CN1164828A - 口服环孢菌素制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了改进的口服环孢菌素制剂，所述制剂具有高的生物利用度并能以硬胶囊或微小颗粒的形式给药。在本发明的制剂中，环孢菌素通过可口服的赋性剂传送，所述赋性剂含有至少一种2至3个碳原子的醇溶剂和至少一种非离子表面活性剂。本发明的制剂还可另外含有至少一种助溶剂，其中优选的助溶剂包括脂肪酸和二醇。本发明的制剂可用于免疫抑制治疗。

Description

口服环孢菌素制剂 介绍
发明领域
本发明涉及口服环孢菌素制剂。
背景
尽管人们在尝试通过宿主供体间的组织配型以避免移植排斥反应，但在大多数将供体器官引入宿主体内的移植过程中，免疫抑制治疗对于维持供体器官在宿主体内的活性仍是重要的。已有多种免疫抑制剂应用于移植过程中，包括咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、环磷酰胺、FK-506、雷怕霉素、皮质类固醇。由于环孢菌素对T细胞介导的反应具有优良的效果，从而使其在免疫抑制治疗中的应用不断增加。
环孢菌素是一类由11个氨基酸组成的环状多肽，是Tolypocladiuminflatum Gams种真菌产生的代谢产物。已发现环孢菌素能够在细胞周期的G0和G1期可逆性地抑制免疫竞争性淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞。还发现环孢菌素能可逆性的抑制淋巴细胞活素的生成和释放。虽然有大量环孢菌素是已知的，但环孢菌素A是应用最广泛的。
据报道使用环孢菌素A可延长同种异体移植(包括皮肤、心脏、肾、胰腺、骨髓、小肠和肺移植)的存活期。在同种异体移植中，环孢菌素A显示出可抑制体液免疫，并在更大的程度上抑制细胞介导的免疫反应，包括：同种异体移植排斥反应、迟发过敏、实验性的变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂关节炎和移植物抗宿主病。尽管环孢菌素A的应用已获得了成功，但由于环孢菌素治疗的有益效果是可逆的，一旦环孢菌素A的给药发生中断就会发生移植排斥反应，所以移植后的给药必须是连续的。
尽管已经发展了用于口服和静脉给药的环孢菌素制剂，但优选环孢菌素的口服给药，因为口服给药容易且更易为患者所接受。而且，环孢菌素的静脉内给药可导致过敏性反应，这是一种在口服制剂中没有观察到的副作用。已经发展并且上市的口服环孢菌素制剂包括软胶囊和溶液剂，它们均以SANDIMMUNE和NEORALTM商标名出售。
在使用口服环孢菌素进行免疫抑制治疗时，医生和制造商均应知道许多问题。对于口服环孢菌素制剂，由于环孢菌素不溶于水并且易于在水溶液环境中生成沉淀，从而使环孢菌素的生物利用度受到限制。此外，由于环孢菌素的疏水特性，使口服制剂中环孢菌素的浓度受到限制。而且，对于不同批号的制剂，胃肠道对环孢菌素的吸收可能发生变化，从而在治疗时需连续监测环孢菌素的血浆浓度。最后，包装及贮存稳定性也是口服制剂的一个问题。例如，对于环孢菌素的软胶囊制剂必须使用密封包装，该包装因体积大且价格昂贵而使用不便。此外，由于环孢菌素可能会形成结晶，从而使环孢菌素制剂在低温下不稳定。
因此，所需的口服环孢菌素制剂应注意至少部分上述的问题。理想的口服制剂应能促进高的生物利用度、含有高浓度的环孢菌素并能制成硬胶囊的形式。
相关文献
内科医生手册(Physician′s Desk Reference)(1994)第2071-2074页记载了以SANDIMMUNE商标出售的口服环孢菌素制剂。
口服环孢菌素制剂还记载于NEORALTM的包装说明书中，(1995)(Sandoz制药公司，East Hanover，New Jersey，07936)。
记载环孢菌素及其衍生物的美国专利包括：4220641；4639434；4289851；和4384996。美国专利5047396记载了一种静脉内给药的环孢菌素制剂。美国专利4388307、4970076和4990337记载了口服环孢菌素制剂的制备。
用于口服给药的硬胶囊药物制剂的制备记载于美国专利4822618；4576284；5120710和4894235。
                   发明概述
