MXPA02001080A - Forma de dosificacion farmaceutica de componentes multiples. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificacion farmaceutica de componentes multiples que comprende una diversidad de sustancias de medicina ° que contiene sub-unidades, siendo los compartimientos de la capsula y/o sub-unidades solidas que comprenden una matriz solida de un polimero que contiene una sustancia de medicina, las sub-unidades que estan conectadas juntas en una forma de dosificacion ensamblada mediante una union entre las partes de la forma de dosificacion ensamblada.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA DE COMPONENTES MÚLTIPLES Esta invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas, que son una forma de dosificación que comprenden dos o más sub-unidades conectadas, particularmente para una dosis oral. Se conocen varios tipos de dosificación farmacéutica para una dosis oral. Las cápsulas farmacéuticas son bien conocidas, generalmente se intentan utilizar para una dosis oral. Estas cápsulas generalmente comprenden una pared cubierta de una aceptación farmacéutica, por ejemplo, que se puede ingerir en forma oral, de material polímero como gelatina, aunque también se conocen otros materiales para las paredes de las cápsulas, por ejemplo almidón y celulosa basada en polímeros. Estas cápsulas generalmente tienen paredes suaves que se realizan haciendo una película en una cápsula anterior, la que después se deja secar. También se conocen las cápsulas de paredes rígidas que se fabrican mediante moldeo por inyección Ver por ejemplo, US 4576284, US 4591475, US 4655840, US 4738724, US 4738817 y US 4790881 (todo para Warner Lambert). Estas construcciones específicas reveladas de cápsulas fabricadas de gelatina, almidón y otros polímeros y métodos de fabricarlas mediante el moldeo por inyección de polímero hidrofílico - mezclas de agua. La US 457284 revela específicamente que dichas cápsulas que tienen una tapa que cierra la cápsula y la cual se forma en el sitio de la cápsula rellenada mediante moldeo.

La US 4738724 revela un amplio rango de formas y partes de cápsulas rígidas. Las cápsulas con múltiples compartimientos, incluyendo aquellas del tipo donde cada compartimiento tiene diferentes características de liberación de la medicina o por ejemplo, contiene una sustancia de medicina diferente o una fórmula también se conocen, por ejemplo en US 4738724 (Warner Lamber), US 5672359 (Universidad de Kentucky), US 5443461 (Alza Corp.), WO 9516438 (Cortees Ltd.), WO 9012567 (Helminthology Inst.), DE-A-3727894, BE 900950 (Warner Lambert), FR 2524311 , NL 7610038 (Tapanhony NV), FR 28646 (Pluripharm), US 3228789 (Glassman), US 3186910 (Glassman) entre otros. US 4738817 revela una cápsula de múltiples compartimentos con una construcción similar a aquella de US 3228789 y US 3186910, fabricadas de gelatina plastificada/agua. Las formas de dosificación farmacéutica también se conocen que comprenden una matriz de un polímero sólido, en el cual se dispersa la sustancia de la medicina, absorbida o disuelta como una solución sólida. Dichas matrices se pueden formar mediante un procedimiento de moldeo por inyección. Esta tecnología se analiza en Cuff G y Raouf F, Tecnología farmacéutica, junio 1998 página 96-106. Algunas fórmulas específicas para dichas formas de dosificación se revelan por ejemplo en US 4,678,516; US 4,806,337; US 4,764,378; US 5,004,601 ; US 5,135,752; US 5,244,668; US 5,136,790; US 5082,655 entre otras; en las cuales se utiliza una matriz de glicol de polietileno y se fabrican formas de dosificación sólidas mediante el moldeo por inyección. El contenido de las publicaciones de respaldo mencionadas anteriormente se incorporan en la presente por medio de referencia. Es el objetivo de esta invención proporcionar una dosificación farmacéutica alternativa y mejorada que suministre entre otros una mayor flexibilidad para producir una forma de dosificación que se adapte al requerimiento de administración específico del paciente, y para facilitar la fabricación. Otros objetivos y ventajas de la invención serán aparentes desde siguiente descripción. De acuerdo con esta invención se suministra una forma de dosificación de componentes múltiples que comprenden una diversidad de sustancias de medicinas - que contienen sub-unidades cada una seleccionada de los compartimientos de la cápsula que puede liberar su sustancia de medicina en el medio ambiente gastrointestinal y sub-unidades sólidas que comprenden una matriz sólida de un polímero que contiene una sustancia de la medicina, el polímero que es soluble, se puede dispersar o desintegrar en el medio ambiente gastrointestinal del paciente para liberar por lo tanto la sustancia de la medicina, las sub-unidades se conectan juntas en la forma de dosificación ensamblada y se retienen juntas mediante la conexión por lo menos antes de la administración al paciente, caracterizado además porque la conexión se suministra mediante una unión entre las partes de la forma de dosificación ensamblada. La naturaleza de conexión de estas sub-unidades permite en forma ventajosa que las diversas sub-unidades tengan diferentes características de liberación de la medicina y/o los contenidos que se van a ensamblar y conectar juntos para producir una forma de dosificación. En una forma preferida las sub-unidades tienen partes interque se pueden conectar intercambiables comunes de manera que las sub-unidades de la invención se puedan ensamblar en diferentes combinaciones utilizando las mismas unidades básicas de los compartimientos de la cápsula, las sub-unidades sólidas y los compartimientos de la cápsula. Esto puede facilitar el rápido prototipo de una forma de dosificación que comprenda una combinación de diferentes sustancias de medicina en las respectivas sub-unidades, y/o combinaciones de la misma o diferentes sustancias de la medicina con diferentes características de liberación, mientras se simplifica el procedimiento de formulación. En una primera modalidad de esta invención la forma de dosificación farmacéutica comprende una diversidad de compartimientos de la cápsula cada uno ligado y separado en forma física de al menos un compartimiento adyacente mediante una pared fabricada de un material de polímero farmacéuticamente aceptable, compartimientos adyacentes que se conectan juntos y la forma de dosificación ensamblada y que se retienen juntos mediante la conexión por lo menos antes de la administración al paciente, uno o más de los compartimientos que contiene una sustancia de la medicina y que está caracterizado además porque la conexión se suministra mediante una unión entre las partes de la forma de dosificación, ensamblada, adecuada entre las partes adyacentes inmediatas. Adecuadamente en la forma de dosificación ensamblada de esta primera modalidad hay por lo menos dos, por ejemplo tres, de estos compartimentos de la cápsula. Tres o más de estos compartimientos se pueden disponer en forma lineal en la forma de dosificación ensamblada, por ejemplo en un arreglo que comprenda dos compartimentos en el extremo en los extremos opuestos de la línea y uno o más compartimientos intermedios. Adecuadamente puede haber dos de esos compartimientos de la cápsula. En una segunda modalidad de esta invención la forma de dosificación farmacéutica comprende una diversidad de sub-unidades que contienen medicina conectadas juntas en la forma de dosificación ensamblada y se retienen juntas mediante una conexión por lo menos antes de la administración al paciente, y por lo menos una de las sub-unidades debe ser una unidad sólida que comprenda una matriz sólida de un polímero que contenga una sustancia de la medicina, el polímero debe ser soluble, se puede dispersar o desintegrar en el medio ambiente gastrointestinal del paciente para por lo tanto liberar la sustancia de la medicina y caracterizado además porque la conexión se suministra mediante una unión entre las partes de la forma de dosificación ensamblada. En una forma de esta segunda modalidad todas las subunidades en la forma de dosificación de esta invención pueden ser subunidades sólidas, por ejemplo dos o más sub-unidades sólidas por ejemplo tres sub-unidades sólidas.

En otra forma de esta segunda modalidad, una o más de las subunidades comprende una sub-unidas sólida y una o más de las otras subunidades puede comprender el compartimiento de la cápsula unido mediante una pared fabricada de material de polímero farmacéuticamente aceptable, uno o más de dichos compartimientos de la cápsula debe contener una sustancia de la medicina. En forma adecuada en la forma de dosificación ensamblada existen por lo menos dos, por ejemplo tres o más, por ejemplo cuatro subunidades. Dicha forma de dosificación ensamblada puede comprender tres o cuatro sub-unidades que comprenden una, dos o tres sub-unidades sólidas, combinadas en forma independiente con una dos o tres sub-unidades de cápsulas. Tres o más de estas sub-unidades pueden por ejemplo disponerse en forma lineal en la forma de dosificación ensamblada, por ejemplo en un arreglo que comprende dos sub-unidades finales en los extremos opuestos de la línea y una o más sub-unidades intermedias. Por ejemplo dicha forma de dosificación ensamblada puede comprender una sub-unidad sólida conectada a un compartimiento de la cápsula; una sub-unidad sólida entre dos compartimentos del extremo de la cápsula; un compartimiento del extremo de la cápsula, un compartimiento de la cápsula intermedio y una sub-unidad del extremo sólida; un compartimiento del extremo de la cápsula, una sub-unidad intermedia sólida y una sub-unidad del extremo sólida; o un compartimiento intermedio de la cápsula entre dos sub-unidades del extremo sólidas. Una dosificación ensamblada de cuatro de estas sub-unidades puede comprender dos sub-unidades del extremo sólidas, una sub-unidad intermedia sólida y un compartimiento intermedio de la cápsula. Alternativamente puede comprender dos sub-unidades del extremo sólidas con dos sub-unidades intermedias de la cápsula u otras combinaciones de las sub-unidades. En una modalidad, una o más, por ejemplo todas de las subunidades pueden por ejemplo ser sustancialmente cilindricas, cuyo término incluye formas que tienen una sección trasversal circular, oval o achatada a través del eje longitudinal y formas que son paralelas o disminuidas, por ejemplo con paredes laterales que disminuyen cónicamente en la última parte de su extensión. Dichas sub-unidades sólidas pueden ser sustancialmente cilindricas en cuanto a forma. Dichas sub-unidades sustancialmente cilindricas se pueden proporcionar con partes que se pueden conectar en un o ambos extremos dispuestos en forma longitudinal de manera que la forma de dosificación ensamblada también pueda ser total de una forma sustancialmente cilindrica. Una forma preferida de la forma de dosificación de multicomponente de esta invención comprende dos compartimientos de la cápsula. La invención también proporciona sub-unidades individuales, por ejemplo compartimientos individuales de la cápsula o sub-unidades sólidas adaptadas para utilizarse en la forma de dosificación ensamblada. En la forma de dosificación ensamblada las sub-unidades adyacentes, ya sea los compartimientos de la cápsula, las sub-unidades sólidas o las combinaciones de las mismas, se conectan juntas por medio de una unión en el área donde las dos partes adyacentes de la forma de dosificación, por ejemplo, sub-unidades, están en contacto, por ejemplo una unión térmica, una unión inductiva o ultrasónica o una unión de una sustancia adhesiva (por ejemplo, sustancias adhesivas curables como una sustancia adhesiva curable UV). Una unión térmica puede por ejemplo lograrse conduciendo a las sub-unidades en el contacto adyacente y aplicando un calor localizado por ejemplo que se produzca directamente mediante un rayo láser o un rocío fino de gas caliente, por ejemplo nitrógeno en el área donde dos unidades adyacentes están en contacto. En la unión térmica, inductiva y ultrasónica normalmente la fusión localizada junto con los materiales de partes adyacentes de la forma de dosificación que están cuando ocurra el contacto y en una solidificación subsiguiente de los materiales una unión se forma entre las partes adyacentes. Una unión adhesiva se puede lograr aplicando un compuesto adhesivo (por ejemplo compuestos adhesivos curables como un compuesto adhesivo curable UV) a las partes de la forma de dosificación las cuales cuando la forma se ensambla entran en contacto y ocasionan o permiten que el componente adhesivo se ajuste. La forma de dosificación de los componentes múltiples de la presente invención es particularmente adecuada para la fabricación, utilizando una unión ultrasónica. La unión ultrasónica es una técnica conocida que involucra el uso de energía fuerte de alta frecuencia para ablandar o mezclar el material termoplástico donde se requiere una unión con el material. Una descripción general de la unión ultrasónica se encuentra por ejemplo en la publicación "Unión ultrasónica de termoplásticos" (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB (1997)). Las partes que se unirán se sujetan juntas bajo presión y después se sujetan a vibraciones ultrasónicas generalmente a una frecuencia de 20 - 40 kHz. El mecanismo real responsable de la generación de calor en el sitio de unión no está bien entendido. Una máquina de unión ultrasónica comprende cinco componentes principales, como el suministro de energía, un sistema de control, un cabezal de unión, instalaciones para sujetar las partes que se van a unir y un sistema para aplicar la presión requerida. El suministro de energía convierte la electricidad en energía eléctrica de alta frecuencia que impulsa un transductor, por ejemplo un transductor de una pieza eléctrica, que convierte la energía eléctrica, por ejemplo del suministro principal, en mecánico, es decir energía ultrasónica. Entre el transductor y las partes que se unirán se ubica un sistema de reforzamiento y de bocina que es generalmente un componente metálico que sirve para amplificar las sondas ultrasónicas (la bocina de reforzamiento), trasmite la presión de sujeción, y entrega la energía fuerte a la parte que se va a unir (la bocina de unión o sonotrode). Para un diseño cuidadoso de unión ultrasónico exitoso de las partes que se unirán y configurarán el equipo de unión es importante. Las partes adyacentes de la forma de dosificación de la invención, por ejemplo las sub-unidades adyacentes pueden tener características para facilitar la conexión de las partes juntas, particularmente para ayudar o complementar la unión.

