KR100710118B1 - 다성분 제약학적 제형 - Google Patents

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Abstract

캡슐 구획인 다수의 약물 물질 함유 소단위 및(또는) 약물 물질을 함유하는 중합체의 고형 기질을 포함한 고형 소단위를 포함하고, 상기 소단위들이 조립된 제형의 부분들 간의 용접에 의해 조립된 제형에 함께 연결되어있는, 다성분 제약학적 제형.
다성분 제약학적 제형, 용접, 캡슐 구획, 고형 소단위

Description

다성분 제약학적 제형 {MULTI-COMPONENT PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM}
본 발명은 2 이상의 연결된 소단위를 포함하는 제형, 특히 경구 투여용 제형인 제약학적 제제에 관한 것이다.
경구 투여를 위하여 다양한 유형의 제약학적 제형이 공지되어 있다. 일반적으로 경구 투여를 목적으로 하는 제약학적 캡슐이 잘 알려져 있다. 캡슐 벽을 위한 기타 물질들, 예를들어 전분 및 셀룰로오스 기재 중합체가 또한 알려져 있긴 하지만, 이러한 캡슐은 일반적으로 제약학적으로 허용가능한, 예를들어 경구 섭취가능한 중합체 물질, 예컨대 젤라틴의 외벽을 포함한다. 이러한 캡슐은 일반적으로 캡슐 성형틀상에 막을 형성한 다음 그것을 건조시킴으로써 만들어진 연질 벽을 갖는다. 사출 성형에 의해 만들어진 경질 벽을 가진 캡슐이 또한 공지되어 있으며, 예를들면 US 4576284호, US 4591475호, US 4655840호, US 4738724호, US 4738817호 및 US 4790881호 (모두 워너 람버트(Warner Lambert)에게 특허부여됨)을 참조한다. 이들은, 젤라틴, 전분 및 기타 중합체로 만들어진 캡슐의 특정한 구조, 및 친수성 중합체 - 물 혼합물의 사출 성형에 의한 그의 형성 방법을 개시하고 있다. US 4576284호는 캡슐을 닫는 마개를 가진 캡슐을 개시하고 있으며, 이는 성형에 의하여 충진된 캡슐상의 원위치에서 형성된다. US 4738724호는 다양한 범위의 경질 캡슐 형태 및 부분을 개시하고 있다.
각각의 구획이 상이한 약물 방출 특징을 갖거나 예를들어 상이한 약물 물질 또는 제제를 함유하는 유형을 포함하는, 다구획 캡슐(multi-compartment)이 예를들어 US 4738724호 (워너-람버트), US 5672359호 (유니버시티 오브 켄터키(University of Kentucky)), US 5443461호 (알자 코포레이션(Alza Corp.)), WO 9516438호 (코르텍스 리미티드(Cortecs Ltd.)), WO 9012567호 (헬민톨로지 인스티튜트(Helminthology Inst.)), DE-A-3727894호, BE 900950호 (워너 람버트), FR 2524311호, NL 7610038호 (타판호니(Tapanhony) NV), FR 28646호 (플루리팜(Pluripharm)), US 3228789호 (글래스만(Glassman)), US 3186910호 (글래스만)에 공지되어 있다. US 4738817호는, 물-가소화 젤라틴으로 만들어진 US 3228789호 및 US 3186910호의 것과 유사한 구조를 가진 다구획 캡슐을 개시하고 있다.
약물 물질이 고용액으로서 분산, 매입 또는 용해되어 있는 고체 중합체의 기질을 포함한 제약학적 제형이 또한 공지되어 있다. 이러한 기질은 사출 성형 공정에 의해 형성될 수도 있다. 이 기술은 문헌 [Cuff G, 및 Raouf F, Pharmaceutical Technology, 1998년 6월, p96-106]에 언급되어 있다. 이러한 제형을 위한 일부 특정한 제제는 예를들면 US 4,678,516호; US 4,806,337호; US 4,764,378호; US 5,004,601호; US 5,135,752호; US 5,244,668호; US 5,139,790호; US 5,082,655호에 개시되어 있으며; 여기에서 폴리에틸렌글리콜 ("PEG") 기질이 사용되고 고체 제형이 사출 성형에 의해 만들어진다.
상기 언급된 배경기술의 공보들의 내용은 여기에서 참고문헌으로서 포함된 다.
본 발명의 목적은, 특히 환자의 특정한 투여 요건에 적합한 제형을 제조하는데 큰 유연성을 제공하고 제조가 용이한, 대안적이고 개선된 제약학적 제형을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따르면, 위-장 환경에서 약물 물질을 방출할 수 있는 캡슐 구획으로부터 각각 선택된 다수의 약물 물질 함유 소단위, 및 약물 물질을 함유하는 중합체의 고형 기질을 포함한 고형 소단위를 포함하는 다성분 제형이 제공되며, 여기에서 상기 중합체는 환자의 위-장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 또는 붕해될 수 있어서 이에 의해 약물 물질을 방출하고, 소단위는 조립된 제형에서 함께 연결되어 있고 적어도 환자에게 투여되기 전까지 함께 연결에 의해 유지되며, 연결은 조립된 제형의 부분들간의 용접에 의해 제공된다.
이러한 소단위들의 연결가능한 성질로 인하여, 상이한 약물 방출 특징 및(또는) 내용물을 갖는 다양한 소단위들을 함께 조립 및 연결하여 제형을 유리하게 제조할 수 있다. 바람직한 형태에서, 소단위는 일반적인 상호변화가능하고 상호연결가능한 부분들을 가지며, 따라서 본 발명의 소단위들은 캡슐 구획, 고형 소단위, 또는 고형 소단위와 캡슐 구획의 동일한 기본 단위들을 사용하여 다양한 조합으로 조립될 수도 있다. 이로써, 제제 절차를 단순화하면서, 각각의 소단위 내에 상이한 약물 물질들의 조합, 및(또는) 상이한 방출 특징을 가진 동일하거나 상이한 약물 물질들의 조합을 포함하는, 제형의 빠른 원형화를 촉진할 수 있다.
본 발명의 제1 구현양태에서, 제약학적 제형은, 제약학적으로 허용가능한 중합체 물질로 만들어진 벽에 의해 각각 결합되고 적어도 하나의 인접 구획으로부터 물리적으로 분리되는 다수의 캡슐 구획을 포함하며, 여기에서 상기 인접 구획들은 조립된 제형에서 함께 연결되고 적어도 환자에게 투여하기 전까지 연결에 의해 함께 유지되며, 하나 이상의 구획들은 약물 물질을 함유하고, 조립된 제형의 부분들 사이, 적절하게는 바로 인접 부분들 사이에서 용접에 의해 연결이 제공되어진다.
적절하게는, 제1 구현양태의 조립된 제형에서, 2개 이상, 예를들면 3개의 캡슐 구획이 존재한다. 3개 이상의 구획들이 조립된 제형에서 직선형으로, 예를들어 직선의 반대쪽 말단에 2개의 말단 구획을 포함하고 하나 이상의 중간 구획을 포함하는 배열로 배치될 수도 있다. 적절하게는, 2개 이상의 캡슐 구획이 존재할 수도 있다.
본 발명의 제2 구현양태에서, 제약학적 제형은, 조립된 제형에 함께 연결되어지고 적어도 환자에게 투여하기 전까지 연결에 의해 함께 유지되는 다수의 약물 함유 소단위를 포함하고, 여기에서 상기 소단위들의 적어도 하나는 약물 물질을 함유하는 중합체의 고형 기질을 포함한 고형 소단위이고, 중합체는 환자의 위-장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 또는 붕해될 수 있어서 이에 의해 약물 물질을 방출하고, 조립된 제형의 부분들 간의 용접에 의해 상기 연결이 제공된다.
제2 구현양태의 한가지 형태에서, 본 발명의 제형 내의 모든 소단위들은 고형 소단위, 예를들어 2개 이상의 고형 소단위, 예를들어 3개의 고형 소단위일 수도 있다.
제2 구현양태의 다른 형태에서, 하나 이상의 소단위는 고형 소단위를 포함하고, 다른 소단위들의 하나 이상은 제약학적으로 허용가능한 중합체 물질로 만들어진 벽에 의해 결합된 캡슐 구획을 포함할 수도 있으며, 상기 캡슐 구획의 하나 이상은 약물 물질을 함유한다.
적절하게는, 조립된 제형에서, 2개 이상, 예를들면 3개 이상, 예컨대 4개의 소단위가 존재한다. 이러한 조립된 제형은 1, 2 또는 3개의 고형 소단위를 포함하고, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 캡슐 소단위와 조합되어진 3 또는 4개의 소단위를 포함할 수도 있다. 3개 이상의 소단위들은 조립된 제형에서, 예를들어 직선형으로, 예컨대 직선의 양쪽 말단에 2개의 말단 소단위를 갖고 하나 이상의 중간 소단위들을 포함하는 배열로 배치될 수도 있다. 예를들면, 이러한 조립된 제형은 캡슐 구획에 연결된 고형 소단위; 2개의 말단 캡슐 구획 사이의 고형 소단위; 말단 캡슐 구획, 중간 캡슐 구획 및 말단 고형 소단위; 말단 캡슐 구획, 중간 고형 소단위 및 말단 고형 소단위; 또는 2개의 말단 고형 소단위 사이의 중간 캡슐 구획을 포함할 수도 있다. 4개의 소단위의 조립된 제형은 2개의 말단 고형 소단위, 중간 고형 소단위 및 중간 캡슐 구획을 포함할 수도 있다. 대안적으로, 이것은 2개의 중간 캡슐 소단위를 가진 2개의 말단 고형 소단위, 또는 소단위들의 다른 조합을 포함할 수도 있다.
하나의 구현양태에서, 소단위들의 하나 이상, 예를들어 전부가 실질적으로 원기둥형일 수도 있고, 이 용어는 세로축을 따라 원형, 타원형 또는 편구형 단면적을 갖는 형태, 및 평행하거나 끝이 점점 가늘어지는 형태, 예를들어 적어도 일부에 서 원뿔형으로 점점 가늘어지는 측벽을 가진 형태를 포함한다. 고형 소단위는 실질적으로 원기둥형일 수도 있다. 이러한 실질적으로 원기둥형의 소단위들은 세로축으로 배치된 말단의 한쪽 또는 양쪽에서 연결부를 가질 수 있으며, 따라서 조립된 제형은 전체에 걸쳐 실질적으로 원기둥형의 형태일 수도 있다.
본 발명의 다성분 제형의 바람직한 형태는 2개의 캡슐 구획을 포함한다.
본 발명은 또한 개별적인 소단위, 예를들어 조립된 제형에서 사용하기에 적합한 개개의 캡슐 구획 또는 고형 소단위를 제공한다.