提供了口服环孢菌素制剂及其用于免疫抑制治疗的方法。在本发明的制剂中，环孢菌素存在于可口服的赋性剂中，所述赋性剂含有至少一种2至3个碳原子的醇溶剂和至少一种非离子表面活性剂。本发明的制剂还可以另外含有一种或多种助溶剂，其中优选的助溶剂是脂肪酸酯和二醇。该环孢菌素制剂可以硬胶囊的形式进行包装。由于含有聚氧化烯表面活性剂，在将稳定的分散体用水溶液介质稀释时，可生成无定形的生物可利用的环孢菌素微小颗粒。
                  附图概述
图1提供了本发明的多种口服制剂在大鼠体内达到的环孢菌素峰值浓度(Cmax)，其中的Cmax表示与SANDIMMUNE口服制剂(SO)所达到的Cmax相比较的相对值。
图2提供了图1所示的各制剂达到Cmax的时间(Tmax)，其中的Tmax表示与SANDIMMUNE口服制剂(SO)的Tmax相比较的相对值。
图3提供了图1所示各制剂的相对血液浓度-时间曲线下面积(AUC)，其中的AUC表示与SANDIMMUNE口服制剂(SO)的AUC相比较的相对值。
图4提供了本发明的多种口服制剂以及SANDIMMUNE口服液(图中的“Sand”)在人体内达到的环孢菌素峰值浓度(Cmax)。
图5提供了图4所示的各制剂达到Cmax的时间(Tmax)。
图6提供了图4所示各制剂的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)。
                   发明详述
提供了促进生物利用度并可被制成胶囊、特别是硬胶囊形式的口服环孢菌素制剂。在本发明的制剂中，环孢菌素存在于可口服的赋性剂中，所述赋性剂含有至少一种2至3个碳原子的醇溶剂和至少一种非离子表面活性剂。本发明的制剂还可以另外含有至少一种助溶剂，其中优选的助溶剂包括脂肪酸酯和二醇。本发明的制剂的各种成分均为可药用的。除了可提供高的生物利用度外，本发明的制剂还提供可在各批制剂间重现的环孢菌素的吸收。本发明的制剂可用于免疫抑制治疗。
许多本领域已知的环孢菌素具有免疫抑制活性并可用本发明的口服制剂进行传送。可用本发明的制剂进行给药的环孢菌素包括环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D和环孢菌素G，及其合成的类似物。参见Merck索引(1989)2759。本发明的口服制剂特别适用于环孢菌素A的传送。当用本发明的制剂进行给药时，以制剂中赋性剂成分的体积计，环孢菌素A的浓度可以从50至150mg/ml，通常为100至150mg/ml。
本发明的制剂的赋性剂成分包括醇溶剂成分，其中的醇溶剂成分含有至少一种并且通常不超过三种不同的醇，更常用不超过两种不同的醇，其中的醇通常含有2到3个碳原子和1到2个羟基，从而在每1.5个碳原子上不超过1个羟基。适当的醇包括乙醇和丙二醇。制剂中醇溶剂的总量应为制剂的至少约1％(v/v)，通常为至少约3％(v/v)并可高达95％(v/v)，但一般在大约5至75％(v/v)之间，通常从大约5至60％(v/v)，更常用从10至60％(v/v)。当用乙醇作为制剂中的醇溶剂时，乙醇的量可以在制剂的5至20％(v/v)的范围内，通常从大约5至15％(v/v)，而在使用丙二醇作为制剂中的醇溶剂时，制剂中丙二醇的量可以在制剂的大约5至90％(v/v)的范围内，通常从大约5至85％(v/v)，更常用大约10至50％(v/v)。
可口服赋性剂中还含有至少一种非离子聚氧化烯表面活性剂、但通常不超过两种聚氧化烯非离子表面活性剂。聚氧化烯表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)应从大约5至20，通常从大约8至16。本发明的制剂所用的聚氧化烯非离子表面活性剂优选为聚氧乙烯化合物。优选的聚氧乙烯化合物包括：乙氧基醇，即聚氧乙烯醇或乙氧基脂肪醇，其中醇的部分及其醚和酯取代基一般为10至18个、通常为10至14个碳原子；和聚氧乙烯的脂肪酸偏酯衍生物(通常为单酯)、4至6个碳原子(通常为6个碳原子)的多元醇衍生物，其中的多元醇可以是多元醇酐如山梨糖醇酐。本发明的表面活性剂的脂肪酸部分一般为10至18个碳原子。乙烯氧基的数量一般在2至30个之间，通常在大约2至25个之间。优选的表面活性剂为聚氧乙烯(4)十二烷基醚(BRIJ30)和聚氧乙烯(20)单山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)。本发明的制剂中含有的非离子表面活性剂的总量应为制剂的5至65％，通常从大约5至60％(v/v)。当制剂中含有吐温80时，其含量范围通常为制剂的5至60％，更常用从大约10至50％(v/v)。当制剂中含有BRIJ30时，其含量范围通常为制剂的10至45％，更常用从大约15至40％(v/v)。
