TWI236915B - Capsule with multi-component multi-unit dosage compartments and process for making same - Google Patents

Description

1236915 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一種醫藥製劑，尤其是口服用藥，其劑 量型式包含二個或多個相連的次單劑。 口服用藥有多種醫藥劑量型式。其中最為人熟知的口 服用藥是醫藥膠囊。該膠囊通常包含以醫藥可接受（例如 5可口服攝取）之聚合材質被膜，如··明膠，亦可為其它種 膠囊外殼材料，例如：澱粉及纖維素材質的聚合物。該膠 囊通常具有柔軟的外殼，在製作時係先在膠囊形成器上製 成膜，再加以乾燥。射出成型製作的硬殼膠囊亦為已知的 方法’參見例如 US 4576284、US 4591475、US 4655840、 1〇 US 4738724、US 4738817 以及 US 47?0881(Warner

Lambert所有])。此類專利中揭示用明膠、殿^及其它聚合 | 物作成特製膠囊，並揭示將親水性的聚合水混合物射 出成型的製作方法。尤其是在US 4576284中揭示的一種 密封膠囊有蓋子，其乃是以模製在裝了藥的膠囊上形成。 15 US 4738724揭示了一系列硬膠囊的形狀及組件。

另外常見的尚有多重室膠囊，其中之一種是在各個室 内裝有釋放特性各不相同的藥物或例如含有不同藥物或製 劑’例如 US 4738724( W arner-Lambert) 、 US 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5672359(University of Kentucky)、US 5443461(Alza 公 20 司）、WO 9516438(Cortecs 公司）、WO 9012567(Helminthology Inst.) 、DE-A3727894 、BE

900950(Warner Lambert) 、 FR 2524311 、 NL 7610038(Tapanhony NV)、FR 28646(Pluripharm)、US 3228789(Glassman)、US 3186910(Glassman)。US 4738817 89378A-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A7 B7 五、發明說明（2) 所揭示的一種多重室膠囊與US 3228789及US 3186910的 構造相似，均為由水-塑化明膠製成。 另外尚有一種内含實心聚合基質的醫藥劑量型式，其 係將藥物分散、包埋或溶解成為實心溶液。該種基質可用 5射出成型方法形成。此技藝於Cuff G，and Raouf F， Pharmaceutical Technology June 1998 p 96-106 中討論。一 些該特定劑量型式製劑的實施例係揭示於US 4,678,516; US 4,806,337 ； US 4,764,378 ； US 5,004,601 ； US 5,135,752 ； US 5,244,668 ； US 5,139,790 ； US 5,082,655 ； 10其乃是用聚乙烯乙二醇("PEG")基質以射出成型製作成實 心劑量型式。 1 上述的背景文獻在此併入參考文獻。 本發明的目的之一是提供另一種改良式的醫藥^丨量型 式’其能配合病人的特定用藥規定製作醫藥劑量及易於生 15 產。本發明的其它目的和優點將在下文中說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明提供一種多成分的劑量型式，内含數個裝有藥 物的次單劑，其分別裝在各個膠囊室内而在胃腸環境下可 將藥物釋出，以及實心次單劑，其包含之實心聚合基質内 含藥物’此聚合物在病人的胃-腸環境中可溶解、分散或 20分解從而釋放藥物，劑量型組套中的次單劑均連接在一 起’且在對病人投藥之前至少係保留在一起，其係由劑量 型組套組件之間的熔接處予以連接。 此種相連的次單劑有助於將各種具有不同藥物釋放特 性及/或含量的次單劑組合並連接在一起以製成劑量型 -4- 本紙張尺度適用中國國^^準(〇^)八4規格（210 X 297公釐） 1236915

式。次單劑的較佳形式配有普通的互換式互連接頭，因而 本發明次單劑可以相同的基本元件膠囊室、實心次單劑、 或實心次單劑及膠囊室以各種不同組合組裝在一起。此種 方式有利於將分別内含不同藥物的次單劑迅速組合成為劑 5量型式原型，及/或將具有不同釋放特性之相同或不同藥 物組合在一起，同時又能簡化配製的程序。 本發明之第一個具體實施例的醫藥劑量型式内含數個 膠囊室，其彼此鄰接且彼此之間至少隔著一面醫藥可接受 之聚合材質室外殼，鄰接的室在劑量型組套中係連接在一 10起且至少在對病人投藥之前係連接在一起，其中内含藥物 的一個或多個室係由劑量型組套組件之間的#熔處連接， 以直接鄰接的組件較佳。 第個具體實施例中的較佳劑量型組套至少含有二個 (例如·二個）膠囊室。在劑量型式組裝中三個或多個該室 15可排成直線，例如：直線的頭尾二端各含二個室，其間則 分佈著一個或多個室。以二個膠囊室較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的第二個具體實施例之醫藥劑量型式包含數個 裝有藥物的次單劑，其在劑量型組套中係連接在一起且至 少在對病人投藥之前係連接在一起，而至少一個次單劑為 20裝有藥物的實心聚合基質，該聚合物在患者之胃腸環境内 可溶解、分散或崩解而釋出藥物，其中係由劑量型組套組 件之間的焊熔處連接。 ' 第二個具體實施例其中之一個型式是本發明劑量型式 中的所有次單劑均為實心次單劑，例如兩個或多個該種實 -5-