조립된 제형에서, 인접 소단위들은, 이들이 캡슐 구획, 고형 소단위 또는 이들의 조합이건간에, 제형의 2개의 인접 부분들 (예를들어, 소단위들)이 접촉되어진 부위에서 용접, 예를들어 열 용접, 초음파 또는 유도 용접, 또는 접착제 용접 (예, UV 경화성 접착제와 같은 경화성 접착제)에 의하여 함께 연결되어진다. 열 용접은 예를들면 소단위들을 인접시키고, 2개의 인접 소단위들이 접촉되는 부위에서 예를들어 레이저 비임 또는 고온 가스 (예, 질소)의 미세 분사를 가함으로써 생기는 국소적 가열을 적용함으로써 달성될 수도 있다. 열, 유도 및 초음파 용접에서, 접촉되어지는 제형의 인접 부분들의 물질들이 통상 국소적으로 함께 융합되고, 연속하여 물질의 고화시에 인접 부분들 사이에서 결합이 형성된다. 접착제 용접은, 제형이 조립될 때 서로 접촉되는 제형의 부분들에 접착제 (예, UV 경화성 접착제와 같은 경화성 접착제)를 도포한 다음, 접착제를 경화시킴으로써 달성될 수도 있다.
본 발명의 다성분 제형은 초음파 용접을 사용하여 조립되기에 특히 적합하다.
초음파 용접은, 물질과의 접합이 요구되는 부위에서 열가소성 물질을 연화 또는 용융시키기 위해, 고주파 음향 에너지를 사용하는 것과 관련된 공지된 기술이다. 초음파 용접의 일반적인 설명은 예를들면 문헌 ["Ultrasonic Welding of Thermoplastics" (TWI Ltd., 영국 캠프리지쉬어 아빙턴 (1997))]에서 찾아볼 수 있다. 접합되는 부분들을 가압하에 함께 유지시킨 다음, 통상 20-40 kHz의 주파수에서 통상 초음파 진동 처리한다. 접합 부위에서 열 발생의 원인이 되는 실제 메카니즘은 잘 이해되지 않는다. 초음파 용접 기계는 5개의 주요 부품, 즉 동력 공급기, 조절 시스템, 용접 헤드, 용접되는 부분들을 고정하기 위한 고정구, 및 필요한 압력을 적용하는 시스템을 포함한다. 동력 공급기는 전기를 변환소자, 예를들어 압전변환소자를 구동시키는 고 주파 전력으로 전환시키며, 이는 예를들어 주 공급원으로부터의 전기 에너지를 기계적, 다시말해서 초음파 에너지로 전환시킨다. 변환소자와 용접되는 부분들 사이에, 부스터(booster) 및 혼(horn) 시스템이 위치하며, 이는 통상 초음파를 증폭시키고 (부스터 혼), 고정 압력을 보내고, 용접되는 부분에 음향 에너지를 전달하는 (소노트로드(sonotrode) 또는 용접 혼) 금속 부품이다. 성공적인 초음파 용접을 위해서는, 용접되는 부분들을 신중하게 디자인하고 용접 장치를 준비하는 것이 중요하다.
본 발명의 제형의 인접 부분들, 예를들어 인접 소단위들은, 특히 용접을 보조하거나 보충하기 위해, 부분들의 연결을 용이하게 하는 특징부를 가질 수도 있다.
예를들면, 본 발명의 제형의 인접 부분들 (예, 소단위)은, 접촉되어진 다음 용접이 형성될 수도 있는 실질적으로 평면 영역을 가질 수도 있거나, 또는 상보적인, 바람직하게는 상호연결되는 형태의 표면 영역을 가질 수도 있으며, 이에 의해 상보적인 성형 부분의 맞물림에 의해 소단위들을 함께 연결시키는 것이 쉬워진다.
바람직하게는, 추가로 또는 대안적으로, 인접 소단위들은 각각 상호연결가능한 제1 및 제2 연결부를 가질 수도 있고, 그 결과 하나의 소단위상의 제1 연결부는 제형의 인접 부분상의 제2 연결부, 예를들어 인접 소단위와 적절한 배치로, 예를들어 상기 언급된 직선형 배치로 연결될 수도 있다. 이러한 상호연결은 용접에 의해 달성되는 결합 강도에 기여할 수도 있거나, 추가로 또는 대안적으로, 용접이 형성되기 전과 용접이 형성될 준비가 된 상태에서 제형의 인접 부분들을 함께 고정시키는 것을 도울 수도 있으며, 연결부들 사이에서 유지 마찰, 스냅, 나사 또는 다른 종류의 이음쇠를 통해 인접 소단위들이 함께 보존되는 것에 기여한다. 연결부들은 바람직한 배치로 소단위들을 함께 조립하는 것을 쉽게 할 수도 있으며, 예를들면 하나 이상의 소단위상의 연결부(들)이 다른 선택된 소단위상의 상응하는 연결부와 단순히 연결될 수도 있지만 다른 소단위상의 상응하지 않는 연결부와는 연결되지 않는다. 대안적으로, 소단위상의 연결부들은 공통적이고 상호연결될 수도 있으며, 따라서 소단위들이 넓은 범위의 조합으로 함께 연결될 수도 있다. 이것은, 특히, 상이한 캡슐 구획들 또는 고형 소단위들이 서로 연결가능한 부분들을 가질 수도 있으며, 그 결과 상이한 캡슐 구획 또는 고형 소단위들이 고형 소단위들의 상이한 조합 또는 고형 소단위와 캡슐 구획의 상이한 조합으로 함께 연결될 수도 있음을 의미하는 것이다.
예를들면, 하나의 구현양태에서, 각각의 제1 및 제2 연결부들은 각각 연동 부분일 수도 있다. 예를들면, 제1 또는 제2 부분은 소켓 부분일 수도 있고, 상응하는 제2 또는 제1 연결부는 유지 마찰, 스냅, 나사 또는 다른 종류의 연동 이음쇠에 의해 소켓 내에 끼워지는 상응하는 플러그 부분일 수도 있다. 예를들면, 이러한 플러그 및 소켓 부분들이 일반적인 것이라면, 고형 소단위 또는 캡슐 구획상의 임의의 플러그 부분이 다른 고형 소단위 또는 캡슐 구획상의 임의의 소켓 부분과 상호연결될 수도 있다.
마찰 이음쇠에서, 예를들어 플러그 부분은 소켓 부분에 비해 약간 클수도 있고, 따라서 플러그 부분이 소켓 내에 들어가도록 하기 위해서는 플러그 및 소켓 부분의 자연적인 탄성 및 접촉 마찰에 대항하여 힘을 가할 필요가 있고, 이들을 분리하는데도 유사한 힘을 가하는 것이 필요하다. 예를들면, 스냅 이음쇠에서, 플러그 및 소켓 부분에 각각 오목면과 그에 상응하는 볼록면, 예컨대 이랑 및 홈을 가질 수도 있으며, 이들을 부분으로서 함께 연결하기 위해서는 부분들의 자연적인 탄성에 대항하여 힘을 가해야 한다. 이러한 이랑 및 홈은 예를들어, 연결가능한 플러그 및 소켓 부분의 원주 둘레에 위치된, 협동-작용하는 환상 또는 부분 환상 비이드 및 홈을 포함할 수도 있다.
상기 언급된 US 4576284호 및 US 4738724호 (이들의 내용은 그 전부가 참고문헌으로서 여기에 포함된다)는, 예를들면, 캡슐 구획들을 함께 연동시킬 수 있는 수단인, 일반적인 유형의 연동 부분의 범위를 개시하고 있다. 예를들어, 캡슐의 개구부 상에서 마개를 유지시킬 수 있는 연동 부분을 개시하고 있는 US 4576284호 의 도 1, 도 2 및 도 3, 및 부분 캡슐 쉘들을 조립된 완전 캡슐로서 함께 연동 및 유지시킬 수 있는 다수의 연동 부분을 개시하고 있는 US 4738724호의 도 4 내지 도 43을 참조한다.
상기 기재된 제1 및 제2 연결부들은 다양한 방식으로 소단위를 함께 조립하는 것을 수월하게 한다.
예를들면, 3개 이상 (예를들어, 4개)의 소단위의 직선형 배치를 포함하는 본 발명의 제형에서, 중간 소단위는 각각의 말단에 하나 이상 (예를들어 하나)의 연결부를 가질 수도 있으며, 이는 인접 중간 소단위상의 하나 이상의 연결부와 연결될 수도 있다. 말단 소단위는 하나 이상의 연결부를 가질 수도 있으며, 이는 인접 중간 소단위상의 연결부 및(또는) 다른 말단 소단위상의 하나 이상의 연결부와 연결될 수도 있다. 이에 의해, 2개의 말단 소단위들이 2개의 소단위를 포함하는 제형에서 함께 연결될 수도 있거나, 또는 2개의 말단 소단위들이 하나 이상의 중간 소단위에 연결될 수도 있다. 소단위상의 공통적인 제1 및 제2 연결부를 사용함으로써, 다양한 말단 및 중간 소단위들이 조립된 제형의 여러 조합으로 함께 연결될 수 있도록 형성될 수도 있다.
캡슐 구획인 하나 이상의 소단위는 예를들면 실질적으로 통(tub)-형태, 다시말해서 바닥 벽에 의해 폐쇄되어 있는 바닥, 바닥 벽에서부터 연장되어있는(여기에서는 "윗쪽" 방향이라 일컫는다) 측벽, 및 상부 개구부를 가진 형태일 수도 있다. 이러한 구조에서, 캡슐 구획들은, 인접 캡슐 구획의 개구부를 막기 위하여 제1 구획의 바닥을 인접 제2 캡슐 구획의 개구부 내에 끼워맞춤으로써 함께 연결될 수도 있으며, 따라서 제1 구획의 바닥벽이 구획들을 물리적으로 분리한다. 이러한 구조에서, 제1 구획의 바닥은 플러그 연결부를 포함하고, 제2 구획의 개구부는 소켓 연결부를 포함한다.
예를들면, 인접 캡슐 구획의 개구부 내로 플러그를 끼워넣거나 또는 그 위에 마개를 씌워서 개구부의 폐쇄부로서 작용하도록 하기 위해 하나 이상의 고형 소단위를 성형할 수도 있다. 대안적으로, 하나 이상의 고형 소단위 및 캡슐 구획의 바닥 벽의 외면은 서로 인접하여 꼭맞고 서로 연결되도록 성형될 수도 있다. 예를들면, 이러한 통-형태 캡슐 구획의 바닥은 그 외부에 플러그 또는 소켓 부분을 가질 수도 있고, 인접 고형 소단위는 그 외부에 상응하는 상호연결 소켓 또는 플러그 부분을 가질 수도 있다. 인접 캡슐 구획의 개구부와 연결되어 상기 기재된 방식으로 개구부에 대한 폐쇄부로서 작용할 수 있는 바닥 부분을 가진 하나 이상의 캡슐 구획이 형성될 수도 있다.