Por ejemplo, las partes adyacentes, por ejemplo las subunidades de la forma de dosificación de esta invención pueden tener regiones planas sustanciales de su superficie que pueden entrar en contacto y después la unión se puede formar o pueden tener regiones de su superficie de formas complementarias, preferiblemente de interconexión, facilitando por lo tanto las que las sub-unidades se conecten juntas mediante el engrane de estas partes moldeadas complementarias. Preferentemente, en forma adicional o alternativa las unidades adyacentes se pueden suministrar con las primeras y segundas partes que se pueden interconectar respectivamente de manera que la primera parte que se puede conectar en una sub-unidad se puede conectar con la segunda parte que se puede conectar en una parte adyacente de la forma de dosificación, por ejemplo, en una unidad adyacente es una configuración adecuada, por ejemplo en la configuración lineal mencionada anteriormente. Esta interconexión puede contribuir a la fuerza del enlace logrado mediante la unión o puede ayudar en forma adicional o alternativa a sujetar las partes adyacentes de la forma de dosificación junto antes y dispuesta para la unión que se formará y contribuye a la retención de las sub-unidades adyacentes juntas, por ejemplo a través de la fricción de retención, cierre, tornillo u otro tipo de adaptación entre las partes que se pueden conectar . Las partes que se pueden conectar pueden ser tales que faciliten el ensamble junto de las sub-unidades en las configuraciones preferidas, por ejemplo, las partes que se pueden conectar en una o más sub-unidades puede ser tal que solamente se conecte con una parte que se puede conectar correspondiente en otras subunidades seleccionadas pero no con las partes que se pueden conectar que no corresponden en otras sub-unidades. Alternativamente las partes que se pueden conectar en las sub-unidades pueden ser comunes e intercambiables de manera que las sub-unidades se puedan poner juntas en un amplio rango de combinaciones. Esto significa entre otros a pesar que los compartimientos diferentes de la cápsula o las sub-unidades sólidas pueden tener partes que se pueden conectar mutuamente de manera que los compartimientos diferentes de la cápsulas o las sub-unidades sólidas se puedan conectar juntas en las diferentes combinaciones de sub-unidades sólidas o subunidades sólidas y compartimientos de la cápsula. Por ejemplo en una modalidad las partes que se pueden conectar primera y segunda respectivamente pueden ser parte interclavables respectivamente. Por ejemplo, la primera o segunda parte puede ser una parte de enchufe y la segunda o primera parte que se puede conectar correspondiente puede ser una parte del tapón correspondiente que se adapta en el enchufe con una fricción del retén resorte, tornillo u otro tipo de adaptación de interclavamiento. Si por ejemplo estas partes del tapón y del enchufe son comunes, entonces cualquier parte del tapón o cualquier sub-unidad sólida o compartimiento de la cápsula se pueden interconectar con cualquier parte del enchufe u otra sub-unidad sólida o compartimiento de la cápsula. En un adaptador de fricción, por ejemplo la parte del tapón puede ser ligeramente mayor que el enchufe de manera que la fuerza necesita aplicarse contra la fricción de contacto y elasticidad natural del tapón y de las partes del enchufe para hacer que la parte del tapón entre en el enchufe y la fuerza similar necesita aplicarse para separarlos. En un adaptador de resorte por ejemplo, las partes del tapón y del enchufe se pueden suministrar respectivamente con una concavidad y una convexividad correspondiente, como una cadena y una ranura, que cierran juntas conforme se fuerzan las partes juntas contra la elasticidad natural de las partes. Dicha cadena y ranura pueden por ejemplo comprender una cama circunferencial de cooperación o una parte circunferencial y una ranura, por ejemplo, ubicadas alrededor de la circunferencia de una parte del tapón y del enchufe. Anteriormente se mencionaron US 4576284 y US 4738724 por ejemplo, el contenido de los cuales se incluye en el presente en su totalidad por medio de una referencia, revela un rango de partes de interclavamiento de este tipo general por medio del cual los compartimientos de la cápsula se pueden fabricar para que se interclaven juntos. Vea las Figuras 1 , 2 y 3 de US 4576284 que revelan las partes de enclavamiento por medio de las cuales un tapón se puede retener en la entrada de una cápsula y las Figuras 4-43 de US 4738724 que revelan numerosas partes de interclavamiento por medio de las cuales la cubierta de la parte de la cápsula se puede interclavar y se puede retener junta como una cápsula completa ensamblada. Las partes que se pueden conectar primeras y segundas descritas anteriormente facilitan el ensamble de las sub-unidades juntas de diversas maneras. Por ejemplo en una forma de dosificación de la invención que comprende una disposición lineal de tres o más, por ejemplo cuatro, subunidades, una sub-unidad intermedia se puede proporcionar con una o más partes que se pueden conectar por ejemplo una en cada extremo que se puede conectar con una o más partes que se pueden conectar en una subunidad intermedia adyacente. Una sub-unidad del extremo se puede proporcionar con una o más partes que se pueden conectar que se pueden conectar en una parte que se puede conectar en una sub-unidad intermedia adyacente y/o con una o más partes que se pueden conectar en otra subunidad final. Por medio de estas dos sub-unidades del extremo se pueden conectar juntas en una forma de dosificación que comprenda dos subunidades o dos sub-unidades del extremo que se pueden conectar a una o más sub-unidades intermedias. Utilizando las primeras y segundas partes que se pueden conectar comunes en las sub-unidades las diversas unidades intermedias y del extremo se pueden fabricar de tal manera que se puedan conectar juntas en diversas combinaciones de las formas de dosificación ensambladas. Una o más sub-unidades que son los compartimientos de la cápsula pueden por ejemplo tener forma de cubo sustancialmente, es decir teniendo una base cerrada por una pared base, y paredes laterales que se extienden desde la pared base (en lo sucesivo dirección "hacia arriba"), y una abertura superior abierta. Con tal construcción los compartimientos de la cápsula se pueden conectar juntos mediante una base de una primera adaptación del compartimiento en la apertura de un segundo compartimiento adyacente de la cápsula, de manera de cerrar la apertura del compartimiento adyacente de la cápsula y de tal manera que la pared de la base del primer compartimiento separe en forma física los compartimientos. En tal construcción la base del primer compartimiento comprende una parte que se puede conectar del tapón, y la apertura del segundo compartimiento comprende una parte que se puede conectar del enchufe. Una o más sub-unidades sólidas puede por ejemplo moldearse de manera que se adapten como un tapón en o una tapa sobre la apertura abierta de un compartimiento adyacente de la cápsula de manera que funcione como cierre para la apertura. Alternativamente, una o más subunidades sólidas y la superficie exterior de la pared base de un compartimiento de la cápsula se puede moldear de manera que se adapten junto a y se conecten entre sí. Por ejemplo, la base de dicho compartimiento de la cápsula en forma de cubo se puede suministrar externamente con un tapón o una parte de enchufe en una sub-unidad sólida adyacente se puede proporcionar externamente con un enchufe de interconexión correspondiente o una parte del tapón. Uno o más compartimientos de la cápsula se pueden formar con una parte base que se puede conectar con la apertura de un compartimiento de la cápsula de manera que funcione como un cierre para la apertura de la manera descrita anteriormente. Por ejemplo la parte base del primer compartimiento se puede moldear para engranarse con una sub-unida sólida adyacente, por ejemplo formando un engrane del enchufe en la parte adyacente de la unidad sólida que pueda engranar con la base del compartimiento de la cápsula. Una unión entre las unidades se puede formar entonces en la región de contacto por ejemplo entre la base del primer compartimiento o una sub-unidad sólida en la apertura del segundo compartimiento. Además o alternativamente, por ejemplo las sub-unidades se pueden proporcionar con partes que se pueden conectar para permitir una fricción de retención, cierre, tornillo u otro tipo de adaptador de interclavamiento. En dicho ensamble, un compartimiento de la cápsula puede tener su apertura cerrada mediante la pared de la base en un compartimiento adyacente o mediante la parte de una sub-unidad sólida adaptándose a su apertura abierta en la forma de un cierre de la tapa o sobre su apertura abierta en la forma de un cierre de la tapa. Alternativamente un compartimiento del extremo de la cápsula se puede proporcionar con otro tipo de cierre para su apertura abierta, particularmente si está conectada mediante su base a un subordinado adyacente. El cierre puede por ejemplo fabricarse del mismo o de un polímero diferente del material del polímero del compartimiento. Este cierre puede por ejemplo comprender una tapa superior por ejemplo adaptándose alrededor de la superficie exterior de las paredes laterales del compartimiento como se revela de manera general en US 4196565 ó US 4250097 o alternativamente el cierre puede comprender un tipo de tapón de cierre. La US 4576284 mencionada anteriormente revela algunos tipos adecuados de cierre para los compartimientos de la cápsula que son adecuados para utilizarse con la presente invención. El cierre se puede retener en su lugar en la apertura de su compartimiento mediante una unión por ejemplo como se describe anteriormente o en forma adicional o alternativa si el cierre y la apertura se pueden suministrar con características para permitir una fricción de retención, resorte, tornillo u otro tipo de adaptador de interclavamiento. Las sub-unidades sólidas adyacentes pueden por ejemplo tener su tapón que se puede conectar respectivo y las partes de enchufe que se pueden interclavar para conectar dichas partes adyacentes juntas y en la forma de dosificación ensamblada. Los modos alternativos de ensamble y conexión de las subunidades se abarcan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo antes que tener una apertura abierta que esté cerrada mediante la presencia del compartimiento adyacente, uno o más de los compartimientos de la cápsula se pueden cerrar y por ejemplo el que contenga la sustancia de la medicina y pueden la forma cerrada conectado en la manera descrita anteriormente con una o más de las sub-unidades adyacentes. Por ejemplo uno o más compartimientos de la cápsula se pueden fabricar en la forma de dos cubiertas del compartimiento, cada cubierta del compartimiento de la parte comprende un extremo cerrado y paredes laterales y tiene una apertura opuesta al extremo cerrado, las cuales se conectan juntas, por ejemplo por los medios analizados anteriormente, con sus aberturas de frente, para formar el compartimiento de la cápsula y uno o ambos de los extremos cerrados pueden tener una parte que se puede conectar externa. Uno o ambos de los extremos cerrados se pueden conectar con una sub-unidad adyacente, que puede ser una sub-unidad sólida o un compartimiento de la cápsula, por ejemplo, por los medios analizados anteriormente. Por ejemplo si la forma de dosificación comprende un ensamble lineal de la sub-unidades uno o ambos extremos cerrados de un compartimiento intermedio de la cápsula se puede conectar a una sub-unidad del extremo. Por ejemplo cada una de las sub-unidades puede ser un compartimiento de la cápsula sustancialmente en forma de cubo como se describe anteriormente y puede tener una apertura que se pueda conectar al extremo cerrado en la manera descrita anteriormente o puede ser una subunidad sólida. Por ejemplo la forma de dosificación puede incluir una o más unidades de enlace posicionadas entre los pares adyacentes de las subunidades. Por lo menos una unión en la forma de dosificación puede estar entre una sub-unidad y una unidad de enlace. Dicha unidad de enlace puede por ejemplo tener partes que se pueden conectar que se puedan conectar a las primera y/o segunda partes que se pueden conectar mencionadas anteriormente en las sub-unidades adyacentes. Adecuadamente para facilitar un ensamble lineal de las sub-unidades en la forma de dosificación, una unidad de enlace puede tener sus partes que se pueden conectar en direcciones de frente opuestas en forma lineal. Adecuadamente dicha unidad de enlace puede comprender un cierre para la apertura de un compartimiento de la cápsula, por ejemplo conectándose con el compartimiento de la cápsula en la manera de un tapón o de una cápsula para su apertura y tener una parte que se puede conectar que permita la conexión a una sub-unidad adyacente, por ejemplo otro compartimiento de la cápsula. En una forma específica la conexión puede tener una o más partes que se pueden conectar que se conectan con la apertura de un compartimiento de la cápsula. Por ejemplo dicho conexión puede tener dos partes que se pueden conectar que sean opuestas de frente a las partes del tapón y que se puedan conectar en un tapón o en un enchufe con la apertura de dos compartimientos de la cápsula que estén de frente en forma opuesta para por lo tanto formar un ensamble de la cápsula-conexión-cápsula. Las uniones adecuadas, por ejemplo uniones ultrasónicas se pueden formar entre los dos compartimientos de la cápsula y la conexión entre ellos en una forma de dosificación. Cuando por ejemplo un compartimiento de la cápsula tiene un cierre para su apertura, entonces este cierre puede comprender una conexión que tenga una o más de los primeras y segundas partes que se pueden conectar de manera que la primera o segunda parte que se puede conectar del cierre se pueda conectar con la primera o segunda parte respectivamente en la sub-unidad adyacente en una configuración adecuada. Por ejemplo en una forma como un cierre se puede proporcionar con dos partes que se pueden conectar del tapón de frente en forma opuesta que se puedan conectar con dos partes que se pueden conectar del enchufe en las sub-unidades adyacentes, por ejemplo las aperturas de los compartimientos de la cápsula que están de frente en forma opuesta. Este cierre se puede por lo tanto actuar como una conexión entre dos compartimientos de la cápsula con sus aperturas de frente en forma opuesta, en un compartimiento de la cápsula - conexión - en arreglo lineal del compartimiento de la cápsula. Por ejemplo este arreglo puede ser un compartimiento del extremo - conexión - arreglo del compartimiento del extremo. Otros medios en que se puede utilizar una conexión es en la forma de dosificación de la invención que serán aparente. Por ejemplo un compartimiento intermedio de la cápsula puede estar en la forma de una figura cilindrica con dos extremos abiertos de frente en forma opuesta y dos conexiones que se pueden conectar a través de cada una respectivamente de sus partes que se pueden conectar con un extremo abierto del cilindro, dejando la otra parte que se puede conectar disponible para la conexión a sus otras sub-unidades respectivamente. Para formar una unión ultrasónica entre las partes adyacentes de la forma de dosificación de esta invención se prefiere que las partes adyacentes de la forma de dosificación entre las cuales la unión ultrasónica se forma, por ejemplo del contacto adyacente, de los compartimientos de la cápsula y/o de las sub-unidades sólidas o de las partes de contacto adyacentes de una conexión y un compartimiento de la cápsula o unidad sólida en particular de los compartimientos del extremo de la cápsula con una conexión entre, se perfilen y se dimensionen para facilitar la unión divida ultrasónica. Una unión divida es un tipo de estructura de unión que se puede utilizar en la unión ultrasónica de los materiales de polímero. Las partes adyacentes que se pondrán en contacto que se unirán se dimensionan y perfilan para suministrar un área pequeña de contacto inicial, después ocurre una interferencia controlada a lo largo de la unión conforme las partes colapsan juntas bajo la aplicación de energía ultrasónica. Por ejemplo un perfil adecuado se suministra mediante las partes que se pueden conectar del enchufe y del tapón que comprenden las partes espigadas de engrane (por ejemplo pasos complementarios de frente en forma opuesta), donde la longitud de una espiga es inferior a la longitud de otra parte de la espiga y bajo la operación de unión ultrasónica el material de las partes se puede colapsar hasta que las partes de la espiga se engranen en forma longitudinal. La forma de dosificación de componentes múltiples de esta invención comprende una compartimiento de la cápsula - conexión -compartimiento en la cápsula en un arreglo lineal y se conectan juntos por medio de por lo menos una unión ultrasónica formada entre un compartimiento de la cápsula y la conexión es una forma particular de esta invención y algunas características preferidas de esta forma se analizan a continuación.