1236915 Λ7 B7 五、發明說明（4) 心次單劑，例如三個該種實心次單劑。 此種第二個具體實施例之另一形式，是一個或多個次 單劑内含實心次單劑，且一個或多個其它次單劑可包含由 醫藥可接受之聚合材質殼相連的膠囊室，一個或多個該膠 5 囊室内含藥物。 這些劑量型組套以含至少二個次單劑較佳，例如三個 或多個，例如：四個。該種劑量型組套可含有三個或四個 次單劑，其中有一個、二個或三個實心次單劑，各自分別 與一個、二個或三個膠囊次單劑組合。在劑量型組套中三 10 個或多個該次單劑可排成（例如）線形，例如：直線的頭尾 * ·： j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二端各有二個次單劑，居中則有一個或多個次#劑。例 如，該種劑量型組套可包含與膠囊室相連的實心羡’單劑； 排列在二端膠囊室之間的實心次單劑；一端為膠囊室、膠 囊室居中及另一端為實心次單劑；一端膠囊室、實心次單 15 劑居中及一端為實心次單劑；或實心次單劑在二端，膠囊 室居中。含四個該種次單劑的劑量組套可包含二端為實心 次單劑、實心次單劑及膠囊室居中。另一種可包含二端為 實心次單劑而二個膠囊次單劑居中，或其它種次單劑組 合0 20 具體實施例之一，一個或多個（例如全數)次單劑大體 上可（例如）呈柱狀，意即形狀包括圓形、橢圓形或縱軸橫 切圖為橢圓形，且其形狀為平行或尖端漸細者，例如至少 其組件的部份側殼為圓錐形。實心次單劑大體上亦可為柱 狀。該大體呈柱狀之次單劑可在其縱轴的一個或兩端附有 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1236915 A7 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 連結組件而使劑量型組套整體亦呈杈狀。 本發明的較佳多重成分劑量型式包含二個膠囊室。 本發《提供[料單#丨，⑽朝㈣量型組套 之早一膠囊室或實心次單劑。 人=量型組套中，無論是膠囊室、實心次單劑或其组 ^鄰接的次單劑均由在劑量型式二個鄰接組件(例如次 2)之間的賴處在接觸面連接在—起，例如熱焊式、 超“皮或感應熔接、或膠黏熔合(例如固化膠黏劑 二卜線w固化式膠熱焊法，例如：將次單劑接觸， ^單劑的接觸面施用（例如）雷射光束或熱氣體(例如氮) 喷〜局部加鱗可達成。在熱焊、感應焊贏超音波轉 法中’通常是直接將劑量型式鄰接組件的局‘材f溶合在 一起’待㈣固化㈣接組件之_結合。雜式焊炫則 是將膠黏劑(例如固化式膠黏劑J uv固化式膠黏劑）塗 在組裝時會彼此_之射型式讀件上，鎌讓膠黏劑 造成或開始固化。 本發明之多成分劑量型式尤別適於用超音波熔接法製 造。 超音波炼接法為已知的技藝，包含使用高週音波能量 將熱塑性樹脂材料在需要接合處的材質軟化或熔融。超音 波熔接法的說明可參考：例如，"Ultrasonic Welding of Thermolplastics" (TWI Ltd” Abington，Cambridgeshire GB， (1997))。將待連接的組件於加壓之下放在一起再以通常頻 率為20-40 kHz的超音波振動處理。對於接合點如何產生 4·! 4 訂 〇· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A7 B7 五、發明說明（〇 10 熱的實質機制目前尚未十分瞭解。超音波熔接的機器包 含五個主要部份，其為電源、控制系統、熔接頭、固定架 以支撐待熔接之組件、及供壓系統。電源將電力轉換成高 頻率電源，再帶動變換器，例如壓電變換器，將電能（例 如由主要電源供應）轉變成機械能，即超音波能量。在變 換器和待熔接之組件之間安放著一個升壓器以及熔接頭系 統，其通常為金屬製，用以將超音波放大（升壓器溶接 頭）、傳送钳緊壓力、並傳送聲波能量給待熔接之組件（聲 納極或熔接頭）。成功的超音波熔接必須仰賴待熔接組件 的良好設計及熔接設備的安裝。 本發明劑量型式鄰接的組件，例如鄰接的次，可 帶有促進組件連接的功能，尤其是在辅助或強化^接方 面 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 例如，可使本發明劑量型式的鄰接組件（例如次單劑） 大體呈平面的表面區域互相接觸、然後形成熔接，或可使 其表面區域形成互補、較佳者互相連接的形狀，再用呈互 補形狀的部份強化次單劑之間的連結。 較佳者，在各個鄰接的次單劑上可使用附加的或視需 要k用的互連式第一個及第二個連結組件，以便劑量型式 之次單劑的第一個連結組件可和鄰接組件的第二個連結組 件連接，例如··在適當構造下(例如：上述的線性的構造） 此鄰的次單劑。此種互連類型可達成炼接的結合強度，或 在正式將劑量型式鄰接的組件固定在一起之前及準備進行 焊溶鄰接的次單劑時提供額外地或適時地協助，並將其保 私纸張尺度適用中國碎蘇(〇罐4規格（2ι〇 χ 297公幻 1236915 A7 五 、發明說明（7) B7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 件有助於H單連餘件之_安m。