예를들면, 캡슐 구획의 바닥과 맞물릴 수 있는 고형 소단위의 인접 부분 상에서 소켓 맞물림 부분을 형성함으로써, 제1 구획의 바닥 부분을 인접 고형 소단위와 맞물리도록 성형할 수도 있다. 이어서, 예를들어 제1 구획의 바닥 또는 고형 소단위와 제2 구획의 개구부 사이에 있는 접촉 영역에서 소단위들 간의 용접을 형성할 수도 있다. 추가로 또는 대안적으로, 소단위들은 예를들어, 유지 마찰, 스냅, 나사 또는 다른 종류의 연동 이음쇠를 가능하게 하는 연결부들을 가질 수도 있다.
이러한 조립체에서, 캡슐 구획은, 인접 구획의 바닥 벽에 의해, 또는 플러그 폐쇄 방식으로 개구부내에 끼워지는 고형 소단위의 부분에 의해, 또는 마개 폐쇄 방식으로 개구부 상에서 폐쇄되어진 개구부를 가질 수도 있다.
대안적으로, 캡슐 말단 구획은, 특히 그의 바닥에 의해 인접 소단위에 연결되어지는 경우, 일부 다른 유형의 개구부 폐쇄부를 가질 수도 있다. 예를들면, 구획의 중합체 물질과 동일하거나 상이한 중합체로부터 폐쇄부를 형성할 수도 있다. 이러한 폐쇄는 예를들어 US 4196565호 또는 US 4250097호에 개시된 일반적인 방식에서와 같이 구획의 측벽의 외면 주위에 꼭맞는 오버-캡(over-cap)을 포함할 수도 있거나, 또는 대안적으로 플러그 유형의 폐쇄를 포함할 수도 있다. 상기 언급된 US 4576284호는, 본 발명에서 사용하기에 적합한, 캡슐 구획을 위한 일부 적절한 유형의 폐쇄를 개시하고 있다. 구획의 개구부 상에서 예를들어 상기 기재된 바와 같은 용접에 의해 폐쇄부가 제 위치에서 유지될 수도 있거나, 추가로 또는 대안적으로, 폐쇄부 및 개구부가 유지 마찰, 스냅, 나사 또는 다른 종류의 연동 이음쇠를 가능하게 하는 특징부를 가질 수도 있다.
인접 고형 소단위들은 예를들어 각각 연결가능한 플러그 및 소켓 부분을 가질 수도 있고, 이들은 연동되어 조립된 제형에서 인접 부분들을 함께 연결시킬 수 있다.
소단위들을 조립 및 연결하는 대안적인 방법은 본 발명의 범위내에 포함된다.
예를들면, 인접 구획의 존재에 의해 폐쇄되는 개구부를 가지는 것 이외에도, 예를들어 약물 물질을 함유하는 하나 이상의 캡슐 구획들이 폐쇄된 상태로 만들어 질 수도 있고, 이러한 폐쇄된 형태에서 상기 기재된 방식으로 하나 이상의 인접 소단위들과 연결될 수도 있다.
예를들면, 하나 이상의 캡슐 구획들은 2 부분 구획 쉘들의 형태로 만들어질 수도 있고, 각각의 부분 구획 쉘은 폐쇄된 말단 및 측벽을 포함하며 폐쇄된 말단의 반대쪽에 개구부를 갖고, 이는 예를들어 상기 언급된 수단에 의하여 마주보는 개구부와 함께 연결되어 캡슐 구획을 형성하며, 폐쇄된 말단의 한쪽 또는 양쪽 모두가 외부에 연결부를 가질 수도 있다. 폐쇄된 말단의 한쪽 또는 양쪽 모두는, 예를들어 상기 언급된 수단에 의해, 고형 소단위 또는 캡슐 구획일 수도 있는 인접 소단위와 연결될 수도 있다. 예를들어, 제형이 소단위들의 직선형 조립체를 포함한다면, 중간 캡슐 구획(들)의 한쪽 또는 양쪽 폐쇄 말단들이 말단 소단위에 연결될 수도 있다. 예를들어, 각각의 말단 소단위는 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 통-형태 캡슐 구획일 수도 있으며, 상기 기재된 방식으로 폐쇄된 말단에 연결가능한 개구부를 가질 수도 있거나 또는 고형 소단위일 수도 있다.
예를들면, 제형은 인접한 쌍의 소단위들 사이에 위치한 하나 이상의 연계체(linker) 단위를 포함할 수도 있다. 제형내에 적어도 하나의 용접이 소단위와 연계체 단위 사이에 존재할 수도 있다. 이러한 연계체 단위는 인접 소단위 상에서 예를들어 상기 언급된 제1 및(또는) 제2 연결부에 연결가능한 연결부를 가질 수도 있다. 적절하게는, 제형에서 소단위의 직선형 조립을 수월하게 하기 위하여, 연계체 단위가 대향 직선형 방향으로 연결부를 가질 수도 있다. 적절하게는, 이러한 연계체 단위는, 예를들어 개구부에 대한 플러그 또는 마개의 방식으로 캡슐 구 획과 연결되고 인접 소단위, 예컨대 다른 캡슐 구획에 연결될 수 있는 연결부를 가진, 캡슐 구획의 개구부에 대한 폐쇄부를 포함할 수도 있다.
특정한 형태에서, 연계체는 캡슐 구획의 개구부와 연결되는 1 또는 2개의 연결부를 가질 수도 있다. 예를들면, 이러한 연계체는, 대향 플러그 부분이고 2개의 대향 캡슐 구획들의 개구부와 플러그 및 소켓 방식으로 연결될 수 있는 2개의 연결부를 가질 수도 있으며, 이에 의해 캡슐-연계체-캡슐 조립체가 형성된다. 적절하게는, 제형에서 양쪽 캡슐 구획과 그들 사이의 연계체 사이에서 용접, 예를들어 초음파 용접이 형성될 수도 있다.
예를들어, 캡슐 구획이 개구부에 대한 폐쇄부를 갖는 경우, 이러한 폐쇄부는 하나 이상의 제1 및(또는) 제2 연결부를 갖는 연계체를 포함할 수도 있으며, 따라서 폐쇄부상의 제1 또는 제2 부분이 각각 인접 소단위상의 제2 또는 제1 부분과 적절한 배위로 연결될 수도 있다.
예를들어, 하나의 형태에서, 이러한 폐쇄부는 인접 소단위상의 2개의 소켓 연결부와 연결될 수 있는 2개의 대향 플러그 연결부, 예를들어 대향 캡슐 구획들의 개구부를 가질 수도 있다. 따라서, 이러한 폐쇄부는 캡슐 구획-연계체-캡슐 구획 직선형 배열에서 대향 개구부를 가진 2개의 캡슐 구획 사이에서 연계체로서 작용할 수 있다. 예를들어, 이러한 배열은 말단 구획-연계체-말단 구획 배열일 수도 있다.
이러한 연계체들이 본 발명의 제형에서 사용될 수 있는 다른 방식들도 또한 명백하다. 예를들어, 중간 캡슐 구획은, 2개의 대향 개방 말단을 가진 일반적으로 원기둥형일 수도 있고, 2개의 연계체들이 각각 그들의 연결부의 한쪽을 통해 원기둥형의 개방 말단과 연결될 수도 있으며, 각각 다른 소단위에 연결시키기 위해 이용될 수 있는 다른 연결부는 남아있다.
본 발명의 제형의 인접 부분 사이에서 초음파 용접을 형성하기 위해서는, 초음파 용접이 형성되는 제형의 인접 부분들, 예를들어 인접하여 접촉된 캡슐 구획 및(또는) 고형 소단위, 또는 연계체 및 캡슐 구획 또는 고형 단위의 인접 접촉 부분, 특히 말단 캡슐 구획과 연계체의 접촉 부분이, 초음파 전단 접합(shear joint)을 수월하게 하는 외형 및 크기를 갖도록 한다.
전단 접합은 중합체 물질의 초음파 용접에서 사용될 수 있는 용접 구조의 한 유형이다. 접촉되고 용접되는 인접 부분들은, 초기에 작은 접촉면을 제공하는 크기와 외형을 가지며, 이어서 초음파 에너지 적용하에 부분들이 함께 붕괴될 때 접합부를 따라 조절된 간섭이 일어난다.
예를들면, 맞물리는 장부 부분(예를들어, 대향 상보성 단)을 포함하는 플러그 및 소켓 연결부에 의해 적절한 윤곽이 제공되며, 여기에서 하나의 장부의 길이는 다른 장부 부분의 길이 보다 짧고, 초음파 용접 조작하에 장부 부분이 세로로 맞물릴때까지 부분들의 재료가 붕괴될 수 있다.
캡슐 구획-연계체-캡슐 구획을 직선형 배열로 포함하고, 캡슐 구획과 연계체 사이에 형성된 하나 이상의 초음파 용접에 의해 함께 연결되어진 본 발명의 다성분 제형은 본 발명의 특정 형태이고, 이 형태의 일부 바람직한 특징이 하기 언급된다.
본 발명의 제형의 조립 및(또는) 초음파 용접을 수월하게 하기 위해, 캡슐 구획들의 유리한 특징이 연구되었다.
캡슐 구획의 벽은 적어도 구획의 원기둥형 측벽에서 바람직하게는 약 0.1-0.8 mm 두께, 특히 0.3-0.5 mm 두께이고, 일반적으로 용접 조작동안 초음파 에너지에 의해 구획이 손상되는 위험을 감소시키기 위해 이 두께가 최소 두께로서 적절한 것으로 밝혀졌다. 용접 강도와 약물 함유량 방출 간의 균형을 위해 0.45±0.05mm 두께가 특히 바람직하다. 이러한 2개의 구획 캡슐에서 말단 구획들은 각각 하나의 개방 말단과 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형인 것이 적절하다. 폐쇄된 말단은 일반적으로 둥근, 예를들어 반구형 말단 벽에 의해 폐쇄되는 것이 적절하며, 예를들어 개방된 말단의 "양동이" 또는 "통"형태이다. 적절하게는, 측벽의 끝이 얕은 원뿔 형태로 점차 가늘어지고, 단면적은 개방 말단에서 가장 크다 (예를들어, 특히 사출 주형으로부터의 제거를 쉽게 하기 위해). 적절하게는, 용접 조작 동안 초음파 에너지의 적용을 쉽게 하기 위해, 이러한 양동이 또는 통 형태의 둥근 말단의 중심부가 평평할 수도 있다.