本发明的制剂还可以另外含有一种或多种助溶剂，但通常不超过三种不同的助溶剂，更常用不超过两种不同的助溶剂，适当的助溶剂包括脂肪酸酯和二醇，该助溶剂可以是100％的脂肪酸酯、100％的二醇或它们的混合物。制剂中含有的助溶剂的总量应为制剂的20至80％(v/v)，通常从大约25至75％(v/v)。当制剂中含有助溶剂时，本发明的制剂中的助溶剂和溶剂的比例应从大约1∶1到15∶1，但通常从大约1∶1到13∶1。
可在本发明的制剂中用作助溶剂的脂肪酸酯是：其脂肪酸的烃链长度为12至18、通常14至18个碳原子，并且该脂肪酸酯应是低级醇的单酯。适当的脂肪酸酯一般应含有偶数的脂肪酸链，其中的烃链可以是饱和或不饱和的，通常含有不超过两个不饱和的位点。优选的脂肪酸一般是来自植物或哺乳动物，包括棕榈酸酯、硬脂酸酯、棕榈油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯等，尤其是肉豆蔻酸酯和油酸酯。脂肪酸单酯的醇应为2至4个碳原子、通常为2至3个碳原子、带或不带支链的低级醇。特别优选的脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯和油酸乙酯。当含有肉豆蔻酸异丙酯时，其含量应为制剂总量的大约55至75％(v/v)，当含有油酸乙酯时，其含量应为制剂总量的大约35至75％(v/v)。通常，脂肪酸酯的含量应至少等于(v/v)制剂中表面活性剂的含量并最高可达其含量的8倍，但一般不超过制剂中表面活性剂的含量的5倍(v/v)。
本发明的制剂中还可含有二醇，该二醇可替代脂肪酸酯助溶剂，也可与其同时存在。可用作助溶剂的二醇在生理温度下一般为液体，它包括8至28个碳原子、通常为16至20个碳原子的二醇，该二醇可以是聚氧化烯二醇，其中的亚烷基为2至3个碳原子。用作助溶剂的适当的二醇可以从大约200至800道尔顿，通常从大约200至650道尔顿。特别优选的二醇包括聚乙二醇，特别是聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)等，最优选PEG400。作为本发明的助溶剂时，这些二醇的含量可以为制剂的大约5至60％(v/v)，通常从5至55％(v/v)。
为了形成无定形的微小颗粒，制剂中低级醇的总量一般应在25-60重量％之间，通常在大约30-50重量％之间。烯氧基化合物的总量一般应在20-50重量％之间，通常在大约25-40重量％之间。当使用聚氧化烯化合物的混合物时，脂肪酸酯的用量一般应在聚氧化烯化合物的大约25-100％之间。
在本发明的制剂中，助溶剂本身可使制剂产生所需的物理特性，例如粘度、稳定性等。如需要，该制剂还可另外含有可使制剂产生所需物理特性的添加剂，例如增稠剂、悬浮剂、固化剂等，这些添加剂包括阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卵磷脂、甲基纤维素、高分子量聚乙二醇(例如分子量在大约1000到6000、通常为1000到5000道尔顿之间的聚乙二醇)、聚烯吡酮、藻酸钠、黄蓍胶等。本发明的制剂中还可以含有一些可产生各种功能的微量成分，例如酶抑制剂、防腐剂、抗氧剂、抗菌剂、稳定剂等。当制剂中含有这些增稠剂和其它添加剂时，其总量一般不超过制剂的5重量％，通常为2重量％，更常用1重量％。本发明的制剂中还可含有多种本领域已知的赋性剂。
本发明的制剂在很宽的温度范围内是稳定的，其中，稳定的意思是指不会产生该制剂所不包括的物理性质，例如环孢菌素活性成分的结晶。本发明的制剂可保持稳定的温度范围包括低温，例如冷藏时所用的温度，这样的低温一般从0到15℃，更常用2到8℃。
本发明的制剂适于以胶囊(例如硬胶囊和软胶囊)的形式给药。生产硬胶囊(包括溶液制剂)的方法是本领域已知的，并记载于美国专利4822618和4576284中，在此引入其公开的内容作为参考。通常，本发明的制剂所用的硬胶囊包括两部分：壳部分和帽部分。壳和帽部分扣在一起形成一个密封于硬胶囊壳内的确定体积的空腔。壳和帽部分可用亲水性聚合物如淀粉或明胶制造。在制备硬胶囊时，可将溶液剂倒入壳内，然后将帽扣到壳上使胶囊密封。使用EP116744(在此引入其公开的内容作为参考)中所记载的密封材料以确保两个部分间的密封，从而防止内装制剂从胶囊中泄漏。为了避免在胃中降解，应将含有本发明的制剂的胶囊用可抑制胶囊在胃的酸性环境中降解的肠溶包衣进行包衣。许多肠溶包衣均是本领域已知的。参见，例如美国专利5206219，在此引入其公开的内容作为参考。