連結組 多個較佳的結構組裝在—起，例如-個或 次單齊：:Γ結組件可僅與其它帶有對應連結組件的 =二!與帶有非對應式連結組件之其它次單劑 ,t Λ 〇〇 s &單劑上係㈣共通的可互換錢結組件， ==!多種不同組合方式連接在-起。不同的膠 囊室I t㈣可帶有共通的連結組件，以便不同的膠 Ltr人早劑可與實心次單劑或實心次單劑和膠囊室 以不同組合方式互相連接。 ，如’在具體實施例之中，各個相應的“一個及第二 =連結組件可分別為互連組件。版，第-k及第二她 件可為插槽歧件，而對應的第二麵第為連結組件可 ，其對應的插独件而以保持性的摩擦、卡合、螺紋或其 匕種互連配合方絲人β ^例如，若細插頭以及插槽式 組件均為共通的，則任何實心次單劑或膠囊室上的任何插 頭主件均可與實心'次單劑或膠囊室上的任何插槽式組件互 連。 在摩擦式配合中，例如：插頭組件可稍微地大於該插 槽，以便在將插頭送入插槽式組件時及將彼等拔開時須要 施力來克服二者間的天然彈力及接觸摩擦。在卡合配合 中，例如·插頭以及插槽式組件可分別使用帶有凹面及對 應凸面者，例如，脊和溝槽，二組件用力卡合一起克服二 組件的天然彈力時，脊和溝槽便鎖扣在一起。該脊及溝槽 -9- 本紙張尺度適用甲困國家標準(CNS)A4規格（210 X297公嫠了 1236915 A7 五、發明說明（8) ^包含(例如）相配合的圓周邊，或部份圓周之凸珠和溝样 (匕們可⑽如)㈣連接趣頭及插槽雜件之周邊）。θ 上述的US 4576284以及US 4738724，其全文在此併 入為參考文獻，揭示—系列可將膠囊室連扣在—起的常 連扣組件類型。例如，參見US 4576284之圖1、2及3， 其中的連扣組件是在膠囊開口處連著一個罩子，而 4738724圖4_43揭示藉由數種連扣組件將其膠囊殼連扣並 相連以成為完全的膠囊組套。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述的第一個及第二個連結組件有助於用各種方法將 次單劑組裝在一起。 例如，以包含三個或多個（例如四個）次單劑_性排列 的本發明劑量型式中，居中的次單劑可用-個或^個連結 組件，例如兩端各有一個，而與鄰接居中的次單齊j上之一 個或多個連結組件連接。末端的次單劑上可採用一個或多 個連接式組件，以此與鄰接帶有連結組件的居中次單劑及 /或與他端之次單劑上的一個或多個連結組件連接。兩個 末端次單劑可以此方式在内含二個次單劑的劑量型式中連 或兩個末端次單劑可與一個或多個居中次單劑連結。 藉由在次單劑上使用共通的第一個及第二個連結組件，可 將各種不同的末端和居中的次單劑以各種組合方式連 劑量型組套。 個或多個膠囊室的次單劑亦可為（例如）大體上呈盆 狀’即其底座由座殼密封，由座殼延展出側殼(在此稱為，， 朝上”方向），以及有上方開口。這種結構的膠囊室之連接 -10- 本紙張尺度適用中國規格（21Gx297公楚） 1236915 A7 ----—---- B7 五、發明說明（9 ) 式是由第至的底座配接到鄰近第二個膠囊室之開 以便封住卻近膠囊室之開口，而第一室的座殼實質上 將各至隔離在種結構中，第一室的底座内含插頭連結 、、且件’而第—至的開σ則包含—個插槽式連結組件。 5 、一個或多個實心次單劑可(例如)製成形如插頭或-罩 子以便插入或盖住鄰接的膠囊室開口以便作為該開口之封 口。另外，-個或多個實心次單劑及膠囊室座殼的外表面 I製成可與鄰接者配裝並連接的形狀。例如，該盆狀膠囊 =之底座外部可帶有插頭或插槽式組件，而鄰接的實心次 10單=外部可帶對應的互連插槽或插頭組件。一個或多個膠 囊室的底座組件可為能與鄰接的膠囊室開口i接的形狀， 以便依上述方式作為開口之封口。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人例如，第一室之底座組件可為與鄰接的實心次單劑咬 合之形狀，例如在鄰接的實心次單劑部份形成可與膠囊室 b底座咬合的插槽咬合組件。然後在次單劑之間的接觸區 (例如在第一室或實心次單劑底座與第二室開口處之間）形 f焊溶點。額外地或此外，例如次單劑可再用連結組件以 提供扣持性摩擦'卡合、螺紋或其它種連扣配接方式。 在該種組裝方法中，膠囊室開口可由鄰接的室座殼封 20住，或由實心次單劑之一部份以插頭組件插入該開口之方 式而封住，或以罩子蓋住該開口之方式而封住。 另外，末端膠囊室可用一些其它類型封口來將開口封 住，特別是當其係由底座與鄰接的次單劑連接時。封口可 (例如）由與至之聚合物材料相同、或不同之聚合物製成。 -11 - 本紙張尺度適用 t aag^cNS)A4 ( 210 X 297 --------- 1236915 A7 B7 五、發明說明（ 此封口可（例如）包含上罩，例如包住室的側殼外表面，如 US 4196565或US 4250097所揭示，或封口可另外包含插 頭類型的封口。上述的US 4576284揭示一些適於本發明 膠囊室封口使用的類型。封口可用焊熔固定在室開口處 (例如上述），或額外地或另外地，封口以及開口處可加上 能提供扣持性摩擦、卡合、螺紋或其它種連扣配合的構 造。 鄰接的實心次單劑可(例如）用相應的連接式插頭及插 槽組件連扣而將該鄰接的組件連接成劑量型式組套。