바람직하게는, 연계체의 연결부의 적어도 하나, 바람직하게는 양쪽 모두는 플러그-소켓 방식으로 캡슐 구획의 개방 말단내에 꼭맞은 플러그 부분이다. 따라서, 이러한 플러그 부분은 전형적으로 원기둥형이고, 개방 말단에 인접 캡슐 구획의 개방 말단의 내부 형태에 밀접하게 일치한다.
바람직하게는, 연계체는 대향 플러그 연결부를 가진 고형 벽 부분의 형태이며, 플러그 부분의 대향 말단 표면은 일반적으로 연계체의 세로 방향을 가로질러 연장되어있다. 바람직하게는, 각각의 플러그 부분은 캡슐 구획의 개방 말단 안에 잘맞는 편안한(snug) 마찰 이음쇠이다. 바람직하게는, 각각의 플러그 부분은, 플러그 부분이 캡슐 개구부내에 적절한 정도로 들어갈때, 캡슐 구획의 개방 말단의 테투리에 경계를 접함으로써 각각의 플러그 부분이 캡슐 구획의 개방 말단 안으로 연장될 수 있는 정도를 한정하고 제한하기 위한 경계 표면을 갖고 있다.
바람직한 구조에서, 연계체는 일반적으로 대향 말단들은 플러그 부분인 원기둥형 고형 몸체를 포함하고, 이들은 각각 원기둥형 몸체의 원주 둘레에 형성되고 일반적으로 길이 방향에 대해 수직인 평면에서 평평한 수평돌기 표면인, 2개의 대향 경계 표면들을 갖는다. 이러한 수평돌기는 캡슐의 길이 방향에 대해 수직인 면을 가진 형태의 고리일 수도 있다. 이러한 연계체를 가진 조립된 제형은, 각각 하나의 개방 말단과 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형 (예를들어, 상기 기재된 통 또는 양동이 형태)이고 그들의 개방 말단이 대향 관계로 위치한 2개의 캡슐 구획, 이 구획들 사이에 존재하고 각각 플러그-소켓 방식으로 캡슐 구획의 개방 말단내에 꼭맞는 연계체의 대향 플러그 부분을 가진 연계체, 플러그 부분 및(또는) 연계체의 경계 표면과 개방 말단 주변의 구획 벽(예를들어, 개방 말단의 테두리) 사이에 형성된 초음파 용접을 포함할 수도 있다.
다른 조립된 제형은 3개의 캡슐 구획을 포함할 수도 있고, 이중 2개는 각각 하나의 개방 말단과 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형이고, 그들의 개방 말단이 대향 관계에 있는 말단 구획이며, 중간 구획은 2개의 말단 구획들 사이에서 길이 방향으로 있고, 각각의 말단 구획과 중간 구획 사이에 연계체가 존재하며, 연계체의 대향 플러그 부분은 각각 플러스-소켓 방식으로 캡슐 구획의 개방 말단내에 꼭 맞고, 플러그 부분 및(또는) 연계체의 경계 표면과 개방 말단 주변의 구획 벽 (예를들어, 개방 말단의 테두리) 사이에 초음파 용접이 형성된다.
본 발명의 제형의 조립 및(또는) 초음파 용접을 수월하게 하기 위해, 연계체의 유리한 특징이 연구되었다.
바람직하게는, 연계체는 전체에 걸쳐 그의 길이 방향에서 평평한 원기둥형 몸체 형태, 예를들어 직경:길이 비율이 4:1 내지 1.5:1 범위인 형태이다. 몸체는 초음파 용접을 촉진하기 위하여 50% 이상의 정도에 걸쳐 실질적으로 평평한 말단 표면을 가질 수도 있으며, 그러한 평평한 표면은 연계체의 플러그 부분이 개방 말단 내에 꼭맞을 때 용접 혼으로부터의 초음파 에너지가 초음파 용접이 형성되어지는 영역으로 투과하는 것을 돕는 것으로 밝혀졌다. 예를들면, 이러한 평평한 표면은 중심 내강을 둘러싼 고리-형태 표면일 수도 있다. 종래의 캡슐의 크기 정도인 본 발명의 다-캡슐 구획에서, 연계체의 손상, 예를들어 균열 위험을 최소화하면서 초음파 용접 혼에 의해 초음파 에너지가 그러한 표면으로 적용될 수 있도록 하기 위해서, 이러한 평평한 표면이 2 mm 이상의 크기에 걸쳐, 예를들어 4 mm2 이상의 면적에 걸쳐 연속적으로 연장되어있는 것이 유리한 것으로 보인다. 또한, 연계체의 손상 위험을 최소화하면서, 초음파 용접 혼에 의해 초음파 에너지가 연계체에 적용될 수 있도록 하기 위해서는, 연계체가 2mm 이상의 길이를 갖는 것이 유리한 것으로 보인다. 유사하게, 하나의 개방 말단과 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형인 캡슐 구획 벽에서, 초음파 에너지의 적용을 쉽게하기 위해서는, 폐쇄된 말단의 외 면의 5% 이상이 실질적으로 평면인 것이 또한 바람직하다. 다시, 이러한 평평한 표면은 2 mm 이상의 크기에 걸쳐, 예를들어 4 mm2 이상의 면적에 걸쳐 연속적으로 연장되어있는 것이 유리하다.
이러한 연계체의 플러그 부분은 전형적으로 연계체 길이의 약 45% 이하, 예를들어 약 25% 이하의 길이를 가질 수도 있다.
일반적으로, 캡슐 구획-연계체-캡슐 구획을 직선형 배열로 포함하는 상기 기재된 유형의 다성분 제형 (전형적으로 제약학적 캡슐의 크기임)에서 초음파 용접을 형성하기 위한 초음파 용접 조작에서, 20-40 KHz에서 작동하는 종래의 (예를들어, 브랜슨, 레인보우) 초음파 용접 기계는 약 50 ms에서 적절한 용접을 생성할 수 있다.
캡슐 구획-연계체-캡슐 구획을 직선형 배열로 포함하는 상기 기재된 유형의 다성분 제형의 조립체 및 초음파 용접은, 제1 캡슐 구획을 적절한 양의 약물 물질로 채우는 단계,
연계체의 제1 플러그 부분을 제1 캡슐 구획의 개방 말단 안에 삽입하여, 적절히 용접하는 단계,
적절한 양의 약물 물질을 함유하는 제2 캡슐 구획을 채우는 단계,
연계체의 반대쪽의 제2 플러그 부분을 제2 캡슐 구획의 개방 말단 안에 삽입하여, 연계체와 제2 캡슐 구획을 함께 용접하는 단계
를 포함하는, 캡슐 구획-연계체-캡슐 구획을 직선형 배열로 포함할 수도 있 다. 용접은 바람직하게는 초음파 용접이다.
본 발명의 제형의 부분들, 예를들어 상기 기재된 것과 같은 캡슐 구획 벽, 고형 소단위, 또는 폐쇄부 또는 연계체는, 일반적으로 예를들어 경구 투여를 위해 안전한 것으로 간주되고 상기 기재된 것과 같은 캡슐 구획 벽, 고형 소단위 또는 폐쇄부 또는 연계체의 원하는 형태로 형성될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 중합체 (및 접착제 용접이 형성된다면, 접착제 물질)를 포함할 수도 있다. 중합체 물질을 원하는 형태로 형성하기 위한 바람직한 방법은 사출 성형이고, 이것은 고온 또는 저온 러너 사출 성형 공정일 수도 있다. 이러한 공정을 위해 적절한 사출 성형 기계가 공지되어 있다.
사출 성형의 방법에서, 주형 블록내의 정확하게 만들어진 다이 공동 내로 가압하에 유체 중합체를 사출시킨다. 사출 성형 공정은, 밀착된(tight) 마찰-이음쇠 또는 스냅-이음쇠 연동에 의해 연결을 달성하고 인접 부분들 사이에서 적절한 접촉을 유지하여 용접을 수월하게 하기 위해 필요한 정밀도로 소단위들을 만들 수 있다. 적절한 사출 성형 기술은 예를들어 작은 플라스틱 부품, 예를들어 레고(LEGO)TM 장난감의 제조 기술로부터 알려져 있다. 사출 성형을 통해 고형 소단위와 캡슐 구획들을 제조하기 위하여, 문헌 [Cuff.G 및 Raouf.F (op.cit)]에 기재된 것과 같은 공정을 사용할 수도 있다.
결국, 본 발명은 또한 성형 공정, 예를들어 사출 성형 또는 분말 압축 공정을 제공하며, 이 공정에서 제형의 고형 소단위 및 캡슐 구획들을 포함한 소단위들 이 각각의 주형 공동에서 형성된다.
본 발명은 또한, 주형 또는 다이, 예를들어 성형 공정에서 사용하기 위해 적절한 사출 성형 또는 분말 압축 주형 또는 다이를 제공한다. 이러한 주형 또는 다이는 소단위의 형태에 상응하는 주형 공동을 가질 수도 있다. 스파크 침식과 같은 공지된 금속 조각 공정에 의해 주형을 만들 수도 있으며, 제약학적으로 허용가능한 금속, 예를들어 정제 압축 다이에서 사용되는 것으로 공지된 유형의 강철로부터 만들어진 주형을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제형의 부분들을 위해 적절한 중합체는 폴리비닐 알콜(PVA), 천연 중합체 (예컨대, 풀루란, 카라기난, 크산탄, 키토산 또는 한천 고무와 같은 다당류), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), PEG와 PEO의 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 (예컨대, 오드라지트(Eudragit) ETM, 오드라지트 LTM 및(또는) 오드라지트 STM), 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 (예컨대, 오드라지트 RLTM 및(또는) 오드라지트 RSTM), 카르복시메틸셀룰로스, 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈), 폴리글리코실화 글리세리드 (예컨대, 겔루시르(Gelucire) 44/14TM, 겔루시르 50/02TM, 겔루시르 50/13TM 및 겔루시르 53/10TM), 카르복시비닐 중합체 (예컨대, 카르보폴(Carbopol)TM), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예컨대, 폴록사머(Poloxamer)188TM)을 포함한다.
장액에 가용성이고 캡슐로 성형될 수 있는 아크릴 및(또는) 메타크릴산-기재 중합체는 예를들어 US 5705189 (로엠 게엠바흐 (Roehm GmbH))에 개시되어 있으며, 그의 내용은 본 명세서에서 참고로 포함된다. 예를들어, 상기 언급된 오드라지트TM 중합체는 압출가능하고, 예를들어 트리에틸 시트레이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트로 가소화될 수도 있다.
