22％的EudragitTM RS30D包衣的含有环孢菌素A的实施例1微囊，从而直到6小时的释放小于10％，直到12小时的释放小于30％，直到18小时的释放小于70％，24小时时释放最多100％。结果如图11所示。 
实施例8：回肠-和结肠特异性环孢菌素A 
如下所示制备芯体制剂。将环孢菌素A溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和橄榄油的合适混合物进行掺混。如下所示制备外壳溶液：将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至70℃直到形成溶液。使用Spherex Labo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的环孢菌素制剂。此外，芯体制剂确有一定程度的缓释作用。 
Figure G2008800162210D00195
Figure G2008800162210D00201
表2：回肠-和结肠特异性环孢菌素A 
为得到回肠-和结肠特异性产品，可用缓释聚合物或结肠特异性聚合物和缓释聚合物的组合包衣微囊。 
实施例9回肠-和结肠特异性环孢菌素和印楝油 
如下所示制备芯体制剂。将环孢菌素A溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与包含Labrafil、橄榄油、印楝油或其他精油(包括富含ω-3-的鱼油)中的一种或多种的合适混合物进行掺混。如下所示制备外壳溶液：将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至70℃直到形成溶液。使用Spherex Labo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的环孢菌素制剂。此外，芯体制剂确有一定程度的缓释作用。 
Figure G2008800162210D00202
表3：回肠-和结肠特异性环孢菌素和印楝油 
为得到回肠-和结肠特异性产品，用缓释聚合物或结肠特异性聚合物和缓释聚合物的组合包衣微囊。缓释包衣包含比率95∶5的EudragitTM RS∶EudragitTM RL。该组成包含95∶5的EudragitTM RS∶RL，用Eudragit FS30D进一步包衣。 
实施例10-用于治疗IBD的结肠特异性的预溶解环孢菌素 
用饮用水配制的2.5％DSS诱导小鼠的结肠炎。为测定预先溶解的环孢菌素对预防或治疗DSS-诱导的结肠炎的有效性，每天给予小鼠各种具有不同释放分布的预溶解环孢菌素微囊的制剂。用以上实施例1所述方法制备微囊。参照图2，本试验总共使用三种环孢菌素(0.25毫克/小鼠/天)微囊制剂，分别是A(速释-小肠：实施例1的含环孢菌素A的未包衣微囊)，B(回肠释放-缓释：实施例的1含有环孢菌素A的微囊，用增重12.5％的EudragitTMRS30D聚合物包衣)和C(结肠特异性释放-缓释：实施例1的含有环孢菌素A的微囊，用增重22％的EudragitTM RS30D聚合物包衣)。 
第7天从小鼠切除结肠，观察到虽然DSS对结肠长度仍然具有缩短作用，但给予所有环孢菌素制剂，尤其是结肠特异性环孢菌素A显著减轻结肠缩短作用，从而提示环孢菌素A对DSS诱导的结肠炎施加保护作用。 
DSS-诱导的结肠炎的主要症状是重量减轻。由图3可知，直接给予结肠时，与给予速释(胶囊A)或回肠释放(胶囊B)的环孢菌素A的小鼠相比，每天给予0.25毫克环孢菌素(胶囊C)具有显著的保护作用。数据表明，每天以低浓度特异性给予结肠时，环孢菌素A对DSS-诱导的结肠炎具有明显的保护作用。 
参照图4，以重量减轻、粪便稠度和排泄物含血的评分总和计算疾病活性指数(DAI)。正常粪便＝成形团粒；疏松粪便＝不能粘附肛门的糊状半成形粪便；腹泻＝粘附肛门的液体粪便。这种复合评分系统清楚地表明，每天给予0.25毫克结肠特异性环孢菌素A(DSS-包衣珠)在DSS处理小鼠中可产生明显的对抗结肠炎的保护作用。 
基于环孢菌素A的制剂和使用如上所述。然而应理解，本发明也可应用于其他环孢菌素类，包括环孢菌素-B、-C、-D、-G、其衍生物、前药、酯和/或盐以及包含一种以上上述物质的混合物。 
此外，本发明还考虑环孢菌素与其他治疗或预防性活性实体联用。 
组合物可以在单一口服剂型中与另一种活性药物组合。 
考虑其他免疫抑制剂，单用或与环孢菌素或其衍生物联用。这些免疫抑制剂包括但不限于：各种其他钙调磷酸酶抑制剂，例如但不限于阿贝莫司、地弗莫司(Deforolimus)、依维莫司、高丝泊莫司(gusperimus)、皮莫克莫司(pimecrolimus)、西罗莫司、他克莫司、噻罗莫司(Temsirolimus)、糖皮质类固醇；细胞生长抑制剂，例如阿那白滞素、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤、霉酚酸、沙利度胺；抗体，例如T-细胞受体导向的抗-CD3 OKT3；亲免素受体粘合剂西罗莫司；干扰素；阿片类；TNFα-结合蛋白，包括但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、姜黄素(cucumin)和西阿尼醇；和用作肌苷单磷酸脱氢酶的非竞争性、选择性、可逆性抑制剂的麦考酚酸吗乙酯酸(Mycophenolate Mofetil acid)。上述物质包括它们的衍生物，包括经改性包含偶联的NO供体的物质。 