Las características ventajosas de los compartimientos de la cápsula se inventaron para facilitar el ensamble y/o unión ultrasónica de la forma de dosificación de esta invención. La pared del compartimiento de la cápsula es preferentemente ca 0.1 - O.dmm, especialmente 0.3-0.5mm, de espesor, a por lo menos en las paredes laterales cilindricas del compartimiento, este espesor se encuentra generalmente adecuado como un mínimo para reducir el riesgo de daño al compartimiento mediante la energía ultrasónica durante la operación de unión. Un espesor de 0.45 + 0.05 mm se prefiere particularmente como un balance entre la fuerza para unir y la liberación del contenido de la medicina. Dos compartimientos del extremo en dichos dos compartimientos son adecuados cada uno en la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado. El extremo cerrado se cierra adecuadamente mediante un extremo redondeado, por ejemplo extremo final hemisférico, por ejemplo una forma de "cubo" o "cuba" de extremo abierto. Adecuadamente las paredes laterales disminuyen suavemente en una modalidad única poco profunda, la sección transversal es la mayor en el extremo abierto (por ejemplo entre otros para facilitar la remoción de un moldeo por inyección). Adecuadamente la parte central del extremo redondeado de dicha forma de cubo o cuba se puede aplanar para facilitar la aplicación de la energía ultrasónica durante la operación de unión. Preferentemente por lo menos uno o en forma en preferente ambas partes que se pueden conectar de la conexión es una parte del tapón que se adapta de una manera de tapón y enchufe en un extremo abierto de un compartimiento de la cápsula. Por lo tanto dicha parte del tapón es típicamente una forma cilindrica que corresponde muy de cerca a la forma interna del extremo abierto de un compartimiento de la cápsula adyacente al extremo abierto. Preferentemente la conexión se encuentra en la forma de una parte de pared sólida con las partes que se pueden conectar del tapón de frente en forma opuesta, de frente con las superficies del extremo de las partes del tapón se extienden generalmente en forma transversal a la dirección longitudinal de la conexión. Preferentemente cada parte del tapón es un adaptador de fricción ajustado al extremo abierto de un compartimiento de la cápsula. Preferentemente cada parte del tapón se suministra con una superficie empotrada para definir y limitar la extensión a la cual cada parte del tapón se puede extender en el extremo abierto de un compartimiento de la cápsula empotrándose contra el borde del extremo abierto de un compartimiento de la cápsula cuando la parte del tapón se extienda a una extensión adecuada en la apertura de la cápsula. En una construcción preferida, la conexión comprende un cuerpo sólido generalmente cilindrico, sus extremos de frente en forma opuesta son las partes del tapón, con dos superficies empotradas de frente en forma opuesta cada una con una superficie de una saliente formada alrededor de la circunferencia del cuerpo cilindrico y generalmente plana en el plano perpendicular a la dirección de la longitud. Dicha saliente puede típicamente ser un anillo moldeado con su plano perpendicular a la dirección longitudinal de la cápsula. Con tal conexión la forma de dosificación ensamblada puede comprender dos compartimientos de cápsula cada uno en forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado (por ejemplo las formas de cubo o cuba descritas anteriormente), con sus extremos abiertos en una relación de frente en forma opuesta, con una conexión entre ellos con cada una de las partes del tapón de frente en forma opuesta de la conexión adaptándose de manera de tapón y enchufe en el extremo abierto de un compartimiento de la cápsula con una unión ultrasónica formada entre una parte del tapón y/o superficie empotrada de la conexión y la pared del compartimiento alrededor del extremo abierto, por ejemplo el borde del extremo abierto. Otra forma de dosificación ensamblada puede comprender tres compartimientos de cápsula, dos que son los compartimientos del extremo cada uno en la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado, con sus extremos abiertos en una relación de frente en forma opuesta con un compartimiento intermedio longitudinal entre los dos compartimientos finales con una conexión entre cada compartimiento final y el compartimiento intermedio y con cada uno en las partes del tapón de frente en forma opuesta de la conexión que se adapta de manera tapón y enchufe en un extremo abierto de un compartimiento de la cápsula con una unión ultrasónica entre una parte del tapón y/o una superficie empotrada de la conexión y la pared del compartimiento alrededor del extremo abierto, por ejemplo el borde del extremo abierto. Las características ventajosas de la conexión también se han inventado para facilitar el ensamble y/o unión ultrasónica de la forma de dosificación de esta invención. Preferentemente la conexión es totalmente en la forma de un cuerpo cilindrico nivelado en su dirección de longitud, por ejemplo que tenga un diámetro: proporción de la longitud en el rango de 4:1 a 1.5:1. El cuerpo puede tener una superficie del extremo que sea sustancialmente plana de más de al menos 50% de su extensión para facilitar la unión ultrasónica ya que dicha superficie plana se encuentra para ayudar en la trasmisión de la energía ultrasónica de una bocina de unión al área donde la unión ultrasónica se formará cuando la parte del tapón de la conexión se adapte al extremo abierto. Por ejemplo la superficie plana puede ser una superficie en forma de anillo que rodea una concavidad central. En un compartimiento de múltiples cápsulas de esta invención que es del orden del tamaño de las cápsulas convencionales parece que es ventajoso para dicha superficie plana extenderse continuamente sobre una dimensión de por lo menos 2mm, por ejemplo sobre un área de por lo menos 4mm cuadrados para permitir que la energía ultrasónica se aplique a dicha superficie por medio de una bocina de unión ultrasónica mientras minimiza el riesgo de daños, por ejemplo partiéndose, la conexión. También parece que es ventajosa para la conexión para que tenga una longitud de por lo menos 2mm para permitir que la energía ultrasónica se aplique a la conexión por medio de una bocina de unión ultrasónica mientras minimiza el riesgo de dañar la conexión. En forma similar con una pared del compartimiento de la cápsula la forma de un cilindro tiene un extremo abierto y un extremo cerrado otra vez se prefiere que por lo menos 5% en la superficie exterior del extremo cerrado sea sustancialmente plano para facilitar la aplicación de la energía ultrasónica. Otra vez aparece que es ventajoso para dicha superficie plana extenderse continuamente sobre una dimensión de por lo menos 2mm, por ejemplo sobre un área de al menos 4mm2. Una parte del tapón de dicha conexión puede típicamente tener una longitud de hasta 45% de la longitud de la conexión, por ejemplo hasta ca 25%. Generalmente para la operación de una unión ultrasónica para formar una unión ultrasónica en una forma de dosificación de componentes múltiples del tipo descrito anteriormente comprende un compartimiento de cápsula - conexión - compartimiento de cápsula en un arreglo lineal de un tamaño típico de una cápsula farmacéutica, una convencional (por ejemplo Branson, Rainbow) máquina de unión ultrasónica que opera a 20-40 kHz puede producir una unión adecuada en ca 500ms. El ensamble y la unión ultrasónica de la forma de dosificación de componentes múltiples del tipo descrito anteriormente comprende un compartimiento de cápsula - conexión - compartimiento de cápsula en un arreglo lineal que puede comprender los pasos del primer llenado de un primer compartimiento de la cápsula con una cantidad adecuada de la sustancia de la medicina; la inserción de una primera parte del tapón de una conexión en el extremo abierto de un primer compartimiento de la cápsula y la unión de esto en el lugar; el relleno de un segundo compartimiento de la cápsula que contenga una cantidad adecuada de la sustancia de la medicina; la inserción del opuesto, segundo, parte del tapón de la conexión en el extremo abierto del segundo compartimiento de la cápsula y la unión de la conexión y del segundo compartimiento de la cápsula juntos. La unión se realiza preferentemente mediante una unión ultrasónica. Las partes de la forma de dosificación de esta invención, por ejemplo, una pared del compartimiento de la cápsula, una sub-unidad sólida o un cierre o una conexión como se describen anteriormente pueden comprender cualquier polímero farmacéuticamente aceptable (y material adhesivo si se forman las uniones adhesivas) las cuales generalmente se consideran seguras, por ejemplo para inyección oral y es capaz de formarse en la figura requerida de una pared del compartimiento de la cápsula, una sub-unidad sólida o un cierre o conexión como se describe anteriormente. Un método preferido de formación del material de polímero en la figura deseada es el moldeo por inyección, que puede ser un procedimiento de moldeo por inyección de operación en frío o en caliente. Las máquinas de moldeo por inyección adecuadas para dicho procedimiento son bien conocidas. En el procedimiento de moldeo por inyección se inyecta un polímero de fluido bajo presión en una cavidad del dado fabricada especialmente en un bloque de moldeo. Los procedimientos de moldeo por inyección pueden habilitar a las sub-unidades para que se fabriquen con la precisión necesaria para lograr la conexión mediante la adaptación por fricción ajustada o interclavamiento de ajuste de cierre y para mantener el contacto adecuado entre las partes adyacentes para facilitar una unión. Las técnicas adecuadas de moldeo por inyección se conocen por ejemplo de la técnica de fabricación de pequeños componentes plásticos, por ejemplo partes pequeñas de los juguetes LEGO™. Los procedimientos como los anteriores se describen en Cuff G y Raouf. F (op. cit.) que se pueden utilizar para fabricar dichas sub-unidades sólidas y los compartimientos de la cápsula a través del moldeo por inyección. Consecuentemente la invención también suministra un procedimiento de moldeo, por ejemplo un moldeo por inyección o un procedimiento de compresión de polvo, de conformidad con las sub-unidades, incluyendo las sub-unidades sólidas y los compartimientos de la cápsula de la forma de dosificación que se fabrican en las respectivas cavidades de moldeo. La invención también suministra un molde o un dado, por ejemplo un moldeo por inyección o un moldeo de compresión de polvo o un dado adecuado para utilizarse en este procedimiento de moldeo. El molde o el dado pueden tener una cavidad de moldeo que corresponda a la figura de la sub-unidad. Los moldes se pueden fabricar mediante procedimientos de grabado de metal conocidos como erosión de chispas, y generalmente se prefiere utilizar moldes fabricados de metales aceptados farmacéuticamente por ejemplo, aceros de un tipo conocido para utilizarse en las tinturas de compresión de tabletas. Los polímeros adecuados para las partes de la forma de dosificación de esta invención incluyen: alcohol polivinílico (PVA), polímeros naturales (como polisacáridos parecidos a pululana, carragenano, xantano, chitosán o gomas agar), glicoles de polietileno (PEG), óxidos de polietileno (PEO), mezclas de PEG y PEO, hidroxipropilmeticelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilo celulosa, hidroxieltilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (como Eudragit RL™ y/o Eudragit RS™), carboximetil celulosa, povidona (polivinilo de pirrolidona), glicéridos de poliglicolicedo (como Gelucire 44/14™, Gelucire 52/02™, Gelucire 50/13™ y Gelucire 53/10™), polímeros de carboxilvinilo, (como Carbopols™), copolímeros de polioxitileno - polioxipropileno (como Poloxamer 188™). Polímeros basados en ácido acrílico y/o metacrílico que son solubles en los fluidos intestinales y que se pueden formar en cápsulas son por ejemplo revelados en US 5705189 (Roehm GmbH) y el contenido del cual se incorpora en el presente mediante referencia. Los polímeros Eudragit™ analizados anteriormente para ejemplos son expulsables y pueden por ejemplo estar plastificados con por ejemplo citrato de trietilo o mono esteararato de glicerilo. También se conocen para formar cuerpos sólidos adecuados para las sub-unidades sólidas de esta invención utilizando procedimientos de compresión de polvo. Para dichos procedimientos las siguientes combinaciones son adecuadas amilosa, amilosa de enlace cruzado y amilosa pectina. Los polímeros preferidos son polímeros que se pueden ingerir en forma oral e incluyen alcohol de polivinilo, celulosa de metil de hidroxipropilo y otros polímeros basados en celulosa. Los polímeros preferidos también incluyen material de polímero que se disuelven preferentemente o desintegran en puntos diferentes en el tracto digestivo. Dichos polímeros incluyen dos polímeros conocidos basados en ácido acrílico y/o metacrílico que son solubles en los fluidos intestinales, por ejemplo la serie Eudragit™ de polímeros disponibles comercialmente. Los ejemplos de estos incluyen Eudragit E™, como Eudragit E 100™, que se disuelven preferentemente en un pH más ácido del estómago o polímeros entéricos como Eudragit L™ y/o Eudragit S™ que se disuelven preferentemente en un pH alcalino más fuerte del intestino y los polímeros preferidos también incluyen polímeros que se disuelven lentamente, por ejemplo una tasa determinada del tracto digestivo, como Eudragit RL™, por ejemplo Eudragit RL 100™ y/o Eudragit RS™ por ejemplo Eudragit R100™, y/o mezclas de polímeros Eudragit™. Los materiales de polímeros también incluyen otras sustancias para modificar sus propiedades y para adaptarse a las diversas aplicaciones incluyendo por ejemplo las siguientes clases generales de sustancias. Surfractancias, como el sulfato lauril de sodio Polisorbate 80™, y aceite de castor hidrogenado polioxivilo 40™. Los mejoradores de absorción como Labrasol™, Transcutol™; como el alcohol estiarílico, talco, estearato de magnesio, dióxido de silicón, ácido salicílico amorfo, sílice evaporado, Simeticone™; plastificadores, como el citrato de trietilo, el citrato de trietilo de acetilo, el citrato de tributilo, el citrato de tributilo de acetilo, el monostearato de glicerilo, el falato de dietilo, el falato de dibutilo, el glicol de propileno, el aceite de castor y triacetina; sustancias para la modificación de liberación como la celulosa de etilo y ftalato de acetato de celulosa; desintegradores como el glicolato de escarcha de sodio, el sodio de croscarmelosa, crospovidona (pirrolodona de polivinilo de enlace cruzado), agentes de coloración, agentes de sabor y agentes de endulzamiento. Las sub-unidades pueden incluir adicionalmente materiales en los materiales de polímero de los cuales están fabricados para mejorar la facilidad con la que se pueden unir. Las unidades pueden proporcionar adicionalmente características de construcción y/o incluir materiales en los materiales de polímero de los cuales están fabricados para mejorar la facilidad con la que se pueden unir juntos, por ejemplo materiales opacante como carbón (por ejemplo 0.2-0.5%) óxidos de hierro o dióxido de titanio (por ejemplo 0.5-1.0%) para ayudar a que el polímero absorba la energía láser. Nos referiremos a dichos materiales opacante como seguros. Por ejemplo cada una de una diversidad de sub-unidades por ejemplo los compartimientos de la cápsula, las sub-unidades sólidas o las combinaciones de las mismas pueden comprender los mismos polímeros o polímeros diferentes.