또한, 분말 압축 공정을 사용하여 본 발명의 고형 소단위를 위해 적절한 고형 몸체를 형성하는 것이 알려져 있다. 이러한 공정을 위하여, 아밀로스, 가교된 아밀로스 및 아밀로스-펙틴 조합이 적절할 수도 있다.
바람직한 중합체는 경구 섭취가능한 중합체이고, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스-기재 중합체를 포함한다. 바람직한 중합체는 또한 소화관의 상이한 지점에서 우선적으로 용해 또는 붕괴되는 중합체 물질을 포함한다. 이러한 중합체는 장액에서 가용성인 공지된 아크릴 및(또는) 메타크릴산-기재 중합체, 예를들어 상업적으로 구입가능한 중합체의 오드라지트TM 계열을 포함한다. 이들의 예로는, 위의 더욱 산성 pH에서 우선적으로 용해되는 오드라지트 ETM, 예컨대 오드라지트 E100TM, 또는 장의 더욱 알칼리성 pH에서 우선적으로 용해되는 오드라지트 LTM 및(또는) 오드라지트 STM과 같은 장용 중합체가 포함된다. 바람직한 중합체는 또한 소화관에서 서서히, 예를들어 미리결정된 속도로 용해되는 중합체, 예컨대 오드라지트 RLTM, 예를들어 오드라지트 RL100TM, 및(또는) 오드라지트 RSTM, 예를들어 오드라지트 R100TM, 및(또는) 이러한 오드라지트TM 중합체의 배합물을 포함한다.
중합체 물질(들)은, 예를들어 하기 일반적 부류의 물질을 포함하여, 그들의 성질을 변형시키고 여러 용도에 적합하게 하기 위한 다른 물질들을 포함할 수도 있다: 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80TM, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리옥실 40TM, 수소화 피미자유; 흡수 증진제, 예컨대 라브라졸(Labrasol)TM, 트랜스쿠톨(Transcutol)TM; 활택제, 예컨대 스테아릴 알콜, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 비결정질 규산, 발연 실리카, 시메티콘(Simeticone)TM; 가소화제, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 및 피마자유; 방출 변형을 위한 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 붕해제, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐 피롤리돈), 착색제, 향미제 및 감미제.
소단위들은 추가로, 이들이 함께 용접될 수 있는 용이성을 증진시키는 중합체 물질내의 물질을 포함할 수도 있다. 소단위들은 추가로 구조적 특징을 갖고/갖거나, 이들이 함께 용접될 수 있는 용이성을 증진시키는 중합체 물질 내의 물질, 예를들어 중합체가 레이저 에너지를 흡수하는 것을 돕는 탄소 (예, 0.2-0.5%), 산 화철 또는 이산화티탄 (예, 0.5-1.0%)과 같은 불투명화제 물질을 함유할 수도 있다. 이러한 불투명화제 물질은 일반적으로 안전한 것으로 간주된다.
예를들어, 다수의 소단위 (예, 캡슐 구획, 고형 소단위 또는 이들의 조합)의 각각은 동일하거나 상이한 중합체를 포함할 수도 있다.
예를들어, 다수의 소단위 (예, 캡슐 구획, 고형 소단위 또는 이들의 조합)의 각각은 동일하거나 상이한 약물 물질을 포함할 수도 있다.
예를들어, 각각의 소단위는 동일한 약물 물질을 함유할 수도 있지만, 이것은 환자에게 투여된 후 또는 환자의 위-장 계의 상이한 위치에 위치한 후에 상이한 속도 및 상이한 시간으로 환자의 위-장 관에서 방출될 수 있다. 대안적으로, 각각의 소단위는 상이한 약물 물질을 함유할 수도 있으며, 이들 각각은 환자에게 투여되거나 환자의 위-장 계에 위치한 후에, 동일하거나 상이한 속도 또는 시간으로 방출될 수도 있다.
예를들면, 2 이상의 소단위들, 예를들어 2개의 캡슐 구획들이 각각 상이한 약물 물질 및(또는) 상이한 약물 물질 제제를 함유할 수도 있고/있거나, 상이한 제제내에 동일한 약물을 함유할 수도 있으며, 따라서 2 이상의 약물 물질 또는 제제의 조합을 환자에게 투여할 수도 있다.
본 발명의 제형은, 특정한 투여 요건에 맞는 제형을 제공하기 위하여, 그들의 약물 함유량 및(또는) 약물 함유량 방출 특징이 상이한 소단위들을 함께 조립할 수 있다.
각각의 소단위들의 크기 및 형태와 그에 따른 전체 조립 제형은 그안에 함유 된 물질의 성질 및 양과 원하는 투여 방식 및 수용자에 의해 결정될 수도 있다. 예를들어, 경구 투여를 위한 제형은 경구 투여를 위한 공지된 캡슐과 유사한 형태 및 크기일 수도 있다.
제형은 경구 투여를 위해 적절한 하나 이상의 약물 물질을 함유하는 경구 제형로서 제시되기에 특히 적절하고, 이러한 약물 물질의 모든 유형을 위해 적절한 것으로 보인다.
문헌 [Cuff G. 및 Raouf F. (op.cit.)]에 설명된 바와 같이, 고형 소단위의 기질에서, 약물 물질이 다양한 상태로 존재할 수도 있다. 예를들면, 이것은, 예를들어 유체 중합체에 쉽게 용해되지 않는 입자의 경우에, 기질내에 분산된 별개의 입자들을 포함할 수도 있다. 대안적으로, 약물 물질은 기질의 고형 중합체 중의 고용액으로서 존재할 수도 있다. 대안적으로, 일부 약물 물질은 별개의 입자를 포함할 수도 있고, 일부는 중합체중의 고용액으로서 존재할 수도 있다. 2 이상의 고형 소단위가 존재할 때, 각각의 고형 소단위에 존재하는 약물 물질은 동일하거나 상이한 상태, 예를들어 상이한 약물 물질 방출 특징을 갖는 상태로 존재할 수도 있다.
임의의 캡슐 구획에 함유된 약물 물질(들)은 임의의 적절한, 예를들어 통상적인 형태, 예를들어 분말, 과립, 압착물, 미소캡슐, 겔, 시럽 또는 액체로서 존재할 수도 있으며, 단 캡슐 구획 벽 물질은 마지막 3개 형태의 액체 내용물에 충분히 불활성이어야 한다. 구획의 내용물, 예를들어 약물 물질을, 캡슐을 충진하기 위해 통상적으로 사용되는 것과 같은 표준 방법, 예컨대 투약 핀 또는 다이 충진에 의해 구획내로 도입할 수도 있다.
소단위들은 그들의 약물 함유량 방출 특징이 서로 상이할 수도 있고, 이는 여러 방식으로 달성될 수도 있다.
예를들어, 하나 이상의 고형 소단위 및(또는) 캡슐 구획은 실질적으로 즉시 방출형, 다시말해서 섭취시 또는 위에 도달한 후 실질적으로 즉시 약물 함유량을 방출할 수도 있다. 이것은 예를들어, 실질적으로 즉시 약물 함유량을 방출시키기 위해 기질 중합체 또는 캡슐 구획 벽을 용해시키거나, 붕괴시키거나 또는 달리 파괴시킴으로써 달성될 수도 있다. 일반적으로, 즉시-방출형 소단위는 캡슐 구획에 의해 제공되는 것이 바람직하다.
예를들어, 하나 이상의 고형 소단위 및(또는) 캡슐 구획들은 서방형 소단위일 수도 있다. 바람직하게는, 이것은 고형 소단위이고, 그 이유는 중합체의 벌크한 기질이 얇은 벽 캡슐에 비해 더욱 느리게 용해 또는 분산되어 약물 함유량을 방출하기 때문이다.
예를들어, 하나 이상의 고형 소단위 및(또는) 캡슐 구획들은, 예를들어 환자의 위-장 체계에서 미리 결정된 특정 지점에 약물 함유량을 방출하는, 펄스-방출 소단위일 수도 있다. 이것은 한정된 pH 환경에서만 용해 또는 분산되는 중합체 물질, 예컨대 상기 언급된 오드라지트TM 중합체를 사용함으로써 달성될 수도 있다.
상기 기재된 소단위의 직선형 배열의 경우에, 적절하게는 말단 소단위의 하나, 특히 캡슐 구획이 실질적으로 즉시-방출형 구획일 수도 있고, 따라서 이러한 말단 소단위의 붕괴는 조립체내의 다른 소단위들, 예를들어 다른 말단 소단위 또는 중간 소단위(들)에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 이러한 경우에, 다른 말단 및 중간 소단위(들)는 지연 또는 펄스 방출 소단위일 수도 있고, 다시말해서 투여후 지연된 시간에 약물 함유량을 방출한다. 예를들어, 경구 투여의 경우에, 이러한 지연 방출형 소단위들은 위, 소장 또는 대장에서 그들의 약물 함유량을 방출할 수도 있다.
예를들어, 상기 기재된 캡슐 구획-연계체-캡슐 구획 제형에서, 하나의 캡슐 구획은 효과적으로 즉시 방출형일 수도 있고 다른 것은 서방형, 지연 방출형 또는 펄스 방출형일 수도 있다. 이를 달성하기 위하여, 예를들어 하나의 캡슐 구획은 위 또는 소화관의 상부에서 약물 함유량을 방출시키는 중합체 물질로 만들어질 수도 있고, 연계체 (제2 구획을 위한 폐쇄부로서 작용함) 및 제2 구획 그 자체는 상기 기재된 장용 중합체 (이것은 장 환경에서만 약물 함유량을 방출한다)와 같은 물질로 만들어질 수도 있다.
소단위가 그의 약물 물질 함유량을 방출하는 시간 또는 위-장관 내의 위치는, 예를들어 소단위 물질, 예컨대 고형 소단위 기질 중합체 또는 캡슐 구획 벽 물질의 성질에 의해, 또는 폐쇄부에 의해 폐쇄된 말단 구획의 경우에는 폐쇄부 물질의 성질에 의해 결정될 수 있다. 예를들어, 상이한 약물 방출 특징을 가진 상이한 구획을 부여하기 위해, 상이한 (예를들어 인접) 구획들의 벽은 상이한 중합체 또는 그들의 용해 또는 붕괴 특징이 서로 다른 중합체로 만들어질 수도 있다. 유사하게, 예를들어, 상이한 약물 방출 특징을 가진 상이한 소단위를 부여하기 위해, 상 이한 (예를들어 인접) 고형 소단위들의 중합체 기질 물질은 상이한 중합체 또는 그들의 용해 또는 붕괴 특징이 서로 다른 중합체로 만들어질 수도 있다.