某些天然提取物，包括印楝油、芦荟、三法耳(tripala)、姜黄(tumeric)和其他精油，包括ω多不饱和油如EPA、DHA、共轭亚油酸(CLA)和它们的其他衍生物，具有作为治疗手段以缓解或阻止炎性肠病以及其他肠道疾病，包括胃、十二指肠和小肠溃疡的潜力。此外，某些植物提取物，包括浆果提取物如蓝莓、树莓(achi)、间苯二酚/酚类脂质、白藜芦醇、类黄酮及其衍生物，单独使用或联用具有在IBD和IBS及其他肠道或系统病症中的潜在应用。浆果提取物(例如蓝莓提取物)的作用模式仍然未知，但对肠道活力、粪便形成和结肠菌群具有一定作用。其他潜在的治疗手段包括但不限于：蛋白质、治疗肽、疫苗、抗体或其片段。粘膜局部递送将克服降解并确保可获得高的局部浓度以提高治疗效果。将上述单独使用或以任意组合联用的物质包封到微囊或微球中并在患病肠道区域靶向释放能够提高疾病控制并且可能降低任何潜在的全身副作用。 
本发明还包括治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予需要的对象一种药物组合物，该组合物包含一定剂量的环孢菌素或其药学上可接受的盐、酯和前药，包括其各种盐和对映异构体，或者共价或非共价修饰的活性或非活性实体，包括氧化氮供体(NO-donors)，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。优选开发这种制剂以确保在回肠和/或结肠中释放。 
本发明还提供了治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予需要的对象一种药物组合物，该组合物包含环孢菌素和类姜黄色素，例如但不限于姜黄素，同样靶向回肠或结肠释放。 
本发明还包括环孢菌素与载体的非共价复合物，载体包括例如环糊精、麦芽糊精、糊精或其改性形式，这些物质沿胃肠道靶向释放到特定部位。 
本发明的另一个实施方式包括含有活生物体或减活生物体，包括细菌或遗传修饰细菌和/或活病毒或减活病毒的制剂在胃肠道中靶向释放。 
在本发明中，在炎性肠病的环孢菌素组合治疗的开发过程中，非环孢菌素的活性药物成分可互换，包括以下任一种或其组合：他克莫司、西罗莫司、肼屈嗪、DMOG、丙基(proply-)和/或天冬酰胺酰水解抑制剂、EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物和活性物质，包括siRNA构建物。 
在本发明中，在移植物抗宿主病的环孢菌素组合治疗的开发过程中，非环孢菌素的活性药物成分可互换，包括以下任一种或其组合：他克莫司、西罗莫司、EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物和活性物质，包括siRNA构建物。 
在本发明中，免疫调节剂，包括抗原、佐剂、乳化剂、油和小分子物质可互换，可用于开发疫苗、口服耐受调节剂和变应原调节剂，包括siRNA构建物。 
本发明能够开发包括一层或多层的固体、半固体或液体填充的微囊，使用常规无缝微囊工艺、改良的熔融挤压、独特的包衣、独特的药物分层或能够制备所需剂型的其他工艺进行制备。 
结果是调节释放的组合物，能以单峰、双峰或多峰方式操作递送一种或多种活性成分。本发明还涉及包含多个这种微囊或微球控释组合物的固体口服剂型、囊剂或栓剂，以及将一种或多种活性成分以双峰或多峰方式递送至患者的方法。而且，本发明能够实现口服递送制剂在胃肠道特定区域的靶向释放，以尽可能提高吸收，保护有效负载，优化患病肠道组织的治疗或提高口服利用度。此外，本发明能够按顺序或并行递送一种或多种药物活性剂以改善疾病治疗和控制，并受益于身体天然昼夜节律。本发明还能够将药物活性剂释放到回肠和结肠中以提高局部肠病的治疗或者促进活性药物成分(包括生物药如肽和蛋白质)的吸收。 
制剂可包含以下治疗剂：类固醇(如布地奈德和其他皮质类固醇，肾上腺 类固醇如泼尼松和氢化可的松，单独给予或与黄嘌呤或甲基黄嘌呤化合物如茶碱联用)；细胞因子如白介素-10；抗生素；免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和抗-肿瘤坏死因子(TNF)如可溶性TNF受体和TNF引起的抗体；以及抗炎药如锌等得到广泛使用。IBD最常用的处方药包括柳氮磺吡啶(水杨酰基-偶氮-磺胺吡啶，或″SASP″)，相关的5-氨基水杨酸(″5-ASA″)产品也常用，由于其中一些药物的显著副作用，这些药物以及上述治疗剂受益于靶向结肠递送，在一些情况下，预先配制以提高溶解度或渗透性。 
本发明也可用于将活生物体，包括各种细菌如生命前体(probiotics)，递送至肠或结肠特定区域，在该区域发挥保护或治疗作用。Steidler等(Science2000；289：1352-5)揭示，可以先开发遗传修饰的细菌来制备蛋白质，然后将这些蛋白质(包括抗炎细胞因子)靶向释放到胃肠道中最优地产生保护或治疗作用的区域。可将细菌配制成储存稳定的并将使这些试剂靶向释放到最佳作用部位。 
本发明还提供一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少两组含不同活性成分的微囊，其中两种或更多种活性剂并行释放。 
或者，本发明提供一种多种微囊调节释放的组合物，其包含至少两组含不同活性成分的微囊，其中两个或更多种活性剂相继释放。 
本发明并不限于上文所述的这些实施方式，其中的细节可以变化。 

Claims (25)

1.一种口服环孢菌素组合物在制备用于：治疗结肠疾病、治疗缺血性肠疾病、治疗或预防炎性肠病、和/或治疗或预防移植物抗宿主病的药物中的用途，所述组合物包含微囊，微囊具有含溶解的液体形式的环孢菌素的芯体，所述微囊的释放分布是至少在结肠中释放预先溶解的环孢菌素。