Por ejemplo cada uno de una diversidad de sub-unidades, por ejemplo de los compartimientos de la cápsula, las sub-unidades sólidas, o las combinaciones de las mismos pueden comprender la misma sustancia de la medicina o una diferente. Por ejemplo cada sub-unidad puede contener la misma sustancia de medicina pero se puede liberar en el tracto gastrointestinal del paciente a una velocidad diferente, en momentos diferentes después de la administración al paciente o en diferente lugares en el sistema gastrointestinal del paciente. Alternativamente cada sub-unidad puede contener una sustancia de medicina diferente, cada una de las cuales se puede liberar a la misma velocidad o a diferente velocidad o momento después de la administración o lugar en el sistema gastrointestinal del paciente. Por ejemplo dos o más sub-unidades, es decir dos compartimientos para cápsulas, pueden cada una contener diferentes sustancias de medicina y/o diferentes fórmulas de la sustancia de medicina, y/o la misma medicina en diferentes formulaciones, de manera que una combinación de dos o más sustancias de medicina o formulaciones se pueden administrar a un paciente. La forma de la dosis de esta invención permite ensamblar juntas las sub-unidades que difieren en su contenido de medicina y/o características de liberación del contenido de la medicina para proporcionar una forma de dosis confeccionada para los requerimientos específicos de administración. Las dimensiones y forma de cada una de las sub-unidades y por lo tanto de la forma de dosis ensamblada total se pueden determinar por la naturaleza y cantidad del material contenido y el modo que se intenta de administración y recipientes que se intentan. Una forma de dosis que se intenta para administración oral puede ser de una forma y tamaño similar a la de las cápsulas conocida que se utilizan para la administración oral. La forma de dosis es adecuada particularmente para la presentación como una forma de dosis oral que contiene una o más sustancias de medicina adecuadas para la administración oral y parece que es adecuada para todos los tipos de dicha sustancia de medicina. Como se explica en Cuff G. y Raouf F. (op.cit.), como en la matriz de las sub-unidades sólidas la sustancia de la medicina puede estar presente en diversos estados. Por ejemplo puede comprender partículas discretas dispersadas en la matriz, por ejemplo en el caso de partículas que no se disuelven rápidamente en el polímero de fluido. Alternativamente en la sustancia de la medicina puede estar presente como una solución sólida en el polímero sólido de la matriz. Alternativamente algo de la sustancia de la droga puede comprender partículas discretas y algunas pueden estar presentes como una solución sólida en el polímero. Cuando dos o más sub-unidades sólidas están presentes la sustancia de la droga presente en cada sub-unidad sólida puede estar en el mismo o en diferentes estados, por ejemplo teniendo diferentes características de liberación de la sustancia de la medicina. La sustancia de la medicina contenida en cualquier compartimiento de la cápsula puede estar presente en cualquier forma adecuada por ejemplo convencional, por ejemplo, como polvo, granulos, material compacto, microcápsulas, gel, jarabe o líquido siempre y cuando el material de la pared del compartimiento de la cápsula sea lo suficientemente inerte al contenido del líquido de las tres formas anteriores. El contenido de los compartimientos por ejemplo, sustancias de la medicina se pueden introducir en el compartimiento mediante métodos estándar como aquellos utilizados convencionalmente para rellenar las cápsulas, como clavijas de dosificación o relleno de dados. Las sub-unidades pueden diferir entre sí en sus características de liberación del contenido de la medicina y esto se puede lograr de diferentes maneras. Por ejemplo una o más unidades sólidas y/o compartimientos de la cápsula pueden ser de liberación inmediata sustancial, es decir liberan su contenido de medicina inmediatamente a la ingestión o cuando llega al estómago. Esto puede por ejemplo, lograrse por medio de un polímero de matriz o de disolución de la pared del compartimiento de la cápsula desintegrando o de lo contrario rompiéndose para liberar el contenido de la medicina inmediatamente. Generalmente las sub-unidades de liberación inmediata se suministran preferentemente mediante compartimientos de cápsula. Por ejemplo una o más sub-unidades sólidas y/o compartimientos de la cápsula pueden ser sub-unidades de liberación sostenida. Preferentemente estas son sub-unidades sólidas como una matriz gruesa de polímero se disuelve o dispersa más lentamente para liberar su contenido de medicina que una cápsula con una pared delgada. Por ejemplo una o más sub-unidades sólidas y/o compartimientos de la cápsula pueden ser sub-unidades de liberación pulsada, por ejemplo liberando su contenido de medicina a un punto específico predeterminado en el sistema gastrointestinal del paciente. Esto se puede lograr mediante el uso de materiales o polímeros que se disuelvan o dispersan solamente en medio ambientes de pH definidos, como los polímeros Eudragit™ mencionados anteriormente. En el caso de los arreglos lineales descritos anteriormente de las sub-unidades, adecuadamente una de las sub-unidades finales particularmente en cada compartimiento de la cápsula puede ser un compartimiento de liberación inmediata sustancial, de manera que la interrupción de esta sub-unidad del extremo tiene poca o ninguna influencia en las otras sub-unidades, por ejemplo la otra sub-unidad del extremo o las su-unidades intermedias, en el ensamble. En este caso las otras sub-unidades del extremo intermedias puede ser sub-unidades de liberación de pulso o retrasadas, es decir liberan su contenido de medicina en un tiempo retrasado después de la administración. En el caso de una administración oral estas sub-unidades de liberación retrasadas pueden liberar su contenido de medicina en el estómago, intestino grueso, intestino delgado. Por ejemplo en la forma de dosis del compartimiento de cápsula - conexión - compartimiento de la cápsula descrito anteriormente, un compartimiento de la cápsula puede liberar efectivamente y en forma inmediata y el otro puede ser de liberación sostenida retrasada o pulsada. Para lograr esto por ejemplo un compartimiento de cápsula se puede fabricar de materiales de polímero que ocasionan que el compartimiento de la cápsula libere su contenido de medicina en el estómago o parte superior del tacto digestivo y la conexión (que actúa como un cierre para el segundo compartimiento) y el segundo compartimiento mismo puede fabricarse de materiales, por ejemplo los polímeros entéricos descritos anteriormente, que liberan su contenido de medicina solamente en el medio ambiente intestinal. La determinación de tiempo o ubicación dentro del tracto gastrointestinal en el cual una sub-unidad libera su contenido de sustancia de medicina se puede lograr mediante por ejemplo la naturaleza del material de la sub-unidad, por ejemplo un polímero de matriz de sub-unidad sólida o un material de pared de compartimiento de la cápsula, o en el caso de un compartimiento final el cual se cierra mediante un cierre, por la naturaleza de su material de cierre. Por ejemplo, la pared de compartimientos diferentes por ejemplo adyacentes se puede fabricar de polímeros que sean diferentes o de lo contrario difieran en sus características de disolución o desintegración de manera de dotar a los diferentes compartimientos con diferentes características de liberación de medicina. En forma similar por ejemplo, el material de la matriz del polímero de las sub-unidades diferentes, por ejemplo adyacentes o sólidas fabricadas de polímeros que sean diferentes o las cuales de lo contrario difieran en sus características de disolución o desintegración como para dotar a las diferentes sub-unidades sólidas con diferentes características de liberación de medicina. Por ejemplo la matriz, pared o material de cierre puede ser un polímero que se disuelva o disperse en el pH del estómago para liberar la sustancia de la medicina en el estómago. Alternativamente el material de la pared de los diferentes compartimientos puede diferir de manera que los diferentes compartimientos tengan diferentes características de liberación. Por ejemplo una sub-unidad sólida o un compartimiento de la cápsula puede tener respectivamente una matriz o una pared o un cierre que comprenda un polímero entérico que se disuelva o disperse en el pH del intestino grueso o delgado para liberar la sustancia de la medicina en el intestino. La adecuación de dichos polímeros ha sido descrita anteriormente por ejemplo con referencia a US 5705189. Adicional o alternativamente el material de la pared puede diferir en el espesor entre los compartimientos de manera que los compartimientos con paredes gruesas se rompen más lentamente que los compartimientos con las paredes más delgadas. Adicionalmente o alternativamente las paredes de los compartimientos o el cierre puede tener áreas o puntos de debilidad que preferentemente se disuelven y pueden por lo tanto determinar el tiempo de comienzo y/o velocidad de liberación del contenido de sustancia de la medicina. Por ejemplo dichos puntos de debilidad pueden comprender orificios, por ejemplo pequeños orificios, por ejemplo orificios taladrados con la pared del compartimiento en el cierre, estos orificios se pueden cerrar y/o cubrir con una película de un material de polímero que se disuelve a un punto predeterminado en el tracto digestivo, por ejemplo un material de polímero entérico. Por ejemplo, dichos puntos de debilidad pueden comprender las partes delgadas en una pared del compartimiento de la cápsula formada durante la operación de modelación en la cual se forma el compartimiento de la cápsula. Las sub-unidades pueden tener adicional o alternativamente una superficie u otras características de construcción que modifiquen sus características de liberación de la medicina. Por ejemplo las sub-unidades sólidas se pueden proporcionar con cavidades internas o canales para crear un área grande de la superficie. Por ejemplo, las sub-unidades sólidas pueden estar en la forma de cilindros huecos, donas con formas que se conocen que tienden hacia la disolución de primer orden o erosión en el medio de líquidos y correspondientemente tienden hacia la liberación de primer orden del contenido de medicina dispersado en el mismo. La invención ahora se describirá por medio de ejemplos solamente con referencia a: La Figura 1 muestra una vista seccional longitudinal de una forma de dosificación de la invención ensamblada junta. La Figura 2 muestra una vista seccional longitudinal de otra forma de dosificación de la invención ensamblada junta. La Figura 3 muestra una vista seccional longitudinal de otra forma de dosificación de la invención ensamblada junta. La Figura 4 muestra una vista seccional longitudinal de una forma de dosificación de la invención ensamblada junta. La Figura 5 muestra una vista seccional longitudinal de otra forma de dosificación de la invención ensamblada junta. La Figura 6 muestra secciones longitudinales y trasversales y una vista de la parte amplificada de otra forma de dosificación de la invención. La Figura 7 muestra una secuencia de ensamble y una forma de dosificación de la figura 6. Con referencia a la Figura 1 , una forma de dosificación de la 11 que se muestra comprende tres sub-unidades 12, 13, 14 dispuestas en forma lineal en la forma de dosificación ensamblada, en un arreglo que comprende dos compartimientos finales 12, 14 en los extremos opuestos de la línea y una sub-unidad sólida intermedia 13. Los compartimientos 12 y 14 de la sub-unidad sólida 13 son cilindricos sustancialmente. El compartimiento 12 y 14 son sustancialmente en forma de cono, es decir cada uno tiene una base cerrada mediante una pared de la base 12A, 13A y cada una tiene paredes laterales 2B, 4B que se extienden hacia arriba desde la pared de la base 12A, 14A y una abertura abierta superior. Cada uno de los compartimientos 12 y 14 están fabricados de polímero de alcohol de polivinilo mediante moldeo por inyección. La sub-unidad sólida 13 también es sustancialmente cilindrica y tiene su extremo de la base 13A formado en una forma de tapón capaz de engranarse con y por lo tanto cerrar la apertura de sus compartimientos 12 ó 14. Como se muestra en la Figura 1 el extremo de la base 13A de la subunidad sólida 13 se adapta y se engrana con la apertura del compartimiento 14. El extremo superior de la sub-unidad sólida 13 tiene su extremo superior 13B formado en un conector de enchufe capaz de engranarse con la forma de la base 12A ó 14A del compartimiento de la cápsula 12 ó 14 como se muestra en la Figura 1 que se engrana con la base del compartimiento 12. Los compartimientos 12, 14 y la sub-unidad sólida 13 se conectan juntos mediante la base 12 A del compartimiento 12 adaptándose en el enchufe superior 13B de la sub-unidad sólida adyacente 13 y la base 12 A de la sub-unidad sólida 13, adaptándose en la apertura del compartimiento adyacente 14 de manera de cerrar su apertura. En este ensamble de las subunidades 12, 13 y 14 en la parte de la base de una sub-unidad superior 12, 13 comprende una parte del tapón y de la apertura o un enchufe superior de una sub-unidad inferior respectivamente, 13, 14 que comprende un enchufe. El compartimiento 14 es un compartimiento del extremo 13 y tiene su abertura cerrada mediante el extremo de la base 13A de una subunidad sólida 13. El compartimiento del extremo superior 12 se cierra mediante un cierre 15 que tiene una parte del tapón 16 que está dimensionado para adaptarse en la apertura del compartimiento 12. Las partes de la base 12A y 13A y la parte del tapón 16 se adaptan en las aperturas respectivas de los compartimientos 12 y 14. Una unión térmica se forma entre las partes de la base 12A y 13A, la parte del tapón 16 y las aberturas respectivas y un enchufe superior de los compartimientos 12, 14 y la sub-unidad sólida 13 en la región donde estas partes están en contacto. Cada una de las partes base 12A, 13A y la parte del tapón 16 y las aperturas respectivas correspondientes y el enchufe superior de los compartimientos 12, 13 y 14 se pueden suministrar adicional o alternativamente con las características (no se muestran) como una cama circunferencial convexa y una ranura circunferencial correspondiente dentro de la cama se pueden adaptar, de manera que la parte de la base 12A, 13A las aperturas de los compartimientos 12 y 14 el enchufe superior 13B y la parte del tapón 16 y la apertura del compartimiento 12 se pueden conectar juntas mediante un engrane de interclavamiento con adaptación de resorte dominan la elasticidad natural del material de polímero de la parte de la base y de la apertura. Una unión térmica se puede formar entre las partes de la base 12A y 13A la parte del tapón 16 y las aperturas correspondientes y el enchufe superior de los compartimientos 12 y 14 y la sub-unidad sólida 13, dirigiendo un rayo láser a la región donde estas partes están en contacto. Las partes 12 A, 13 A, 14 A de los compartimientos 12, 13 y 14 de las aperturas de los compartimientos 12 y 14, el enchufe superior 3B y la parte del tapón 16 son todas de dimensiones comunes de manera que los compartimientos 12 y 14 y las sub-unidades sólidas se pueden adaptar juntas en otras combinaciones lineales y también el tapón 15 se puede utilizar para cerrar la apertura de otros compartimientos 14.