在制备该组合物、尤其是可形成微小颗粒的制剂时，应首先将环孢菌素溶于低级醇中，该低级醇中还可含有少量的(一般低于组合物的大约50重量％)聚氧化烯化合物，用来溶解环孢菌素。可使用升高的温度，通常在大约60至90℃的范围内。将环孢菌素溶解后，加入大部分的聚氧化烯化合物并通过加入适当的成分将制剂制成所需的比例。通常，环孢菌素可以1∶1.5-5、更常用1∶2-4的重量比溶于低级醇(选择性地含有部分聚氧化烯化合物)中。
本发明的制剂可用于免疫抑制治疗。免疫抑制治疗应用于各种疾病中，包括特发性肾病综合征、I型胰岛素依赖型糖尿病、白氏综合征、活动性克罗恩氏病、再生障碍性贫血、严重的皮质类固醇依赖型哮喘、银屑病、类风湿性关节炎和其它免疫系统病因的疾病。本发明的制剂特别适用于移植的情况，包括同种异基因和异种的器官、组织或细胞移植，在移植时希望通过免疫抑制来确保维持移植的器官、组织或细胞在移植后(例如在骨髓移植后)的活性，即预防移植排斥或预防移植物抗宿主病。
在使用本发明的制剂对宿主进行免疫抑制治疗时，可依据所要治疗的具体疾病口服给予有效量的环孢菌素，以在宿主体内达到所需的免疫抑制水平。在移植时，通常在手术前给予起始量的环孢菌素。在供体的器官移植入宿主体内后，应对宿主重复地(即长期地)给予环孢菌素以维持免疫抑制。起始剂量应在移植前4至12小时给药，剂量为10至18mg/kg宿主，通常为10至15mg/kg宿主。手术后，每日继续给予起始剂量并持续1-3周，通常1-2周。然后将剂量逐渐减少至3至10mg/kg·天、通常3至6mg/kg·天的维持量。将剂量减至维持量的速度为每周3至8％，通常为每周大约5％。通过HPLC、RIA、ELISA或TDx分析测定最低血液水平并依据其调整剂量，使最低血液水平维持在150至250ng/ml的浓度。本发明的制剂可与其它的药物联合给药，其中的附加治疗是本领域所推荐和已知的。例如，本发明的制剂可与肾上腺皮质类固醇、咪唑硫嘌呤等联合给药。
在将供体器官移植入宿主体内时使用本发明的制剂，可使供体器官在宿主体内的寿命延长，这是由于宿主对供体器官存在的免疫反应受到抑制的结果。“寿命的延长”是指与未在移植中应用免疫抑制治疗的情况相比，供体器官可在更长的时期内在宿主体内维持其活性。因此，寿命的延长包括将活性维持一段不确定的时间。只要供体器官在宿主环境中维持其功能就认为其有活性。
为了方便使用者，可提供一些工具，工具内含有适当量的单或多剂量水平的环孢菌素和助溶剂，即低级醇和聚氧化烯化合物，例如乙醇和丙二醇中的至少一种，和多山梨醇酯80和聚乙二醇400中的至少一种。
提供以下实施例为了说明而不是进行限定。
                  实施例
根据本发明制备了多种口服环孢菌素制剂。然后在大鼠和人中观察所制备的制剂中环孢菌素的生物利用度。
I、口服环孢菌素制剂
制备了下述口服环孢菌素A制剂。在各例中，将100mg CsA、指定量的表面活性剂、指定量的乙醇或丙二醇加入到体积为1.0ml的瓶中，并加入适当体积的脂肪酸酯和/或二醇使最终体积达到1.0ml。
   制剂                     组成
    19  EtOH      0.1ml          (10％)Tween80   300mg          (0.278ml)IM        适量至1.0ml    ＜(0.622ml)(531mg)
    20  EtOH      0.05ml         (5％)Brij30    350mg          (0.368ml)IM        适量至1.0ml    ＜(0.582ml)(496mg)
    21  PG        0.05ml         (5％)Brij30    350mg         (0.368ml)IM        适量至1.0 ml   ＜(0.582ml)(496mg)