2.如权利要求1所述的用途，用于治疗坏死性小肠结肠炎、乳糜泄或直肠炎、治疗溃疡性结肠炎、治疗克罗恩病、治疗或预防胃肠移植物抗宿主病，和/或治疗或预防应激性肠综合征。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述微囊是单层或多层。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中，粘膜粘合剂掺入包封微囊的外壳内，或包封微囊的外壳被粘膜粘合剂包衣。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述微囊的释放分布是在回肠和/或小肠中也释放预先溶解的环孢菌素。
6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述环孢菌素是环孢菌素A。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，芯体中所述环孢菌素A的含量为2.5-25重量%。
8.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病，并具有如下的溶出特征：采用U.S.P.II型装置，桨法，在37℃和50rpm下、在pH 6.8缓冲液中进行测试，直至4小时：小于或等于20%的药物释放；6小时：小于或等于35%的药物释放；8小时：小于或等于50%的药物释放；12小时：小于或等于60%的药物释放；18小时：小于或等于75%的药物释放；和24小时：25%-100%的药物释放。
9.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的药物是用于治疗胃肠移植物抗宿主疾病，并具有如下的溶出特征：采用U.S.P.II型装置，桨法，在37℃和50rpm下、在pH 6.8缓冲液中进行测试，1小时：小于或等于20%的药物释放；4小时：小于或等于35%的药物释放；6小时：小于或等于50%的药物释放；12小时：小于或等于60%的药物释放；16小时：小于或等于75%的药物释放；和24小时：25%-100%的药物释放。
10.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，调节释放的包衣施加于所述微囊的外壳。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述调节释放的包衣包含聚合物材料。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述聚合物材料是丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物、乙基纤维素基聚合物、以及直链淀粉、果胶、藻酸盐、支链淀粉、壳聚糖、半乳甘露聚糖、瓜尔胶的任意组合。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述聚合物材料是甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、或甲基丙烯酸酯和乙基纤维素的复合材料。
14.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述包衣包含溶出促进剂。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述溶出促进剂被下胃肠道中正常存在的细菌降解。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述溶出促进剂选自以下的一种或多种：果胶、直链淀粉和藻酸盐。
17.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述芯体包含环孢菌素A、增溶剂、辅助乳化剂、表面活性剂、渗透促进剂和载体。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述增溶剂是乙醇和/或甘油三酯。
19.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述辅助乳化剂、表面活性剂、和/或渗透促进剂是脂肪酸酯复合物。
20.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述载体是疏水液体。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述疏水液体是油。
22.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述载体是橄榄油。
23.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述微囊是通过从具有一个孔道的喷嘴喷射出一种或多种不同的溶液获得的。
24.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物为：含有微囊的硬明胶胶囊、喷洒剂或片剂。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述微囊还包含提高环孢菌素在回肠和结肠中的治疗效力的赋形剂；所述赋形剂选自以下一种或多种：吸收限制剂、吸收促进剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、共溶剂、精油、天然植物提取物、离子交换树脂、抗氧化剂、聚醚、稳定剂、防腐剂、多糖，其中所述精油是ω3油，所述天然植物提取物是印楝油，所述多糖是直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖、环糊精。
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