En forma similar, dos o más de estas tres sub-unidades 12, 13 y 14 se pueden conectar juntas de una manera analógica a la que se muestra en la Figura 1. La Figura 2 muestra otro ensamble de forma de dosificación 21. Este ensamble 21 también comprende tres sub-unidades 22, 23, 24 en un ensamble lineal de un compartimiento del extremo 22 un compartimiento intermedio 23 y una sub-unidad sólida del extremo 24. El compartimiento intermedio 23 se fabrica en la forma de cubiertas de compartimiento de la parte 23A y 23B, cada cubierta de la parte 23A, 23B comprende un extremo cerrado 23C y 23D y paredes laterales 23E y 23F con una apertura opuesta cada una cerrada en el extremo 23C y 23D. Las aperturas de las dos cubiertas de la parte 23A y 23B se suministran respectivamente con una parte que se puede conectar del tapón 25 y un tapón que se puede conectar del enchufe 26. Estas cubiertas de la parte 23A, 23B se conectan juntas con sus respectivas partes de tapón y enchufe 25 y 26 conectándose para formar el compartimiento de la cápsula 23. Los dos extremos cerrados 23C, 23D, se suministran en forma externa con partes que se pueden conectar 27, 28. El compartimiento del extremo 22 se encuentra en la forma de un compartimiento en forma de cubo y tiene una apertura 29 que comprende una parte del enchufe que corresponde en la forma con la parte que se puede conectar 27 en el compartimiento intermedio 23 para conectar el ensamble 21 junto. La sub-unidad sólida del extremo 24 está formada como un cuerpo cilindrico sustancialmente, que tiene una parte que se puede conectar 210 en la forma de un enchufe engranable con cualquiera de las partes que se pueden conectar 27 ó 28 en el compartimiento de la cápsula intermedia 23. Como se muestra en la Figura 2 la parte que se puede conectar 210 en la sub-unidad sólida 24 se conecta en la parte 28 en el compartimiento de la cápsula 23. Como con la forma de dosificación de la Figura 1, una unión térmica se forma entre las partes 25, 26, 27, 29, 28 y 210 en la región donde estas partes están en contacto. Cada una de estas partes 25, 26, 27, 29, 28 y 210 se pueden suministrar en forma adicional o alternativa con características (no se muestran) como una cama circunferencial convexa y una ranura circunferencial respectivamente dentro de la cual se puede adaptar la cama, de manera que estas partes de interclavamiento se puedan conectar juntas mediante un engrane que se adapta mediante resorte. La Figura 3 muestra otro ensamble de forma de dosificación 31.