예를들어, 기질, 벽 또는 폐쇄부 물질은 위에서 약물 물질을 방출시키기 위해 위 pH에서 용해 또는 분산되는 중합체일 수도 있다. 대안적으로, 상이한 구획들의 벽 물질은 상이할 수도 있고, 따라서 상이한 구획들은 상이한 방출 특징을 갖는다.
예를들어, 고형 소단위 또는 캡슐 구획은, 각각 장에서 약물 물질을 방출시키기 위해 소장 또는 대장의 pH에서 용해 또는 분산되는 장용 중합체를 포함한 기질 또는 벽 또는 폐쇄부를 가질 수도 있다. 이러한 적절한 중합체들은 상기 기재되어 있으며, 예를들어 US 5705189를 참조한다.
추가로 또는 대안적으로, 벽 물질은 구획들 사이의 두께가 상이할 수도 있고, 따라서 더욱 두꺼운 벽의 구획들은 더욱 얇은 벽 구획들보다 더욱 느리게 붕괴된다.
추가로 또는 대안적으로, 구획 벽 또는 폐쇄부는 우선적으로 용해되는 약한 부위 또는 지점을 가질 수도 있고, 이에 의해 약물 물질 함유량의 방출 개시 시간 및(또는) 속도를 결정할 수도 있다. 예를들어, 이러한 약한 지점은 구획 벽 또는 폐쇄부에 구멍, 예를들어 작은 구멍 (예, 레이저로 뚫은 구멍)을 포함할 수도 있고, 이러한 구멍들은 소화관의 미리 결정된 지점에서 용해되는 중합체 물질, 예컨대 장용 중합체 물질의 막으로 폐쇄되고/되거나 덮어진다. 예를들어, 이러한 약한 지점은, 캡슐 구획이 형성되는 성형 조작 동안에 형성되어진 캡슐 구획 벽에 얇은 부분을 포함할 수도 있다.
추가로 또는 대안적으로, 소단위들은 약물 방출 특징을 변형시키는 표면 또는 다른 구조적 특징을 가질 수도 있다. 예를들면, 고형 소단위들은 큰 표면적을 생성하기 위해 내부 공동 또는 채널을 가질 수도 있다. 예를들어, 고형 소단위는 중공 원기둥, 도넛 또는 환형 형태일 수도 있고, 이 형태들은 액체 매질중에서 1차 용해 또는 붕괴되는 경향이 있고, 그에 상응하여 그 안에 분산된 약물 함유량이 1차 방출되는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.
이제, 본 발명을 하기 도면들을 참조하여 단지 일례로서 설명할 것이다.
도 1은 함께 조립된 본 발명의 제형의 종 단면도를 나타낸다.
도 2는 함께 조립된 본 발명의 다른 제형의 종 단면도를 나타낸다.
도 3은 함께 조립된 본 발명의 다른 제형의 종 단면도를 나타낸다.
도 4는 함께 조립된 본 발명의 제형의 종 단면도를 나타낸다.
도 5는 함께 조립된 본 발명의 다른 제형의 종 단면도를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 다른 제형의 종 및 횡 단면도와 확대된 부분도를 나타낸다.
도 7은 도 6의 제형의 조립 순서를 나타낸다.
도 1에 대해 말하자면, 직선의 양쪽 끝에 2개의 말단 구획들(12,14)이 있고 하나의 중간 고형 소단위(13)를 포함하는 배열로, 조립된 제형에 직선형으로 배치된 3개의 소단위(12,13,14)를 포함하는 제형(11)를 나타낸다. 구획들(12 및 14)과 고형 소단위(13)는 실질적으로 원기둥형이다. 구획들(12 및 14)은 실질적으로 통- 형태, 다시말해서 각각 바닥 벽(12A,14A)에 의해 폐쇄된 바닥과 바닥 벽(12A,14A)으로부터 윗쪽으로 연장된 측벽(12B,14B) 및 상부 개구부를 갖는 형태이다. 구획들(12 및 14)의 각각은 사출 성형에 의해 폴리비닐 알콜 중합체로 만들어진다.
고형 소단위(13)는 또한 실질적으로 원기둥형이고, 구획(12) 또는 (14)중 어느 하나의 개구부와 맞물림으로써 개구부를 폐쇄시킬 수 있는 플러그 형태로 성형된 그의 바닥 말단(13A)을 갖는다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 고형 소단위(13)의 바닥 말단(13A)은 구획(14)의 개구부안에 꼭맞고 그와 맞물려있다. 고형 소단위(13)의 상부 말단은 캡슐 구획(12) 또는 (14)의 바닥(12A) 또는 (14A)의 형태와 맞물릴 수 있는 소켓 연결자로 성형된 상부 말단(13B)을 가지며, 도 1에 나타낸 바와 같이 구획(12)의 바닥과 맞물려 있다.
구획(12,14) 및 고형 소단위(13)는, 인접 고형 소단위(13)의 상부 소켓(13B)에 꼭맞는 구획(12)의 바닥(12A)과, 개구부가 폐쇄되도록 인접 구획(14)의 개구부에 꼭맞는 고형 소단위(13)의 바닥(13A)에 의해 함께 연결된다. 소단위 (12,13,14)의 이러한 조립체에서, 상부 소단위(12,13)의 바닥 부분은 각각 플러그 부분 및 개구부를 포함하거나, 또는 하부 소단위 (13,14)의 상부 소켓은 각각 소켓을 포함한다.
구획(14)은 말단 구획(13)이고, 고형 소단위(13)의 바닥 말단(13A)에 의해 폐쇄된 개구부를 갖는다. 다른 상부 말단 구획(12)은 구획(12)의 개구부에 꼭맞는 치수를 가진 플러그 부분(16)을 갖는 폐쇄부(15)에 의해 폐쇄된다.
바닥 부분(12A 및 13A)과 플러그 부분(16)은 구획(12) 및 (14)의 각각의 개 구부에 꼭맞는다. 바닥 부분(12A) 및 (13A), 플러그 부분(16), 및 구획 (12,14) 및 고형 소단위(13)의 각각의 개구부와 상부 소켓 사이에, 이러한 부분들이 접촉되는 영역에서 열 용접이 형성된다. 추가로 또는 대안적으로, 각각의 바닥 부분(12A,13A)과 플러그 부분(16), 및 구획(12,13,14)의 상응하는 각각의 개구부와 상부 소켓은, 볼록한 환상 비이드와 이 비이드가 그 안에 꼭맞을 수 있는 상응하는 환상 홈과 같은 특징부(나타내지 않음)를 가질 수도 있으며, 따라서 바닥 부분(12A,13A), 구획(12 및 14)의 개구부, 상부 소켓(13B) 및 구획(12)의 플러그 부분(16)과 개구부(12)가 스냅 이음쇠 연동 맞물림에 의해 함께 연결될 수도 있으며, 이는 바닥 부분과 개구부의 중합체 물질의 자연적인 탄성을 억누른다.
바닥 부분(12A 및 13A), 플러그 부분(16), 및 구획 (12,14)의 각각의 개구부와 상부 소켓, 및 고형 소단위(13) 사이에서, 이러한 부분들이 접촉되는 영역에 레이저 비임을 쏘임으로써 열 용접을 형성할 수도 있다.
구획(12,13,14)의 바닥 부분(12A,13A,14A), 구획(12 및 14)의 개구부, 상부 소켓(13B) 및 플러그 부분(16)은 모두 공통적인 치수를 가지며, 따라서 구획(12 및 14)와 고형 소단위가 다른 직선형 조합으로 함께 일치될 수도 있고, 다른 구획(14)의 개구부를 폐쇄시키기 위해 플러그(15)가 사용될 수도 있다.
유사하게, 3개의 소단위(12),(13) 또는 (14)의 2개 이상이 도 1에 나타낸 것과 유사한 방식으로 함께 연결될 수도 있다.
도 2는, 다른 제형 조립체(21)를 나타낸다. 이 조립체(21)는 말단 구획(22), 중간 구획(23) 및 말단 고형 소단위(24)의 직선형 조립체에 3개의 소단 위(22,23,24)를 포함한다. 중간 구획(23)은 부분 구획 쉘(23A 및 23B)의 형태로 만들어지고, 각각의 부분 쉘(23A, 23B)은 폐쇄된 말단(23C 및 23D) 및 측벽(23E 및 23F)과 각각의 폐쇄된 말단 (23C 및 23D)의 반대쪽 개구부를 포함한다. 2개의 부분 쉘(23A 및 23B)의 개구부는 각각 플러그 연결부(25) 및 소켓 연결부(26)를 갖고 있다. 이러한 부분 쉘(23A,23B)은 각각의 플러그 및 소켓 부분 (25 및 26)과 함께 연결되어 캡슐 구획(23)을 형성한다. 양쪽 폐쇄된 말단 (23C, 23D)은 그 외부에 연결부(27, 28)를 갖는다.
말단 구획(22)은 통-형태 구획의 형태이고 개구부(29)를 가지며, 이는 중간 구획(23)상의 연결부와 형태가 일치하는 소켓 부분을 포함하여 함께 조립체(21)를 연결한다.
말단 고형 소단위(24)는 실질적으로 원기둥형 몸체로서 형성되며, 중간 캡슐 구획(23)상의 연결부(27 또는 28)의 어느 하나와 맞물릴 수 있는 소켓 형태의 연결부(210)를 갖는다.
도 1의 제형에 있어서, 부분(25,26,27,29,28 및 210) 사이에서 이러한 부분들이 접촉되는 영역에서 열 용접이 형성된다. 추가로 또는 대안적으로, 이러한 부분(25,26,27,29,28 및 210)의 각각은, 각각 볼록한 환상 비이드 및 이 비이드가 꼭맞을 수 있는 환상 홈과 같은 특징부(나타내지 않음)를 가질 수 있으며, 따라서 이러한 연동 부분들이 스냅 이음쇠 맞물림에 의해 함께 연결될 수도 있다.
도 3은 다른 제형 조립체(31)를 나타낸다. 이 조립체(31)는 말단 고형 소단위(32), 중간 고형 소단위(33), 중간 캡슐 구획(34) 및 말단 고형 소단위(35)의 직 선형 조립체에 4개의 소단위 (32,33,34,35)를 포함한다. 중간 캡슐 구획 소단위(34)는 개구부(36)를 갖고, 이 개구부(36)의 바로 인접 테두리(37)는 플러그 연결부로서 형성된다. 말단 고형 소단위(35)는 실질적으로 반구형이고, 통-형태 중간 캡슐 구획(34)의 폐쇄 마개로서 형성되며, 그의 하부 말단에 부분(37)과 밀봉되어 맞물리도록 일치되는 소켓 연결부(38)가 형성된다. 구획(34)의 폐쇄된 하부 말단(34A)은 그 외부에 소켓 연결부(39)를 갖는다.