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明範圍涵括次單劑的替代性組裝及連接方法。 例如，不使用鄰接的室來封住一開口，而令一|個或多 個膠囊室作成封閉形式且例如其中内含藥物，及在此封閉 t式下再依上述方式與一個或多個鄰接的次單劑連接。 例如，一個或多個膠囊室的室殼可分為二個部份，各 室殼部份包含一個密封端以及側殼且在相對密封端之處有 開口，其與開口連接(例如以上述討論之方法)後即形成膠 囊至’而密封端中之-個或兩者均㈣部連結組件。密封 端中之-個或兩者均可與鄰接的次單劑（其可為實心次單 =膠囊室μχ上述方法連接。例如，若劑量型式包含線 =次㈣組裝方式，則居中膠囊室之㈣端中之一或兩 為盆次單劑連接。例如4末端次單劑大體上可 端連處並可以上述方法與密封 化連接’或該末端:欠單射為㈣次單劑。 例如，劑量型式可在鄰接的一對次單劑之間包括一個 &張尺度適用 公釐） -12- 1236915 A7

五、發明說明（U 或多個連結元件。在·型式中次單軌該連結元件之間 至少有個溶接。該連結元件可(例如）用連接式組件與上 述鄰接次單劑上的第—個及/或第二個連結組件連接。較 佳者連、，Ό 7L件可在線性相對的方向上帶有連結組件以增 進劑量型内次單劑的線性組合。較佳者，該連結元件可包 含此封住膠囊室開α之封口（例如與膠囊室關口和插頭 或罩的方法連接），並具有㈣連接鄰接次單劑(例如另一 個膠囊室）的連結組件。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在特疋的形式中，該連結元件可帶有一個或二個連 接式組件以便與膠囊室開口連接。例如該種連結元件可帶 有個插頭組件形式的對立的連接《組件，」其可以插釋及 插槽的結合方式與二個對立的膠囊室之開nk接從而形成 膠囊室·連結元件·膠囊室的組裝方式。較蠢，該劑量塑 式可在膠囊室和連結元件之接，例如超音波溶接。 士當（例如）膠囊室開口處有封口時，則此封口可包含連 結兀件，其具有一個或多個第一個及/或第二個連結組 件’使封口上之第一個及第二個組件可分別與適當排列成 的鄰接次單劑上之第二個或第—個組件連接。 例如，其中一種形式的該封口可以二個對立的插頭連 接式組件來與_次單劑上之槽式連結組件連接， 例如對立的膠囊至之開口。該封π可作為二個開口對立的 膠囊室之_連結元件，其係以㈣室_連結元件_膠囊室 的線性方式排列。例如，此種排列方式可為末端室·連結 元件-末端室。 -13- 1236915

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 #發明劑量型式使㈣連結元件的其它方法很清楚。 例如居中膠囊室的形成可為普通的柱狀，其二端開口對 =、而一個連結元件各自分別透過連結組件與柱一端之開 口連接’讓另-個連結組件和另—個次單劑分別連接。 為了在本發明劑量型式的鄰接組件之間形成超音波熔 接車乂佳者，針對要在他們之間施予超音波炫接之劑量型 式的鄰接組件，例如鄰接的膠囊室及/或實心次單劑、或 ，，和膠囊室或實心單劑的鄰接部份、尤其是位在末 端:囊至之中之連結元件，宜將其形狀與尺寸作成有助於 超曰波剪力接合。所謂剪力接合是指可以用超音波熔接的 聚合物材料之_結構^將待接觸及熔㈣鄰接義^製成 所，形狀與尺相提供小的起始接㈣，然後施加^音波 月b量使組件熔合而在接合點處產生控制的干涉。 例如，包含接合榫組件（例如呈對立互補的階部）的插 頭及插槽式連結組件可作為適用的形狀，其中一個榫的長 度小於其它榫組件之長，並在超音波祕下使組件材料溶 合直到榫組件縱向接觸為止。 本發明之多成分劑量型式，包含呈線性排列的膝囊室_ 連結元件-膠囊室並在膠囊室和連結元件之間由至少一個 超音波熔接連接而成，此係為本發明的特別型，此形式的 一些較佳特點將於下文中討論。 此膠囊室之設計的有利特點有助於本發明劑量型式的 組裝及/或超音波熔接。 膠囊室殼，至少在柱狀室側殼部份之厚度以約〇.丨_〇8 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1236915 A7 B7 五、發明說明（ι〇 毫米較佳，尤其是〇·3-〇·5毫米，為了降低在超音波熔接 期間損及膠囊室的風險，此係為最小厚度值。在權衡熔接 所需強度及藥物釋出需要下，以厚度〇·45加/減〇·〇5毫米 尤佳。該二個膠囊室的末端室宜均為柱狀，其一端有開口 5而另一端則封閉。密封端宜由大致成圓形，例如半球形之 末端殼予以封住，例如有開口的”桶”或，，盆，，狀。側殼逐漸 收縮成淺圓錐形，在開口端的橫切面最大（例如，特別有 利於從射出成型鑄模中取出）。該桶或盆形圓端的中央部 份可較扁平以利於進行超音波熔接作業。 10 連結元件之連結組件較佳者至少有一個是插頭組件， . . ..；\ 較佳者為兩者皆是，其係以插頭·及-插槽的j方式與膠囊室 開口端接合。因此，該插頭組件為典型的柱I狀，與鄰接谬 囊室開口端的開口内部形狀密切吻合。 較佳者’連結元件的形狀宜為具有相對的插頭連結組 15件的實心殼組件，此插頭組件對立端的面橫越連結元件的 縱軸向。較佳者，各插頭組件與膠囊室開口端係緊貼摩擦 地接合。較佳者，各插頭組件設有毗鄰面，在插頭組件伸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入膠囊室開口内達適當程度時，毗鄰面緊靠住膠囊室開口 端之外緣，藉以界定限制各插頭組件伸入膠囊室開口端之 20 程度。 較佳的結構中，連結元件包含柱狀實心體，其對立端 為插頭組件，上有二個對立的毗鄰面，各為環繞著柱體形 成的突出面，且其平面一般而言垂直於其長度。該突出可 為環狀，其面垂直於膠囊的縱向。劑量型組套可藉由該連 -15- 尽紙張尺度適用$0冢標準(CNS)A4規格（_21〇 χ 297公釐） 1236915 A7