Este ensamble 31 comprende 4 sub-unidades 32, 33, 34, 35 en un ensamble lineal de una sub-unidad sólida del extremo 32, una sub-unidad sólida intermedia 33, un compartimiento de la cápsula intermedia 34 y una subunidad sólida del extremo 35. la sub-unidad del compartimiento de la cápsula intermedia 34 tiene una apertura 36 y el borde adyacente inmediatamente 37 de esta apertura 36 se forma como una parte que se puede conectar del tapón. La sub-unidad de extremo sólido 35 es hemisférica sustancialmente y está formada como una tapa de cierre para el compartimiento de la cápsula intermedia en forma de cono 34, la cual se forma en su extremo bajo como una parte que se puede conectar de enchufe 38 que se adapta en un engrane sellado con la parte 37. El extremo inferior cerrado 34A del compartimiento 34 se suministra externamente con una parte que se puede conectar de enchufe 39. La sub-unidad sólida intermedia 33 tiene su extremo superior cromado como una parte que se puede conectar del tapón 310 y engranable con la parte 39 del compartimiento 34 y un extremo inferior formado como una parte que se puede conectar del enchufe 311. La sub-unidad sólida del extremo 32 se encuentra en la forma de un cilindro con fondo redondeado que tiene una parte que se puede conectar del tapón 312 esta parte corresponde en su figura con la parte que se puede conectar 311 en el compartimiento intermedio 33. Cada una de estas partes 37, 38, 39, 310, 311 , 312 se pueden suministrar en forma adicional o alternativa con características (que no se muestran) como respectivamente una cama circunferencia conexa y una ranura circunferencial dentro de la cual la cama se puede adaptar, de manera que estas partes interclavables se pueden conectar juntas mediante un engrane de adaptación por medio de resorte. La parte designada 313 es una construcción alternativa de la sub-unidad sólida intermedia 33, las partes comunes con la sub-unidad 33 se enumeran correspondientemente. La sub-unidad 313 tiene un diámetro interior cilindrico interno 314 de manera que la sub-unidad 313 es de una forma cilindrica hueca en forma general. El diámetro interior 314 puede alternativamente ser de una disminución longitudinal, por ejemplo, una forma cilindrica en forma general. Mediante la conexión de diversas partes que se pueden conectar 37, 38, 39, 310, 311 , 312 el ensamble 31 se puede conectar junto a lo largo del eje que se muestra. La Figura 4 muestra una forma de dosificación 41 que comprende tres compartimientos de cápsula 42, 43, 44 dispuestos en forma lineal en la forma de dosificación ensamblada, en un arreglo que comprende dos compartimientos del extremo 42, 44 en los extremos opuestos de la línea y un compartimiento intermedio 43. Todos los compartimientos 42, 43, 44 son cilindricos sustancialmente pero con una sección trasversal oval a través del eje longitudinal. Los compartimientos 42, 43, 44 son sustancialmente en forma de cuba, es decir cada uno tiene una base cerrada mediante una pared base 42A, 43A, 44 A y cada una tiene paredes laterales 42B, 43B, 44B que se extienden hacia arriba desde la pared base 42A, 43A, 44A y una apertura superior. Cada uno de los compartimientos 42, 43 y 44 está fabricado de un polímero como un polímero de alcohol polivinílico mediante moldeo por inyección. Los compartimientos se conectan juntos mediante la base 42A, 43A de un primer compartimiento 42, 43 que se adapta en la apertura de un segundo compartimiento adyacente respectivamente 43, 44 de manera de cerrar la apertura y de manera que la pared de la base 42A, 43A del primer compartimiento 42, 43 se separa en forma física del primer y segundo compartimiento 42, 43, 44. En este ensamble de compartimientos 42, 43, 44 la parte de la base de un compartimiento superior 42, 43 comprende una parte del tapón y una apertura de un compartimiento inferior respectivamente 43, 44 que comprende un enchufe. El compartimiento 44 es un compartimiento del extremo y tiene su abertura cerrada mediante la pared de la base 43A del compartimiento 43. El otro compartimiento del extremo 42 está cerrado mediante un cierre 42 que tiene una parte de tapón 46 que está dimensionada para adaptarse en la apertura del compartimiento 42. Las partes de la base 42A y 43A y la parte del tapón 46 se adaptan en sus respectivas aperturas de los compartimientos 43, 44 y 42. Una unión se forma entre las partes de la base 42A y 43A, la parte del tapón 46 y las aperturas respectivas de los compartimientos 43, 44 y 42 por ejemplo mediante la aplicación de calor local o una bocina ultrasónica (no se muestra) a la región donde estas partes están en contacto. Cada una de las partes de la base 42 a 43A y la parte del tapón 46 y las aperturas correspondientes de los compartimientos 43, 44 y 42 se pueden suministrar de forma adicional o alternativa con características (no se muestran como una cama circunferencial convexa y una ranura circunferencial correspondiente dentro de la cual la cama se puede adaptar, de manera que la parte de la base 42 A, 43 A y las aperturas de los compartimientos 43 y 44 y la parte del tapón 46 y la apertura del compartimiento 42 se pueden conectar juntas mediante un engrane de interclavamiento de adaptación mediante resorte que domina la elasticidad natural del material del polímero de la parte de la base y de la apertura. Las partes de la base 42 A, 43 A, 44 A de los compartimientos y de las aperturas de los compartimientos 42, 43, 44 y la parte del tapón 46 todos son de dimensiones comunes de manera que los compartimientos 42, 43 y 44 se pueden adaptar juntos en otras combinaciones lineales y de manera que el tapón 45 se puede utilizar para cerrar la apertura de cualquiera de los otros compartimientos 42, 43 ó 44. En forma similar, dos o más de los tres compartimientos 42, 43 ó 44 se pueden conectar juntos en una manera analógica a la que se muestra en la Figura 4. La Figura 5 muestra otro ensamble de la forma de dosificación 51. Este ensamble 51 también comprende tres compartimientos 52, 53, 54 en un ensamble lineal de dos compartimientos de extremo 52, 54 y un compartimiento intermedio 53. El compartimiento intermedio 53 está fabricado en la forma de cubierta del compartimiento de la parte 53A y 53B, cada cubierta de la parte 53A, 53B comprende un extremo cerrado 53C y 53D y paredes laterales 53E y 53F con una apertura opuesta al extremo cerrado. Las aperturas de las dos cubiertas de la parte 53A y 53B cada una se suministra respectivamente con una parte que se puede conectar de tapón 55 y una parte que se puede conectar de enchufe 56. Estas cubiertas de la parte 53A, 53B se conectan juntas con sus respectivas partes de tapón y enchufe 55 y 56 que se conectan para formar el compartimiento de la cápsula 53. Los dos extremos cerrados 53C y 53D se suministran externamente con las partes del tapón que se puede conectar 57, 58. Cada compartimiento del extremo 52, 54 se encuentra en la forma de un compartimiento en forma de cono y tiene una apertura, por ejemplo 59 que es del compartimiento 52, el cual comprende una parte del enchufe que corresponden en la forma con las partes del tapón que se puede conectar 57, 58 en el compartimiento intermedio 53 para conectar el ensamble 51 junto. Como con la forma de dosificación de la Figura 4, se forma una unión entre las partes 55, 56, 57 y 58 y las respectivas aperturas de los compartimientos 52, 54, mediante la aplicación de calor local o una bocina ultrasónica (no se muestra) a la región donde estas partes están en contacto. Cada una de estas partes 55, 56, 57, 58 y las aperturas respectivas de los compartimientos 52, 54 se pueden suministrar en forma adicional o alternativa con características (no se muestran) como una cama circunferencial convexa y una ranura circunferencial dentro de la cual se puede adaptar la cama de manera que estas partes de interclavamiento se puedan conectar juntas mediante un engrane de adaptación con resorte. Cada uno de los compartimientos 42, 43, 44, 52, 54 en las Figuras 4 y 5 se pueden fabricar de polímeros iguales o diferentes y pueden tener las mismas o diferentes características de liberación de medicina. Los compartimientos intermedios respectivamente de las Figuras 1 y 2 son más adecuados para un compartimiento de liberación modificado, como la disolución o rompimiento de los compartimientos del extremo 2, 4, 7 y 9 antes de los compartimientos intermedios 3 y 8 en los que puede ocurrir cualquier perturbación de estos compartimientos intermedios. Cada uno de los compartimientos 42, 43, 44, 53, 54 y 55 en las Figuras 4 y 5 contienen las mismas o diferentes sustancias de medicina y/o formulación. Esto puede por ejemplo estar en la forma de polvo, granulos, o forma sólida. Alternativamente los compartimientos pueden contener líquido, gel, etc., fórmulas, (no se muestran). La Figura 6 muestra otro ensamble de la forma de dosificación 61. Como se muestra en la sección longitudinal la Figura 6 A y la sección transversal de la Figura 6B comprende un ensamble de un compartimiento de cápsula de extremo 62 - conexión 63 - compartimiento de la cápsula del extremo 64 en un arreglo lineal. Cada uno de los compartimientos del extremo 62, 64 se adecúa en la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado. El extremo cerrado tiene la forma de una pared del extremo hemisférico en forma general , que forma un extremo abierto con la forma de "cubo" o "cuba". Las paredes laterales de cada compartimiento de la cápsula disminuyen suavemente en la modalidad cónica poco profunda, la sección cruzada es más grande en el extremo abierto. La parte central 65 del extremo redondeado de cada compartimiento 62, 64 está aplanado sobre por lo menos 5% del área de la superficie del extremo para facilitar la aplicación de la energía ultrasónica durante la operación de unión. La pared de cada compartimiento de la cápsula 62, 64 es ca. 0.4 ± 0.05 mm de espesor en las paredes laterales cilindricas del compartimiento. La "conexión" 63 se suministra en la forma de una pared sólida con superficies de frente en forma opuesta 66, 67 que se extienden generalmente transversales a la dirección longitudinal de la conexión siendo las superficies del extremo de las partes que se pueden conectar del tapón del frente opuesto las partes 68, 69 formadas en cada uno de sus extremos longitudinales. La conexión 63 es un cuerpo cilindrico generalmente aplanado en su dirección de longitud con un diámetro : proporción de la longitud ca. 3 : 1. En una modalidad específica el diámetro de la conexión 63 es ca 7.5 mm y su longitud es ca 3.0 mm. La superficie del extremo 66, 67 son sustancialmente planas sobre por lo menos 50% de su extensión para facilitar la operación de la energía ultrasónica en la operación de unión. La superficie plana 66, 67 es una superficie en forma de anillo que rodea una concavidad central 610 en cada frente, en la cual está el residuo 611 del operador de moldeo por inyección. La superficie plana 66, 67 se extiende continuamente sobre una dimensión de por lo menos 2 mm, es decir tiene un área de superficie de por lo menos 4 mm2. Cada parte del tapón 68, 69 es una adaptación de fricción ajustada en un extremo abierto del compartimiento de la cápsula 62, 64. Cada parte del tapón 68, 69 se suministra con una superficie empotrada 612 cada una siendo una superficie de un anaquel formado alrededor de la circunferencia del cuerpo cilindrico 63. El anaquel 612 tiene forma de anillo con su plano perpendicular hacia la dirección longitudinal de la cápsula. El anaquel 612 define y limita la extensión a la cual cada parte del tapón 68 y 69 se puede extender en un extremo abierto del compartimiento de la cápsula 62, 64 empotrándose contra el borde del extremo abierto de un compartimiento de la cápsula 62, 64. En una modalidad específica el anaquel 612 es ca 0.3 mm de ancho en la dirección a través de ia dirección de longitud. Una unión ultrasónica está formada entre cada parte del tapón 68, 69 y/o una superficie empotrada 612 de la conexión 63 y de la pared del compartimiento 62, 64 alrededor del extremo abierto, por ejemplo, el borde del extremo abierto. El compartimiento inferior 64 se muestra formado de esta manera, el compartimiento superior 62 se muestra desensamblado. Para formar una unión ultrasónica entre las partes de contacto adyacentes de los compartimientos de la cápsula 62, 64 la conexión- 63 estas partes se perfilan y dimensionan para facilitar una unión dividida ultrasónica, como se muestra agrandada en la Figura 6C. El tapón 68 y el enchufe 613 son parte que se pueden conectar que comprenden partes espigadas interclavables 614, 615 donde la longitud de una espiga 614 (D1 ca. 0.2-0.3 mm) es inferior a la longitud (D2 ca. 0.5-0.6 mm) de la otra parte de la espiga 615 y bajo la operación de una espiga ultrasónica al material del compartimiento de la cápsula 62 en la región 616 se puede colapsar hasta que las partes de la espiga se engranen longitudinalmente para formar la unión ultrasónica entre el compartimiento de la cápsula 62 y la conexión 63. La unión entre la conexión 63 y el compartimiento 64 se formó de manera similar. La longitud de D2 de la parte del tapón, que es ca 0.55 mm, es ca 20% de la longitud total de la conexión 63 entre las superficies del extremo 66 y 67. La Figura 7 muestra un procedimiento de ensamble típico para una forma de dosificación de la Figura 6. Esto comprende los siguientes pasos: (1 ) Un primer compartimiento de la cápsula 64 está posicionado y soportando en un medio de soporte adecuado con su apertura apuntando hacia arriba y el compartimiento de la cápsula 64 se rellena con una cantidad adecuada de una sustancia de la medicina. (2) Una primera parte del tapón 69 de una conexión 63C se inserta en el extremo abierto del primer compartimiento de la cápsula 64. de esta manera la conexión 63 forma un cierre para la apertura del compartimiento de la cápsula 64. (3) Una bocina ultrasónica que apunta hacia abajo (no se muestra) se aplica a la superficie 66 de la conexión 63 es decir a la superficie opuesta a la de la parte del primer tapón 69 y una unión ultrasónica entre la conexión 66 y el primer compartimiento de la cápsula 64 se forma. (4) El ensamble formado del primer compartimiento de la cápsula 64 y la conexión 66 se invierten de manera que la parte del tapón 68 apunte hacia abajo. (5) Un segundo compartimiento de la cápsula 62 se posiciona y soporta en un medio de soporte adecuado (no se muestra) con su apertura apuntando hacia arriba, de una manera analógica al paso 1 y el segundo compartimiento 62 se rellena con una cantidad adecuada de la sustancia de medicina. (6) La segunda parte del tapón opuesta 68 de la conexión 66 se inserta en un extremo abierto del segundo compartimiento de la cápsula 62. (7) Una bocina ultrasónica (no se muestra) se aplica a la superficie exterior del segundo compartimiento 62 desde abajo. Una unión ultrasónica se forma entre la conexión 63 y el segundo compartimiento de la cápsula 62. En una modalidad alternativa de unión que se muestra (8) una bocina ultrasónica (no se muestra) se aplica lateralmente como se muestra mediante la flecha al lado de la región de contacto entre el compartimiento de la cápsula 64 y la conexión 63. En otros modos térmicos alternativos (no se muestran), las uniones de láser adhesivas se pueden formar entre los compartimientos de la cápsula 62 y 64 y la conexión 63. Cada uno de los compartimientos y de las sub-unidades en las Figuras 1 a 6 pueden fabricar del mismo o diferente polímero y pueden tener la misma o diferentes características de liberación de medicina. Los compartimientos intermedios de la cápsula son más adecuados para un compartimiento de liberación modificado, como la dilución o interrupción de los compartimientos del extremo antes de los compartimientos intermedios sin la perturbación de estos compartimientos intermedios.