중간 고형 소단위(33)는 구획(34)의 부분(39)과 맞물릴 수 있는 플러그 연결부(310)로서 형성된 상부 말단 및 소켓 연결부(311)로서 형성된 하부 말단을 갖는다.
말단 고형 소단위(32)는 중간 구획(33)상의 연결부(31)와 형태가 일치하는 플러그 연결부(312)를 가진 둥근 바닥 원기둥형이다. 추가로 또는 대안적으로, 각각의 이러한 부분들 (37,38,39,310,311,312)은 각각 볼록한 환상 비이드 및 이 비이드가 그안에 꼭맞을 수 있는 환상 홈과 같은 특징부(나타내지 않음)를 가질 수도 있으며, 따라서 이러한 연동 부분이 스냅 이음쇠 맞물림에 의해 함께 연결될 수도 있다.
표시된 (313) 부분은 중간 고형 소단위(33)의 대안적인 구조이고, 소단위(33)와 공통적인 부분은 서로 일치시켜 번호를 매겼다. 소단위(313)는 내부 원기둥형 내강(314)을 갖고, 따라서 소단위(313)는 일반적으로 중공 원기둥형이다. 대안적으로, 내강(314)은 세로 방향으로 끝이 가늘어지는, 예를들어 일반적으로 원기둥형일 수도 있다.
여러 연결부(37,38,39,310,311,312)의 연결에 의해, 조립체(31)는 나타낸 축을 따라 함께 연결될 수도 있다.
도 4는, 직선의 양쪽 끝에서 2개의 말단 구획(42,44)과 하나의 중간 구획(43)을 포함하는 배열로, 조립된 제형에 직선형으로 배치된 3개의 캡슐 구획(42, 43, 44)을 포함하는 제형(41)을 나타낸다. 모든 구획들(42, 43, 44)은 실질적으로 원기둥형이지만, 세로축을 가로질러 타원형 단면적을 갖는다. 구획(42, 43, 44)은 실질적으로 통-형태이고, 다시말해서 바닥 벽 (42A, 43A, 44A)에 의해 폐쇄된 바닥, 각각 바닥 벽 (42A, 43A, 44A)로부터 윗쪽으로 연장된 측벽 (42B, 43B, 44B) 및 상부 개구부를 갖는다. 구획 (42, 43, 44)의 각각은 사출 성형에 의해 폴리비닐 알콜 중합체와 같은 중합체로 만들어진다.
구획들은, 제1 구획(42, 43)의 바닥 (42A, 43A)이 각각 인접 제2 구획(43, 44)의 개구부에 꼭맞아서 개구부를 폐쇄시킴으로써 함께 연결되며, 따라서 제1 구획(42, 43)의 바닥벽(42A,43A)은 제1 및 제2 구획(42, 43 및 44)을 물리적으로 분리시킨다. 구획 (42,43,44)의 조립체에서, 구획(42, 43)의 바닥 부분은 플러그 부분을 포함하고, 하부 구획(43, 44)의 개구부는 소켓을 포함한다.
구획(44)은 말단 구획이고, 구획(43)의 바닥 벽(43A)에 의해 폐쇄된 개구부를 갖고 있다. 다른 말단 구획(42)은, 구획(42)의 개구부에 꼭맞는 치수의 플러그 부분(46)을 가진 폐쇄부(45)에 의해 폐쇄된다.
바닥 부분(42A 및 43A)과 플러그 부분(46)은 구획 (43,44 및42)의 각각의 개구부 안에 꼭 맞는다. 바닥 부분(42A 및 43A), 플러그 부분(46), 및 구획 (43, 44 및42)의 각각의 개구부 사이에서, 예를들어 이러한 부분들이 접촉하는 영역에 국소적 열을 가하거나 초음파 혼(ultrasonic horn)(나타내지 않음)를 적용함으로써 용접이 형성된다. 추가로 또는 대안적으로, 바닥 부분(42A,43A), 및 플러그 부분(46), 및 구획(43, 44 및 42)의 상응하는 개구부의 각각은 볼록한 환상 비이드 및 이 비이드가 그 안에 꼭맞을 수 있는 상응하는 환상 홈과 같은 특징부(나타내지 않음)를 가질 수도 있고, 따라서 바닥 부분(42A,43A)과 구획(43 및 44)의 개구부, 및 플러그 부분(46) 및 구획(42)의 개구부는 스냅 이음쇠 연동 맞물림에 의해 함께 연결될 수 있고, 이는 바닥 부분과 개구부의 중합체 물질의 자연적인 탄성을 억누른다.
구획의 바닥 부분(42A,43A,44A) 및 구획 (42,43,44)의 개구부, 및 플러그 부분(46)은 모두 공통적인 치수를 가지며, 따라서 구획들(42,43 및 44)은 다른 직선형 조합으로 함께 설치될 수도 있고, 따라서 다른 구획(42,43 또는 44)중 어느 것의 개구부를 폐쇄하기 위해 플러그(45)가 사용될 수도 있다.
유사하게, 3개의 구획(42), (43) 또는 (44)의 2개 이상은 도 4에 나타낸 것과 유사한 방식으로 함께 연결될 수도 있다.
도 5는 다른 제형 조립체(51)를 나타낸다. 이 조립체(51)는 또한 2개의 말단 구획(52,54) 및 중간 구획(53)의 직선형 조립체에 3개의 구획(52,53,54)을 포함한다. 중간 구획(53)은 부분 구획 쉘(53A 및 53B)의 형태로 만들어지고, 각각의 부분 쉘(53A,53B)은 폐쇄된 말단(53C 및 53D)와 측벽(53E 및 53F)과 폐쇄된 말단의 반대쪽의 개구부를 포함한다. 2개 부분 쉘(53A 및 53B)의 개구부는 각각 플러그 연결부(55) 및 소켓 연결부(56)를 갖는다. 이러한 부분 쉘(53A, 53B)는 그들의 각각의 플러그 및 소켓 부분(55 및 56)과 함께 연결되어 캡슐 구획(53)을 형성한다. 폐쇄된 말단(53C, 53D)의 양쪽 모두는 그 외부에 연결 플러그 부분 (57),(58)을 갖고 있다.
각각의 말단 구획(52,54)은 통-형태 구획의 형태이고, 개구부를 가지며, 예를들어 (59)는 구획(52)의 개구부이고, 조립체(51)를 함께 연결시키는 중간 구획(53)상의 연결 플러그 부분(57,58)과 형태가 일치하는 소켓 부분을 포함한다.
도 4의 제형에 있어서, 부분(55,56,57,58) 및 구획(52,54)의 각각의 개구부 사이에서, 예를들어 이러한 부분들이 접촉하는 영역에 국소적 열을 가하거나 초음파 확성기(나타내지 않음)를 적용함으로써 용접이 형성된다. 추가로 또는 대안적으로, 각각의 부분 (55,56,57,58) 및 구획(52,54)의 각각의 개구부는 볼록한 환상 비이드 및 이 비이드가 그 안에 꼭맞을 수 있는 환상 홈과 같은 특징부(나타내지 않음)를 가질 수도 있고, 따라서 이러한 연동 부분은 스냅 이음쇠 맞물림에 의해 함께 연결될 수도 있다.
도 4 및 도 5에서 구획(42,43,44,52,54)의 각각은 동일하거나 상이한 중합체로 만들어질 수도 있고, 동일하거나 상이한 약물 방출 특징을 가질 수도 있다. 도 1 및 도 2의 각각의 중간 구획들은, 중간 구획들의 교란 없이도, 중간 구획(3 및 8)에 앞서서 말단 구획 (2,4,7 및 9)의 용해 또는 파괴가 일어날 수 있기 때문에, 변형된 방출 구획으로서 더욱 적합하다.
도 4 및 도 5에서 구획(42,43,44,53,54 및 55)의 각각은 동일하거나 상이한 약물 물질 및(또는) 제제를 함유한다. 이는 예를들면 분말, 과립 또는 기타 고형 형태일 수도 있다. 대안적으로, 구획들은 액체, 겔 등의 제제를 함유할 수도 있다 (나타내지 않음).
도 6은 다른 제형 조립체(61)를 나타낸다. 종 단면도 도 6A 및 횡 단면도 도 6B에 나타낸 바와 같이, 이는 말단 캡슐 구획(62) - 연계체(63) - 말단 캡슐 구획(64)이 직선형 배열로 배열된 조립체를 포함한다. 각각의 말단 구획(62,64)은 하나의 개방 말단과 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥의 형태가 적합하다. 폐쇄된 말단은 일반적으로 반구형 말단 벽의 형태이고, 개방된 말단의 "양동이" 또는 "통" 형태를 형성한다. 각각의 캡슐 구획의 측벽은 얕은 원뿔형 방식으로 완만하게 끝이 가늘어지고, 단면적은 개방 말단에서 최대이다. 각각의 구획(62,64)의 둥근 말단의 중심부(65)는 용접 조작 동안에 초음파 에너지의 적용을 수월하게 하도록 말단 표면적의 5% 이상에 걸쳐 평평하다. 각각의 캡슐 구획(62,64)의 벽은 구획의 원기둥형 측벽에서 약 0.4±0.05 mm 두께이다.
"연계체"(63)는 대향 표면(66,67)을 가진 고체 벽의 형태로 제공되며, 일반적으로 연계체의 종 방향을 가로질러 연장되어있고, 대향 플러그 연결부(68,69)의 말단 표면이 각각의 세로 말단에 형성되어 있다. 연계체(63)는 길이 방향에서 일반적으로 직경:길이 비율이 약 3:1로 평평화된 원기둥형 몸체이다. 특정한 구현양태에서, 연계체(63)의 직경은 약 7.5mm이고, 그의 길이는 약 3.0mm이다. 말단 표면(66,67)은 용접 조작에서 그것에 초음파 에너지를 적용하는 것을 수월하게 하기 위해 50% 이상의 정도로 실질적으로 평면이다. 평면(66,67)은 각각의 면 상에 중 심 오목부(610)를 둘러싼 고리-형태 표면이고, 여기에 사출 성형 러너의 잔재부(611)가 있다. 평면(66,67)은 2 mm 이상의 치수에 걸쳐 연속적으로 연장되어있고, 다시말해서 4mm2 이상의 표면적을 갖는다. 각각의 플러그 부분(68,69)은 캡슐 구획(62,64)의 개방 말단내에 꼭맞는 편안한 마찰 이음쇠이다. 각각의 플러그 부분(68,69)은, 각각 원기둥형 몸체(63)의 원주 둘레에서 형성된 수평돌기의 표면인 경계 표면(612)을 갖는다. 수평돌기(612)는 캡슐의 세로 방향에 대해 수직인 면을 가진 고리 형태이다. 수평돌기(612)는, 캡슐 구획 (62,64)의 개방 말단의 테두리와 경계를 접함으로써, 각각의 플러그 부분(68,69)이 캡슐 구획(62,64)의 개방 말단내로 연장될 수 있는 정도를 한정하고 제한한다. 특정한 구현양태에서, 수평돌기(612)는 길이 방향을 가로지른 방향에서 약 0.3 mm폭을 갖는다.