    22  EtOH      0.1ml          (10％)Tween80   300mg          (0.278ml)EO        适量至1.0ml    ＜(0.622ml)(541mg)
    23  EtOH      0.05ml         (5％)Brij30    350mg          (0.368ml)EO        适量至1.0ml    ＜(0.582ml)(506mg)
    24  PG        0.05ml         (5％)Bri30     350mg          (0.368ml)EO        适量至1.0ml    ＜(0.582ml)(506mg)
    33  EtOH      0.1ml          (10％)Brij30    150mg          (0.158mg)IM        适量至1.0ml    ＜(0.742ml)(633mg)
    34  EtOH      0.1ml          (10％)Brij30    150mg          (0.158ml)EO        适量至1.0ml    ＜(0.742ml)(646mg)
    35  EtOH       0.1ml         (10％)Tween80    500mg         (0.463ml)PG         适量至1.0ml   ＜(0.437ml)(453mg)
    36  EtOH       0.1ml         (10％)Tween80    300mg         (0.278ml)PG         100mg         (0.097ml)EO         适量至1.0ml   ＜(0.525ml)(465mg)
    37  EtOH       0.1ml         (10％)Tween80    300mg         (0.278ml)PEG400     100mg         (0.088ml)EO         适量至1.0ml    ＜(0.534ml)(464mg)
    38  EtOH       0.1ml         (10％)Brij30     300mg         (0.316ml)PG         100mg         (0.097ml)EO         适量至1.0ml   ＜(0.487ml)(424mg)
    39  EtOH       0.1ml        (10％)Brij30     300mg        (0.316ml)PG         200mg        (0.193ml)EO         适量至1.0ml  ＜(0.391ml)(340mg)
   制剂                   组成
40 PG           300mg          (290ml)Brij30       300mg          (0.316ml)EO           适量至1.0ml    ＜(0.394ml)(343mg)
   41 EtOH         0.05ml         (5％)Brij30       150mg          (0.158ml)Tween80      100mg          (0.098ml)EO           适量至1.0.ml   ＜(0.649ml)(565mg)
   42 PG           0.05ml         (5％)Brij30       150mg          (0.158ml)Tween80      100mg          (0.093ml)EO           适量至1.0.ml   ＜(0.649ml)(565mg)
   43 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      400mg          (0.371ml)PG           适量至1.0ml    (0.529ml)
   44 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      400mg          (0.371ml)PEG400       适量至100ml    ＜(0.529ml)(601mg)