:元件包含二種膠囊室’各室均為柱狀，具有 及一個密封端（例如··上述的盆 ^ 电件以其間，連結元件上的各個對立的插頭 :且件及/:遠i-插槽之方式插入膠囊室的開口端，在插頭 件_面之間及在鄰近開σ端的室殼上 (J如開口端之外緣)形成超音波熔接。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 種劑量型組套可包含三個膠囊室，其中二個均為 ί末端室，各具有開口端以及㈣端，其開Π端彼此相 人居中之至介於二個末端室之縱向之間，其連結元件則 :於各末端室和居中室之間，錢結元件上的各個對立的 番頭組件以插頭.及.插槽之方式插人膠囊室的開g端，在 插頭組件及/或連結元件讀面之_近開口端的丨室殼上 (例如開口端之外緣)形成超音波熔接。 此連結元件經設計的較佳特色亦有利於本發明劑量型 式的組裝及/或超音波炫接。 較佳者，連結元件的形狀大體上呈柱體，在縱長方向 較扁平，例如直徑：長度比例介於4:丨至15 :丨。其主 體可帶有末端面，其大體上有至少5〇%平面以有利於超音 波熔接，此乃因為在將連結元件之插頭組件插入開口端 時，該種平面有助於將超音波能量自熔接用角形頭傳輸到 欲形成超音波熔接之區域上。例如，該種平面可為環繞著 中央凹面的環狀面。在本發明的多重膠囊室中，其尺寸_ 如習見的膠囊，該平面之尺寸以至少2毫米較有利，例如 面積至少超過4平方毫米區域，以利於超音波熔接用熔接 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l5 ) 頭在該表面施用超音波能量，同時又將可能對連結元件的 損傷（例如造成龜裂）減至最低。同樣地，此連結元件以長 度至少2毫米較為有利，以利於超音波熔接用熔接頭在該 表面施用超音波能量，同時又將可能對連結元件的損傷減 5 至最低。同樣地，對於殼呈柱狀且具有開口端以及一個密 封端之膠囊室而言，較佳者，密封端有至少5%外表面呈 平面，以利於施用超音波能量。同樣地，該平面之尺寸以 至少2毫米較有利，例如面積至少超過4平方毫米區域。 該種連結元件之插頭組件一般長度最多約為連結元件 10 長度之45%，例如至高約25%。 一般而言，為了進行超音波熔接以便在&述呈線性排 列之含膠囊室-連結元件-膠囊室、尺寸一如典型醫藥膠囊 的多成分劑量型式中形成超音波熔接部位，用習見的2〇_ 40仟赫超音波溶接機器（例如品牌名為Branson，Rainb〇w) 可於約500毫秒内產生適當的溶接。 上述呈線性排列之含膠囊室-連結元件-膠囊室的多成 分劑量型式在組裝及超音波熔接時，包含第一個步驟：將 適量的藥物填裝於第一膠囊室内；將連結元件的第一個插 頭組件插人第-膠囊室之開σ端並將此處溶接；在第二個 膠囊室内充填適量藥物；將連結元件另一端上的第二個插 頭組件插入第二膠囊室之開口端並將連結元件和第二個膠 囊室熔接在一起。該熔接以用超音波熔接較佳。 本發明劑1型式之組件，例如：上述之膠囊室殼、實 次單劑、或封Π或連結元件可包含任何醫藥可接受的聚 4·： 4 訂 15 20 心 本紙張尺度適用中國國家標規格 -17- 1236915 A7 -----------B7 五、發明說明（1G) 合物(若使用膠黏式，則另包含膠黏劑材料），其一般 η:全，例如供口服攝取並能塑造成上述膠囊室殼、 實心次單元'或封口或連結元件所須要之形狀之聚合物。 將聚合物材料形成所需要之形狀的較佳方法是射出成型， 5其可採用熱或冷流射出成型法。該方法可採用的適當射出 成型機器為已知的。 在射出成型法中，將液體聚合物於加壓下注入模且内 精，製成的模腔中。射出成型法可以所要求的精密度^產 -人單劑以制緊摩擦配合或卡扣配合來連接並使鄰接的组 10件維持適當的接觸以利於焊炼。適合的射出成型技藝為已 知的，例如小型塑膠製品的生產技藝，例如玩具 的小配件。可用如Cuff. G以及Raouf· F(op· cit•編 方法藉由射出成型來生產該實心次單劑及膠囊室。 因此本發明亦長:供一種模製方法，例如：射出成型 I5或粉末壓縮法，其中劑量型式的次單劑（包括實心次單劑） 和膠囊室均於各自的鑄模腔中製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦提供一種此模製方法適用的鑄模或壓模，例 如··射出模或粉末壓縮鑄模或壓模。該鑄模或壓模有相應 於次單劑形狀之鑄模腔。鑄模可用已知的金屬蝕刻法（如 20火花蝕刻）製造，而一般以使用醫藥可接受的金屬製成的 鑄模較佳，例如：藥錠壓製模所用已知的鋼。 