Las sub-unidades sólidas son más adecuadas como una subunidad de liberación sostenida, ya que la disolución del polímero de la matriz es probable que ocurra más lentamente que si se rompe la pared delgada del compartimiento de la cápsula. El diámetro interior del orificio de la unidad 313 le da a la unidad sólida 313 una velocidad de disolución que tiende hacia la cinética de disolución de primer orden. Cada una de las sub-unidades 12, 13, 14, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 35 pueden contener la misma o diferente sustancia y/o fórmula de la medicina. Esto puede por ejemplo estar en la forma de polvo, granulos u otras formas sólidas. Alternativamente los compartimientos de la cápsula 12, 14, 22, 34 pueden contener líquido, gel, etc. formulaciones (no se muestran). La subunidad del extremo 35 puede contener una sustancia de la medicina o alternativamente puede simplemente comprender una tapa de polímero suave provista de la sustancia de la medicina.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Se provee una forma de dosificación farmacéutica de componentes múltiples la cual comprende una diversidad de sustancias y medicinas-que contienen sub-unidades cada una seleccionada de los compartimientos de la cápsula que pueden liberar su sustancia de medicina en el medio ambiente gastrointestinal y las sub-unidades sólidas que comprenden una matriz sólida de un polímero que contiene una sustancia de la medicina, la medicina es soluble, se puede dispersar o desintegrar en el medio ambiente gastrointestinal del paciente para por lo tanto liberar la sustancia de la medicina, las sub-unidades están conectadas juntas en la forma de dosificación ensamblada y se retienen juntas mediante la conexión al menos antes de la administración del paciente, caracterizada además porque la conexión se suministra con una unión entre las partes de la forma de dosificación ensamblada.