   45 EtOH         0.10mlTween80      300mg          (0.278ml)PG           大约250mg      (0.243ml)PEG100       大约250mg      (0.220ml)
   46 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      100mg          (0.093ml)PG           适量至1.0ml    (0.807ml)
   48 EtOH         0.10mlTween80      200mg          (0.186ml)PG           大约250mg      (0.243ml)PEG400       大约250mg      (0.220ml)
   49 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      600mg          (0.558ml)PG           适量至1ml      (0.342ml)
   50 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      300mg          (0.278ml)PG           适量至1.0ml    (0.622ml)
   51 EtOH         0.10ml         (10％)Tween80      200mg          (0.186ml)PG           适量至1.0ml    (0.714ml)
   52 EtOH         0.05ml         (5％)Tween80      400mg          (0.371ml)PG           适量至1.0ml    (0.579ml)
PG＝丙二醇；  EtOH＝乙醇Brij30＝聚氧乙烯(4)十二烷基醚Tween80＝聚氧乙烯(20)一山梨糖醇酐单油酸酯IO＝肉豆蔻酸异丙酯EO＝油酸乙酯
II、制剂19-24和33-42的体内生物利用度的研究
对制剂19-24和33-42中环孢菌素的生物利用度进行如下研究。为计算生物利用度，测量了如下药物动力学参数：(a)环孢菌素的峰值血液浓度(Cmax)；(b)达到Cmax所需的时间(Tmax)；和血液浓度-时间曲线下的面积(AUC)。为了进行比较，除制剂19-24和33-42外，还在类似的条件下观察了SANDIMMUNE口服液(SO)中环孢菌素的生物利用度。对于上述各制剂，将重量为250-350克的CsA-naive Sprague Dawley大鼠用颗粒状的标准食物(Agway3000，Granville Mill，Greensboro，NC)和任意的水喂养。在实验前一天，在轻度乙醚麻醉下将硅橡胶套管插入右侧颈静脉和右侧股动脉。饥饿过夜后，通过管饲法进行环孢菌素的给药。
给药后，从颈静脉收集200μl血样到含有0.3mg冷冻干燥的NaEDTA的0.5ml聚丙烯微量离心管中并旋涡振荡10秒钟。给予口服制剂的动物的取样时间为给药后的0、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48和72小时。
通过荧光偏振免疫分析(FPI)(TDx，Abbot实验室)测定全血中的CsA，包括其代谢物。概括地讲，将150μl全血样品定量转移到1.5ml的微量离心管中。将细胞溶涨并用50μl含有表面活性剂的溶解试剂溶解。然后用300μl乙腈使蛋白质沉淀。离心后，将上清液在TDx自动分析仪上按照Abbot诊断学所推荐的方法进行FPI分析。由于TDx分析最初是用于人血的，所以对推荐的方法进行了如下改进。将已知量的CsA加入到用EDTA处理过的大鼠血中以制备一系列已知CsA浓度的标准溶液。当预计样品中的CsA浓度大于1.0μg/ml时，将血样在pH7.0的0.1M磷酸盐缓冲液中稀释10倍。对于稀释的样品，用一系列含有已知量的CsA的标准溶液(以体积计，含有10％的大鼠血液和90％的磷酸盐缓冲液)作出另一条校准曲线。