本發明劑量型式組件適用的聚合物包括··聚乙烯醇； 酒精（PVA)、天然聚合物（如：多糖，如：普魯蘭 (pullulan)、紅藻膠、蒼耳烷、聚乙醯殼多醣或瓊脂樹 -18- A7 B7 1236915 五、發明說明（l7) 膠）、聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烧(pE0)、pEG和PEO之 混合物、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、經 乙基纖維素、羥基乙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素、曱 基丙烯酸共聚物（如Eudragit ETM5 Eudragit LTM及/或 5 Eudragit STM)、丙烯酸曱酯銨共聚物(如Eudragit RLTM及/ 或Eudragit RSTM)、羧基甲基纖維素、povidone(聚乙烯基 吡洛烧酮）、聚醣酵甘油酯（如Gelucire 44/14™，Gelucire 50/02 TM，Gelucire 50/13 TM 以及 Gelucire 53/10 TM)、羧基 乙烯聚合物（如Carbopols TM)、聚氧乙二醇-聚氧丙二醇共 10 聚物(如 Poloxamer 188TM)。 丙烯酸及/或甲基丙烯酸系聚合物可溶鮮_腸液中，並 可形成膠囊，如US 5705189(Roehm GmbH細揭示，全文 在此併入參考文獻。例如，上述Eudragit TM聚合物可經擠 壓並可（例如）與例如檸檬酸三乙酯或單硬脂酸甘油酯一起 15 塑造成形。 亦可用粉末壓縮法形成適用於本發明實心次單劑之實 心體。適用於該方法者計有直鏈澱粉、交聯澱粉醣以及直 鍵殿粉-果膠組合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

可口服攝取的聚合物為較佳的聚合物，包括：聚乙烯 20醇；酒精、羥基丙基曱基纖維素、及其它纖維素系聚合 物。較佳的聚合物亦包括會在消化道不同處溶解或崩解之 聚合物材料。該類聚合物包括：已知可於腸液中溶解的丙 烯酸及/或曱基丙烯酸系聚合物，例如市售EudragitTM的一 系列聚合物。其實施例包括Eudragit ETM，如：Eudragit E -19-

本紙張尺度適用中國國家標準又4規格（21〇 X 297公¥T 1236915 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（is) 100TM，其可於酸性較高的胃内溶解，或可於鹼性較高的 小腸内溶解之腸内聚合物，如：Eudragit L™及/或 EudragitSTM，而較佳的聚合物包括溶解緩慢的聚合物，例 如在消化道中以預先決定之速率溶解，如Eudragit RLTM，例如 Eudragit RL 100TM，及/或 Eudragit RS™，例 如Eudragit R100TM，及/或該類Eudragit™聚合物之摻合 物。 此類聚合物材料可包括其它物質以調整其性質並得以 具有各種用途，其中包括，例如：下列的一般物質。界面 活性劑，如：Polysorbate 80TM、月桂基硫酸鈉，以及 Polyoxyl 40TM氫化海狸油。助吸收劑，如： Tmnscutol™ ;滑動劑，如：硬脂醇酒精、滑石粉、丨硬脂酸 鎂、二氧化矽、非結晶形的矽酸、燻過的^土、 Simeticone™ ;塑化劑，如··檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯 15二乙酯、檸檬酸二丁酯、檸檬酸乙醢三丁酯、單硬脂酸甘 油酯、酞酸二乙酯、酞酸二丁酯、丙二醇、三乙酸甘油酯 以及海捏油；改良釋放之物質，如：乙基纖維素及乙酸纖 維素酞酸酯；崩解劑，如：乙醇酸鈉澱粉、可洛敏 (croscamidlose)鈉、crospovidone(交聯的聚乙烯基吡咯 綱）、著色劑、香料以及增甜劑。 次單劑的聚合物材料中可另外包括使其易於焊炫的材 二=劑的聚合物材料可以具有結構性功能及/或包括 材枓使其易於焊溶，例如非透明性材料，如 〇.5%)、氧化鐵或二氧化鈦(糾以有助於聚合物 -20- 5 10 ❹遷 20 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4麻χ撕公楚τ 1236915 五 、發明說明（19) A7 B7 及收雷射能|。^ 的。 該荨不透明劑材料一般而言均相當安全 心如’在數個次單劑中的各個單劑，例如膠囊室、實 人、或其組合均可包含相同或不同聚合物。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 气、、’在數個次單劑巾的各個單劑，例如：膠囊室、 广單劑、或其組合均可包含相同或不同之藥物。 之後合各-人單劑可含有相同藥物，但其於對病人投藥 人在病人胃·腸道内會以不同速率、不同時期或在病 同統中的不同位置釋出。另外，各次單劑可含有不 或睡心’各個於對病人投藥之後會以相喊列之速率 、4或在病人胃料統巾的*同位4_丨。 例如，一個或多個次單劑中，例如兩個勝 自含有不同藥胳Ώ』谷 但配方5樂物、及/或不同的藥物配方，及/或藥物相同 :人不同，因而可對病人投用由二種或多種藥物或配方 /把口而成的組合物。 ^發量型式能將内含藥物及/或藥物釋放特性不同 -人單劑組裝成為符合特定投藥需求的劑量型式。 、整體劑篁型組和各次單劑之尺寸及形狀可由其内含材 =之性質和數量及預期的投藥模式以及預期的服用者決 疋°例如’口服用的劑量型式之形式及尺寸可與已知的口 服膠囊相似。 +特另】適用的劑1型式是内含一種或多種適於口服投藥 之藥物的口服劑I型式，且對於所有此種類型的藥物均^ 用0 -21. 本紙張尺度適用+W豕係準(CNS)Ail^ (21〇 χ 297公楚y A7 B7 1236915 五 、發明説明 如CuffG·與RaoufF.