2.- Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además por partes que se pueden conectar intercambiables comunes de manera que la sub-unidad se pueda ensamblar en varias combinaciones utilizando las mismas unidades básicas de los compartimientos de la cápsula, las sub-unidades sólidas o las sub-unidades sólidas y los compartimientos de la cápsula.

3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la forma de dosificación comprende una diversidad de compartimientos de cápsula cada uno unido y separado físicamente de por lo menos un compartimiento adyacente mediante una pared fabricada de un material de polímero farmacéuticamente aceptable, compartimientos adyacentes que se conectan juntos en la forma de dosificación ensamblada y que se retienen juntos mediante la conexión por lo menos antes de la administración al paciente, de uno o más de los compartimientos que contienen una sustancia de la medicina y caracterizada además porque la conexión se suministra mediante una unión entre las partes de la forma de dosificación ensamblada.

4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además por dos de dichos compartimientos de la cápsula.

5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la forma de dosificación farmacéutica comprende una diversidad de sub-unidades que contiene la medicina conectadas juntas en la forma de dosificación ensamblada y se retienen juntas mediante la conexión al menos antes de la administración al paciente, de por lo menos una de las sub-unidades que es una unidad sólida que comprende una matriz sólida de un polímero que contiene una sustancia de la medicina el polímero es soluble, se puede dispersar o desintegrar en el medio ambiente gastrointestinal del paciente para por lo tanto liberar la sustancia de la medicina y caracterizado además porque la conexión se suministra mediante una unión entre las partes de la forma de dosificación ensamblada.

6.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque una o más de las sub-unidades comprenden una sub-unidad sólida y una o más de las otras sub-unidades comprenden un compartimiento de la cápsula unido mediante una pared fabricada de un material de polímero farmacéuticamente aceptable, uno o más de dichos compartimientos de la cápsula contienen una sustancia de la medicina.

7.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la unión es una unión térmica, una unión inductiva o una unión adhesiva.

8.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la unión es una unión ultrasónica.

9.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque sus partes adyacentes de la forma de dosificación de la invención tiene características de construcción para facilitar la conexión de las partes juntas, particularmente para ayudar o complementar la unión.

10.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las subunidades adyacentes se suministran la primera y segundas partes que se pueden conectar intercambiables respectivamente de manera que la primera parte que se puede conectar en una sub-unidad se pueda conectar con la segunda parte que se puede conectar en una parte adyacente de la forma de dosificación.

11.- La forma de dosificación de conformidad con la »_ « reivindicación 10, caracterizada además porque una o más sub-unidades es 5 un compartimiento de la cápsula y tiene sustancialmente la forma de cono que tiene una base cerrada mediante una pared en la base y paredes laterales que se extienden hacia arriba desde la pared de la base y una apertura superior y una apertura que comprende una parte que se puede conectar del enchufe. ¡ 10

12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque una más de las sub-unidades sólidas están moldeadas de manera que se puedan adaptar en un tapón o en una tapa sobre la apertura de un compartimiento de la cápsula adyacente de manera que funcionen como el cierre para la apertura. 15

13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque uno o más de las subunidades sólidas y la superficie exterior de la pared de la base de un compartimiento de la cápsula están moldeados de manera de adaptarse y conectarse entre sí. 20

14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque uno o más de los compartimientos de la cápsula están formados con una parte base que se puede conectar con la apertura de un compartimiento adyacente de la cápsula de manera que funcione como un cierre para la apertura.

15.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque uno o más compartimientos de las cápsulas se cierran y se encuentran en la forma cerrada conectada con una o más de las sub-unidades adyacentes.

16.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque incluye una o más unidades de acoplamiento posicionadas entre los pares adyacentes de las sub-unidades.

17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque por lo menos una unión en la forma de dosificación se encuentra entre una sub-unidad y una unidad de la conexión.

18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la unidad de la conexión tiene uno o más partes del tapón de frente opuestas que se pueden conectar y las cuales se pueden conectar de una manera en el tapón o el enchufe con la apertura de los dos compartimientos de las cápsulas para por lo tanto formar un ensamble cápsula - conexión - cápsula.

19.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizadas además porque la conexión comprende un cierre para un compartimiento de la cápsula que tiene una o más primeras o segundas partes que se pueden conectar de manera que la primera o segunda parte del cierre se puede conectar con la primera o segunda parte en una sub-unidad adyacente respectivamente en una configuración adecuada.

20.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada además porque está presente un compartimiento intermedio de la cápsula en la forma de una forma cilindrica con dos extremos abiertos que están opuestos y dos conexiones conectados a través de cada uno de sus partes que se pueden conectar del tapón respectivamente con un extremo abierto del cilindro, dejando la otra parte del tapón disponible para conectarse a cualquier otra sub-unidad respectivamente.

21.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 20, caracterizada además porque las partes adyacentes de la forma de dosificación entre la cuales la unión ultrasónica se forman se perfilan y dimensionan para facilitar la unión de división ultrasónica.

22.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además por el tapón y por las partes que se pueden conectar del tapón y el enchufe que comprenden las partes espigadas de engrane donde la longitud de una espiga es inferior a la longitud de la otra parte de la espiga y bajo la operación de unión ultrasónica el material de las partes puede colapsar hasta que las partes de la espiga se engranen en forma longitudinal.

23.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende un compartimiento de la cápsula - una conexión, un compartimiento de la cápsula en un arreglo lineal y se conectan juntas por medio de por lo menos una unión ultrasónica formada entre un compartimiento de la cápsula y la conexión.

24.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la pared del compartimiento de la cápsula es preferentemente de ca. 0.3 - 0.5 mm de espesor.

25.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque los compartimientos del extremo tienen cada uno la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado mediante una pared en el extremo hemisférico, las paredes laterales disminuyen suavemente en una modalidad cónica poco profunda, la sección transversal es más grande en el extremo abierto y la parte central del extremo cerrado redondeado está aplanada para facilitar la aplicación de la energía ultrasónica durante la operación de unión.

26.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, caracterizada además porque por lo menos una de las partes que se pueden conectar de la conexión es una parte del tapón que se adapta de una forma tapón y enchufe en el extremo abierto de un compartimiento de la cápsula.

27.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la conexión se encuentra en la forma de una pared sólida con las partes que se pueden conectar del tapón opuesto.

28.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizada además porque cada parte del tapón se suministra con una superficie empotrada para definir y limitar la extensión a la cual cada parte del tapón se puede extender en el extremo abierto del compartimiento de la cápsula empotrándose contra el borde del extremo abierto del compartimiento de la cápsula cuando la parte del tapón se extiende a una extensión adecuada en la apertura de la cápsula.

29.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la conexión comprende un cuerpo sólido cilindrico, sus extremos opuestos son las partes del tapón, con dos superficies empotradas opuesta cada una es una superficie de una saliente formada alrededor de la circunferencia del cuerpo cilindrico.

30.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29, caracterizada además porque la conexión es total en la forma de un cuerpo cilindrico aplanado en su dirección de longitud y tiene un diámetro: proporción de longitud en el rango de 4 : 1 a 1.5 : 1 , con una superficie del extremo que es sustancialmente plano sobre por lo menos 50% de su extensión.

31.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 30, caracterizada además por una pared del compartimiento de la cápsula y en forma de un cilindro que tiene una apertura abierta y una apertura cerrada y por lo menos 5% de la superficie exterior del extremo abierto es sustancialmente plana. *

32.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de \ las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partes 5 fabricadas de un polímero farmacéuticamente aceptable generalmente se refieren a que son seguros para ingestión oral y son capaces de formarse en la forma que se requiere.

33.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de » las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque una o más sub- .» 10 unidades sólidas y/o compartimientos de la cápsula son sustancialmente de liberación inmediata.

34.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque una o más subunidades sólidas y/o compartimientos de la cápsula son de liberación 15 sostenida o liberación pulsada.

35.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dos o más compartimientos de la cápsula que difieren en espesor entre los compartimientos de manera que los compartimientos con paredes más 20 gruesas se rompen más lentamente que los compartimientos con paredes más delgadas.

36.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque uno o dos compartimientos de la cápsula que tienen áreas o puntos de debilidad se disuelven preferentemente. *

37.- Un procedimiento de manufactura de una forma de _» s dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 que comprende un compartimiento de la cápsula - conexión - compartimiento de la cápsula en un arreglo lineal, caracterizado por los pasos del primer relleno a un compartimiento de la primera cápsula con una cantidad adecuada de una sustancia de la medicina, la inserción de una primera parte del tapón *• de una conexión en un extremo abierto del primer compartimiento de la ,1 a 10 cápsula y la unión de este en su lugar; el relleno de un segundo compartimiento de la cápsula que contiene una cantidad adecuada de una sustancia de la medicina; la inserción de la parte del tapón de la segunda parte del tapón opuesta de la conexión en el extremo abierto del segundo compartimiento de la cápsula y la unión de la conexión y del segundo 15 compartimiento de la cápsula juntos.