药物动力学参数从零室(non-compartmental)分析得到。通过观察各大鼠的大致的时量曲线来评估峰值浓度(Cmax)以及达到峰值浓度的时间(Tmax)。根据线性梯形方法计算出从时间0点到最后数据点之间的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0→t)。血液浓度-时间曲线的尾部下的残余面积(AUCt→∞)用最终观察到的浓度(C*)和时量曲线的末端消除相的一级速率常数(λz)的比例来估算。速率常数(λz)通过明显为log-线性的时量曲线末端相(即最后的3到5个数据点，依据所分析的曲线决定)的浓度-时间数据的log-线性回归进行测定。总的AUC(AUC0→∞)为(AUC0→t)和(AUCt→∞)的加和。
将各制剂得到的结果与SO得到的结果相比较并列于图1-3中。结果表明，本发明的大部分制剂具有较高的AUC值，说明本发明的大部分制剂的环孢菌素的生物利用度大于SANDIMMUNE口服液(SO)。
III、制剂35、43-46和48-52在人体内的生物利用度
用48名年龄在19和55岁之间、体重与理想体重的偏差不超过20％的健康男性的作为实验对象。进行单剂量、禁食、随机、双盲、三向交叉实验。将48名受试者随机分成6组，每组8人。每一组均在三个不同的时期通过上述制剂或SANDIMMUNE口服液(SO)接受300mg单剂量的环孢菌素，各时期间相隔7天的药物洗净期。
受试者需要在服药前10小时及服药后4小时禁食。除服药前1小时至服药后2小时的期间外，在实验期间可随意饮水。服药前，抽取15ml血样。给药时，将3ml制剂(300mg)与200ml巧克力奶混合并口服。在t＝0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20和24小时抽取10ml血样。实验后再抽取15ml血样。
用TDx(Abbott诊断学，N.Chicago，IL)根据厂家的说明书分析全血样品中环孢菌素A的浓度。
用标准的方法得到零室药物动力学。从浓度-时间数据估算出全血浓度的最大值(Cmax)及其出现的时间(Tmax)。用线性梯形规则计算出直至灵敏度极限(25ng/ml)以上的最终血液浓度的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)并将其外推至无穷。
将观察到的各制剂的Cmax、Tmax和AUC值进行平均。各制剂的平均值列于图4-6。结果表明，在相同的条件下，各实验制剂出现Cmax比SANDIMMUNE口服液(SO)至少快两倍。此外，在相同的条件下，观察到的各实验制剂的AUC比SANDIMMUNE口服液(SO)所观察到的至少大2000nghr/ml。基于这些结果，制剂35、43-46和48-52提供了比SANDIMMUNE口服液(SO)更高的生物利用度。
制备制剂，用于在水溶液介质中稀释时形成无定形微小颗粒。
IV、微小颗粒制剂
A、将5g环孢菌素A加入到5ml乙醇中。将混合物搅拌至环孢菌素A完全溶解。向得到的溶液中加入25g多山梨醇酯80并用1，2-丙二醇将体积加到50ml。将混合物在室温下充分搅拌直至形成均匀溶液。
B、将5g环孢菌素A加入到5ml乙醇中。将混合物搅拌至环孢菌素A完全溶解。向得到的溶液中加入15g多山梨醇酯80并用1，2-丙二醇和聚乙二醇400的混合物将体积加到50ml。将混合物在室温下充分搅拌，直至形成均匀溶液。
C、将1ml实施例1中得到的溶液用玻璃注射器加入到50ml水中，形成用于人口服给药的浓缩乳剂或微乳剂。加入溶液后迅速溶解并形成细小颗粒的白色悬浮液，该悬浮液为具有蓝色反光的胶态悬浮液(丁达尔效应)。以26000g离心5小时后，将沉积物用水洗涤，然后以26000g离心24小时。在同样条件下将洗涤和离心过程重复两次。干燥后，测定粉末的X射线图。固体完全为无定形状。
将沉积物用扫描电子显微镜检测。沉积物由直径在200至400nm之间的无定形球形微小颗粒组成，存在一些聚集体。
D、将2ml实施例1中得到的溶液加入到100ml水中，并在稀释后的10分钟和1小时用衍射/散射激光颗粒计(Malvern SB.OD)对胶态悬浮液进行检测。
1小时后，观察到两种颗粒群：一种含有70％重量的环孢菌素A，平均直径为300nm；第二种含有30％重量的环孢菌素A，平均直径为20μm，可能由微小颗粒的聚集体组成。
E、将1ml实施例1中得到的溶液加入到50ml水中并将胶态悬浮液搅拌10分钟。