(op.cit·)所述，實心次單劑之基質 内的藥物玎以有各種狀態。例如，可包含分散在基質内的 小顆粒，例如··非即溶於液體聚合物中的顆粒。另外，藥 物町為實心聚合基質中的實心溶液。另外，某些藥物可包 5含小顆粒而一些藥物可為實心聚合基質中的實心溶液。當 有二個或多個實心次單劑時，各實心次單劑中的藥物狀態 玎相同或不同，例如，具有不同藥物釋放特性。 任何膠囊室内含的藥物可以任何適當的形式存在，例 如傳統式，例如·作為粉末、顆粒、壓片、微勝囊、凝 10膠、糠漿或液體，其限制條件為膠囊室殼之材料須對後三 者之液體内容保有充份的惰性。室内的内容物（令||如：藥 物）可用那些傳統充填膠囊的方法（如：裝劑針^dosating pins)或壓模充填)裝填。 ； 次單劑之藥物含量釋放特性可不同，因此可以各種方 15 法達成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，一個或多個實心次單劑及/或膠囊室可為立即釋 出式，意即其藥物於攝取後或於抵達胃部時立即釋出。例 如，藉由聚合基質或膠囊室殼溶解、崩解或破裂將藥物大 量立即釋出。一般而言，立即釋出式次單劑宜作成膠囊室 20 較佳。 例如，一個或多個實心次單劑及/或膠囊室亦可為長 效-釋放式次單劑。較佳者，此類為實心次單劑，因為大 多數聚合基質溶解或分散而釋出其藥物的速度比薄设膠囊 更緩慢。 -22- 本紙張尺度適用1f國國家標_(CNS)A4規格（21〇x297么17 1236915 A7 B7 五、發明說明（2!) 例如，一個或多個實心次單劑及/或膠囊室亦可為調節 性釋放式次單劑，例如其藥物在預先決定的病人胃-勝系 ，特定處釋放。採用僅在—定舰度環境下溶解或分散的 $聚σ物材料(如上述之Eudragit™聚合物）可達成此方式。 5 就上述呈線性排列之次單劑而言，其中一個末端次單 ，（尤其是膠囊室）可為實質立即釋放室較佳，因而此末端 次單劑的破裂不會影響到此組合中的其它次單劑（例如其 它末端次單劑或居中次單劑）或影響很小。在此案中其它 末端及居中次單劑可為緩釋型或調節性釋放次單劑，即於 1〇投藥之後延緩釋放其藥物。例如，在口服後，此類延緩釋 放式次單劑可在胃、小腸或大腸中釋放其藥i含量。 例如，對上述的膠囊室-連結元件-膠囊查劑量型式而 言，其中一個膠囊室可有效地立即釋出而其它者可長效、 延緩的或調節性釋放。為達成此目的，例如其中一個膠囊 15室可由能在胃中或上消化道部位將膠囊室藥物含量釋出之 聚合物材料製成，而其連結元件(作為第二個室之封口）及 第二個室本身可由（例如）上述提及的腸内聚合物製成，其 藥物含量僅在腸的環境下釋放。 〃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 決定次單劑釋出藥物含量的時間或其在胃_腸道内之位 2〇置可依據，例如：：欠單劑材料的性質，例如：實心次單劑 之聚合基質或膠囊室殼的材料；或若是末端室且由封口密 封，由封口材料之性質決定。例如，不同室（例如鄰接）的 殼可用不同的聚合物製成，或採用溶解或崩解特性不同 者，以便不同之室具有不同之藥物釋放特性。同樣地，例 -23- 本紙張尺度適用中國圏冢標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236915 五、發明說明（22 ) ' 如不同實料單劑(例如鄰接)之聚合基㈣料可用不同聚 合物製成’或採用溶解或崩解特性不同者，以便不同之實 心次單劑具有不同之藥物釋放特性。 例如，基質、殼或封口的材料可為在胃酸鹼度下溶解 5或朋解之聚合物，進而在胃中釋放藥物。另外，不同室之 殼材料可不同，而使不同之室具有不同之釋放特性。 例如，實心、次單劑或膠囊室可分別具有包含腸内聚合 物的基質或殼或封口，其會在小㈣大腸之驗度下溶解 或分散以便在小腸釋出藥物。適用的該類聚合物如上述， 10 例如參照US 5705189。 額外地或另外地，各室之殼材料的厚度可不同_使殼 較厚的室比較薄的室更慢被破壞。 ] 額外地或另外地，室殼或封口可以有較脆弱之g域或 點使其先溶解並可從而決定藥物含量釋放的開始時間及/ 15或速率。例如，該脆弱點可包含孔，例如小孔，例如··在 室殼或封口上的鐳射鑽孔，此類孔為密封的及/或以聚合 物材料膜覆蓋，會在消化道上預定的點溶解，例如腸内的 聚合物材料。例如，在以模製形成膠囊室時可在膠囊室形 成薄殼部份以作為該脆弱點。 20 次單劑可額外地或另外具有可修飾其藥物釋放特性的 表面或其它結構性特色。例如，實心次單劑可採用内孔戋 通道以增加其表面積。例如，實心次單劑的形式可為中空 柱狀、環狀或超環狀(toroids)，目前已知這些形狀在液體 媒劑中會進行一級溶解或腐钱，因此將分散其間的藥物含 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297¥k) ----- 1236915 A7