개방 말단의 주변, 예를들어 개방 말단의 테두리에서 각각의 플러그 부분 (68),(69) 및(또는) 연계체(63)의 경계 표면(612)과 구획 벽(62,64) 사이에서 초음파 용접이 형성된다. 하부 구획(64)은 이러한 방식으로 형성되는 것으로 보이고, 상부 구획(62)은 분해되는 것으로 보인다.
캡슐 구획(62,64) 및 연계체(63)의 인접 접촉 부분 사이에서 초음파 용접을 형성하기 위하여, 도 6C에 확대한 바와 같이, 초음파 전단 접합이 수월하도록 이러한 부분들의 외형과 크기를 정한다. 플러그(68) 및 소켓(613) 연결부들은 연동 장부(tenon) 부분 (614,615)을 포함하고, 여기에서 하나의 장부(614)의 길이 (D1 약 0.2-0.3mm)는 다른 장부 부분(615)의 길이 (D2, 약 0.5-0.6 mm) 보다 짧고, 장부 부분들이 세로로 맞물려서 캡슐 구획(62)과 연계체(63) 사이에서 초음파 용접이 형성될 때까지, 초음파 용접 조작하에서 영역(616)에 있는 캡슐 구획(62)의 물질이 붕괴될 수 있다. 연계체(63)와 구획(64) 사이의 용접도 유사한 방식으로 형성된다.
플러그 부분의 길이 D2는 약 0.55mm이고, 이것은 말단 표면(66 및 67) 사이에서 연계체(63)의 전체 길이의 약 20%이다.
도 7은 도 6의 제형에 대한 전형적인 조립 절차를 나타낸다. 이는 하기 단계들을 포함한다:
(1) 제1 캡슐 구획(64)을 적절한 고정 수단으로 그의 개구부가 윗쪽으로 향하도록 위치 및 지지시키고, 캡슐 구획(64)을 적절한 양의 약물 물질로 채운다.
(2) 연계체(63)의 제1 플러그 부분(69)을 제1 캡슐 구획(64)의 개방 말단에 삽입한다. 이러한 방식으로, 연계체(63)는 캡슐 구획(64)의 개구부에 대한 폐쇄부를 형성한다.
(3) 아래쪽으로 향한 초음파 혼(나타내지 않음)을 연계체(63)의 표면(66), 다시말해서 제1 플러그 부분(69)의 반대쪽 면에 적용하고, 연계체(63)와 제1 캡슐 구획(64) 사이에 초음파 용접을 형성한다.
(4) 제1 캡슐 구획(64)과 연계체(63)의 형성된 조립체를 거꾸로하여, 플러그 부분(68)이 아래를 향하도록 한다.
(5) 단계 1에서와 유사한 방식으로 제2 캡슐 구획(62)을 적절한 고정 수단(나타내지 않음)으로 개구부가 윗쪽을 향하도록 위치 및 지지시키고, 제2 구획(62) 을 적절한 양의 약물 물질로 채운다.
(6) 연계체(63)의 반대쪽 제2 플러그 부분(68)을 제2 캡슐 구획(62)의 개방 말단내에 삽입한다.
(7) 아래쪽으로부터 제2 구획(62)의 외면에 초음파 혼(나타내지 않음)을 적용한다. 연계체(63)와 제2 캡슐 구획(62) 사이에서 초음파 용접이 형성된다.
(8)로 나타낸 대안적인 용접 방식에서, 초음파 혼(나타내지 않음)을 화살표로 나타낸 바와 같이 캡슐 구획(64)과 연계체(63) 사이의 접촉 영역 쪽으로 측면에서 적용한다.
다른 대안적인 방식 (나타내지 않음)에서, 열, 레이저 또는 접착제 용접이 캡슐 구획(62 및 64)과 연계체(63) 사이에서 형성될 수도 있다.
도 1 내지 도 6의 각각의 구획 및 소단위들은 동일하거나 상이한 중합체로 만들어질 수도 있고, 동일하거나 상이한 약물 방출 특징을 가질 수도 있다. 중간 구획의 교란 없이도 중간 구획에 앞서서 말단 구획들의 용해 또는 붕괴가 일어날 수 있기 때문에, 중간 캡슐 구획은 변형된 방출 구획으로서 더욱 적합하다.
고형 소단위가 서방형 소단위로서 더욱 적합한데, 그 이유는 기질 중합체의 용해가 캡슐 구획의 얇은 벽의 붕괴보다 더욱 느리게 일어나기 때문이다. 단위 (313)의 중공 내강은 1차 용해 속도에 근접한 용해 속도를 고형 단위(313)에 제공한다.
각각의 소단위들 (12,13,14,22,23,24,32,33,34,35)은 동일하거나 상이한 약물 물질 및(또는) 제제를 함유할 수도 있다. 이것은 예를들어 분말, 과립 또는 기 타 고형 형태일 수도 있다. 대안적으로, 캡슐 구획(12,14,22,34)은 액체, 겔등의 제제를 함유할 수도 있다 (나타내지 않음). 말단 소단위(35)는 약물 물질을 함유할 수도 있거나, 또는 대안적으로 간단히 약물 물질이 없는 고체 중합체 마개를 포함할 수도 있다.

Claims (37)

  1. 위-장 환경에서 약물 물질을 방출할 수 있는 다수의 약물 물질 함유 캡슐 구획을 포함하며, 각각의 캡슐 구획이 폐쇄 말단 및 반대쪽 개방 발단을 갖고, 2개의 연결가능한 대향 플러그 부분을 갖는 연계체(lingker) 단위가 플러그-소켓 방식으로 2개의 캡슐 구획의 개구부와 연결되어, 캡슐 구획과 연계체 단위 사이에 형성된 하나 이상의 용접에 의해 함께 결합되는 캡슐-연계체-캡슐 조립체를 형성할 수 있고, 적어도 환자에게 투여하기 전까지 연결에 의해 함께 유지되는 것인 다성분 제약학적 제형.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 캡슐 구획이 제약학적으로 허용가능한 중합체 물질로 만들어진 벽에 의해 각각 결합되고 적어도 하나의 인접 구획으로부터 물리적으로 분리되는 것인 제형.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 용접이 열 용접, 유도 용접 또는 접착제 용접인 제형.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 용접이 초음파 용접인 제형.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 구획이 바닥 벽에 의해 폐쇄된 바닥, 바닥 벽으로부터 윗쪽으로 연장된 측벽 및 상부 개구부를 가진 통(tub)-형태이며, 상기 개구부는 소켓 연결부를 포함하는 것인 제형.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제11항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 구획이 인접 캡슐 구획의 개구부와 연결될 수 있는 바닥 부분으로 형성되어, 개구부의 폐쇄부로서 작용하는 것인 제형.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서, 중간 캡슐 구획이 일반적으로 2개의 대향 개방 말단을 가진 원기둥형으로 존재하고, 2개의 연계체 단위들이 각각 하나의 플러그 연결부를 통해 중간 캡슐 구획의 개방 말단과 연결되며, 다른 플러그 부분은 각각 또다른 캡슐 구획에 연결될 수 있는 것인 제형.
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, 플러그 및 소켓 연결부가 하나의 장부의 길이가 다른 장부 부분의 길이보다 짧은 맞물리는 장부 부분을 포함하여, 초음파 용접 작업하에서 상기 장부 부분의 재료는 장부 부분이 세로로 맞물릴 때까지 붕괴될 수 있는 것인 제형.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 캡슐 구획의 벽의 두께가 0.3 내지 0.5 mm인 제형.
  25. 제24항에 있어서, 캡슐 구획들이 각각 하나의 개방 말단과 일반적으로 반구형 말단 벽에 의해 폐쇄된 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형이고, 측벽들의 끝이 얕은 원뿔 모양으로 점차 가늘어지며, 단면적이 개방 말단에서 최대이고, 둥근 폐쇄 말단의 중심부가 용접 작업 동안에 초음파 에너지의 적용이 수월하도록 평평한 것인 제형.
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, 연계체 단위가 대향 플러그 연결부를 가진 고형 벽의 형태인 것인 제형.
  28. 삭제
  29. 제27항에 있어서, 연계체 단위가 일반적으로 대향 말단들이 플러그 부분인 원기둥형 고형 몸체를 포함하고, 각각 원기둥형 몸체의 원주 둘레에 형성된 수평돌기의 표면인 2개의 대향 경계 표면을 갖는 것인 제형.
  30. 제27항 또는 제29항에 있어서, 연계체 단위가 전체에 걸쳐 길이 방향으로 평평하고, 직경:길이 비율이 4:1 내지 1.5:1 범위인 원기둥형 몸체 형태이며, 50% 이상 정도가 평면인 말단 표면을 갖는 것인 제형.
  31. 제1항에 있어서, 하나의 개구 말단 및 하나의 폐쇄 말단을 가진 원기둥형의 캡슐 구획 벽을 포함하여, 상기 폐쇄 말단의 외면의 5% 이상은 평면인 것인 제형.
  32. 삭제
  33. 제1항에 있어서, 하나 이상의 고형 소단위 및(또는) 캡슐 구획들이 즉시 방출형인 제형.
  34. 제1항에 있어서, 하나 이상의 고형 소단위 및(또는) 캡슐 구획들이 서방형 또는 펄스 방출형인 제형.
  35. 제1항에 있어서, 2개 이상의 캡슐 구획들이 구획들 간의 두께가 서로 상이한 벽을 가짐으로써, 더욱 두꺼운 벽의 구획이 더욱 얇은 벽의 구획에 비해 더욱 서서히 붕괴되는 것인 제형.
  36. 제1항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 구획이 우선적으로 용해되는 약한 부위 또는 지점을 갖는 것인 제형.
  37. 제1 캡슐 구획을 적절한 양의 약물 물질로 채우는 단계,
    연계체 단위의 제1 플러그 부분을 제1 캡슐 구획의 개방 말단 안에 삽입하여, 그 자리에서 이를 용접하는 단계,
    적절한 양의 약물 물질을 함유하는 제2 캡슐 구획을 채우는 단계,
    연계체 단위의 반대쪽의 제2 플러그 부분을 제2 캡슐 구획의 개방 말단 안에 삽입하여, 연계체 단위와 제2 캡슐 구획을 함께 용접하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 제형의 제조 방법.
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