然后将悬浮液加入到200ml人造胃酸液中并在37℃温热。用衍射/散射激光颗粒计(Malvern SB.OD)检测该均匀的胶态悬浮液。悬浮液完全由平均直径为600nm的微小颗粒组成。
F、将1ml实施例1中得到的溶液直接加入到200ml人造胃酸液中。
将该均匀的悬浮液在37℃温热并迅速用衍射/散射激光颗粒计(Malvern SB.OD)进行检测。悬浮液完全由平均直径为350nm的微小颗粒组成。
上述结果和讨论表明，提供了具有高的生物利用度的新型环孢菌素制剂。本发明的制剂可以含有高浓度的环孢菌素并能在宽的温度范围内保持稳定，包括冷藏时常用的低温。本发明的制剂可以以胶囊(包括硬胶囊)的形式传送，易于贮藏和使用。本制剂还提供无定形的微小颗粒，它可提高环孢菌素的生物利用度。
本说明书中所引用的所有出版物及专利申请均引入本文作为参考。
尽管为了清楚理解的目的而通过说明和实施例对本发明进行了详细的描述，但根据本发明所讲述的内容，本领域技术人员可以很明显地看出，可以对本发明进行某些改变和修正而不超出所附权利要求书的范围。

Claims (14)

1.一种环孢菌素制剂，含有：
环孢菌素；
至少一种2至3个碳原子的醇溶剂；和
至少一种非离子聚氧化烯表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯醇和4至6个碳原子的乙氧基化多元醇的脂肪酸单酯。
2.根据权利要求1的环孢菌素制剂，其中所述环孢菌素制剂另外含有至少一种助溶剂，所述助溶剂选自低级醇和14至18个碳原子的脂肪酸形成的单酯和8至28个碳原子的二醇。
3.根据权利要求1的环孢菌素制剂，其中所述醇溶剂为所述环孢菌素制剂的大约5至75％(v/v)，所述的至少一种非离子聚氧化烯表面活性剂为所述环孢菌素制剂的大约5至65％(v/v)，所述的至少一种助溶剂为所述环孢菌素制剂的大约20至80％(v/v)。
4.一种环孢菌素制剂，含有：
环孢菌素A；
至少一种选自乙醇和丙二醇的醇溶剂，其中所述醇溶剂为所述环孢菌素制剂的大约5至75％(v/v)；
至少一种非离子聚氧乙烯表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯醇和乙氧基化山梨糖醇酐的单酯，为所述环孢菌素制剂的大约5至65％(v/v)；和
至少一种助溶剂，其中至少一种所述助溶剂是2-4个碳原子的低级醇和14至18个碳原子的脂肪酸形成的酯，其中所述助溶剂为所述环孢菌素制剂的大约20至80％(v/v)。
5.根据权利要求4的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯(4)十二烷基醚和聚氧乙烯(20)单山梨糖醇酐单油酸酯，所述脂肪酸酯选自肉豆蔻酸异丙酯和油酸乙酯，并且所述环孢菌素制剂含有两种助溶剂，其中的一种助溶剂是8至28个碳原子的二醇。
6.一种口服环孢菌素制剂，含有：
浓度在50至150mg/ml之间的环孢菌素A；
由乙醇和丙二醇组成的醇溶剂成分，其中所述醇溶剂成分为所述环孢菌素制剂的大约5至75％(v/v)；和
为所述环孢菌素制剂的大约10至50％(v/v)的乙氧基化山梨糖醇酐的单酯。
7.根据权利要求6的环孢菌素制剂，其中所述乙醇为所述环孢菌素制剂的大约5至20％(v/v)。
8.根据权利要求6的环孢菌素制剂，其中所述丙二醇为所述环孢菌素制剂的大约10至50％(v/v)。
9.一种硬胶囊环孢菌素制剂，由含有权利要求1的口服环孢菌素制剂的硬胶囊组成。
10.环孢菌素微小颗粒的水溶液分散剂，其中，分散剂中至少有50％重量的环孢菌素为小于约1μm的颗粒，所述环孢菌素为无定形的。
11.根据权利要求10的分散剂，含有少量低级醇和至少一种聚氧乙烯表面活性剂。
12.根据权利要求10的分散剂，其中所述低级醇是乙醇和丙二醇中的至少一种，所述聚氧乙烯化合物为多山梨醇酯80。
13.一种药具，含有环孢菌素、乙醇和丙二醇中的至少一种和多山梨醇酯80和聚乙二醇400中的至少一种。
14.制备权利要求10的环孢菌素颗粒水溶液分散剂的方法，所述方法包括：
将乙醇和丙二醇中的至少一种和环孢菌素混合形成溶液；和
将所述溶液与聚氧乙烯表面活性剂混合以形成第二种溶液，该溶液在用水稀释时形成所述环孢菌素的无定形微小颗粒。
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