量以一級釋出。 本發明將參照下列附圖以舉例性質予以說明： 圖1係顯示本發明劑量型式組套之縱切面。 5 目2係顯示另—種本發_量型式組套之縱切面。 圖3係顯示另—種本發明劑量型式組套之縱切面。 圖4係顯示另一種本發明劑量型式組套之縱切面。 圖5係顯示另-種本發明劑量型式組套之縱切面。 圖6係顯示另一種本發明劑量型式組套之縱切面、橫 切面及放大圖。 、 10 圖7顯示圖6之劑量型式的組裝流程。 參見圖1，劑量型式U包含在劑量型&套中呈線形排 列的三個次丰劑12、13、14，其中包含在線二端相對而立 的室12、14,以及一個居中的實心次單劑13。室12和14 及實心次單劑13大體上為柱狀。t 12及14大體上為盆 15狀，即其各有一個底座由底座12A、14A密封，且各有從 底座12A、14A向上延伸的側殼12B、14B，並有上方開 口。至12及14各自均為射出成型的聚乙烯醇材質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實心次單劑13大體上亦為柱狀，且其底座13A呈插 頭狀而能與室12或14之開口咬合並從而予以封閉。如圖 2〇 1所示，將實心次單劑13之底座13A插入室14的開口並 與其接合。實心次單劑13的上部係由末端形成能與膠囊 至12或14之底座12A或14A之形狀咬合的連結插槽 13B ’如圖1所示，其係與室12之底座咬合。 室12之底座12A係插入鄰接的實心次單劑13之上插 -25- 本紙張尺度適用準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1236915 五、發明說明（24) 槽13B,實心次單劑13之底座13A則插入鄰接的室14之 開口而封住開口，因此將室12、14和實心次單劑13連接 在一起。在此次單劑12、13、14的組套中，在上方的次 單劑12、13其底座部份包含插頭組件，而在下方的次單 5劑13、14則分別在開口或上方插槽處包含一個插槽。 至14係疋一末端至且其開口處由實心次單劑I]的底 座13A密封。在上方的另一個末端室12係由封口 15密 封，封口 15有插頭組件16，其大小作成可插入室12的開 v 〇 10 底座12A及13A和插頭組件16係插入各室12及14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之開口。可在底座12A以及13A、插頭組件ι6 _其對應 之各室12、14開口及實心次單劑13之上方插槽乏)間的接 觸地帶形成熱熔接。各底座12A、13A及插頭組伴ji6、其 與室12、13以及14對應的各個開口和上方插槽可額外地 15或另外地附有特殊構造（未顯示），如：沿周邊而設的凸出 的凸點及供凸點插入之對應的周邊溝槽，以便底座12 a、 13A、至12及14之開口、上方插槽13B和插頭組件16 與室12開口處能用卡合的方式連接，以克服在底座和開 口處之聚合物材料的天然彈性。 20 可在底座12A以及13A、插頭組件16和其對應之各 室12、14開口及實心次單劑13之上方插槽之間的接觸地 帶用雷射光束照射以形成熱熔接。 至12、13、14的底座12人、13人、14八、室12以及 14之開口、插頭組件16及插槽13B均為共通尺寸，使得 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1236915 五、發明說明（25 ) 室12和14及實心次單劑可接合成其它種線性組合，而使 插頭15可將其它室14的開口封閉。 同樣地，二個或多於三個的次單劑12、13或14可以 類似圖1的方法連接。 5 圖2顯示另一種劑量型式組套21。此組套21亦包含 三個以末端室22、居中室23及末端實心次單劑24方式呈 線性排列的次單劑22、23、24。居中室23包括的組件有 室殼23A及23B，各組件之殼23A、23B含密封端23C及 23D，側殼23E及23F及在各密封端23C及23D的相對處 10 有一開口。殼23A與23B二個部份之開口處分別各自有 插頭式連結組件25和插槽式連結組件26。_些殼23A、 23B係與其相應的插頭及插槽式組件25以及:26連接合併 以形成室23。密封端23C、23D兩者之外圍均有連結組件 27、28 〇 15 末端室22為盆狀室且具有開口 29，其所含的插槽式 組件可與居中的室23之連結組件27接合而將組套21連 接起來。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 末端的實心次單劑24大體上為柱體，其有插槽狀連 結組件210來與居中室23上之連結組件27或28接合。 2〇 ^圖2所示，實心次單劑24上之連結組件21〇係與膠囊 室23上之組件28連接。 在圖1的劑量型式中’在組件25、26、27、29、28 及210之間的接觸區域形成熱熔接。其中各組件乃、％、 2<7、29'28及210可額外地或另外帶有特殊結構(未顯示) -27- 本紙張尺度適时目⑽ 1236915 A7 B7 五、發明說明（26 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 如··沿周邊凸出的凸點及供凸點插入之對應的溝槽 該等連結組件可用卡合的方式連接在一起。 圖3顯示另一種劑量型式組套31。此組套31包含〇 末端實心次單劑32、居中實心次單劑33、居中膠囊室} 以及末端實心次單劑35呈線性排列的四個次單劑32、 33、34、35。居中膠囊室次單劑34有開口 36，而緊鄰识 開口 36之外緣37形成插頭連結組件。末端實心次單劑3 大體上為半球形且作為居中的盆狀膠囊室34之封口罩， 其下方端作綠槽式連餘件38 *插人錢合外緣37。 密封的室34下方端34A之外部有插槽式連結組件％。 居中的實心次單劑33其上方端為插頭連結_件3ι< 與室34之組件39咬合’而下方端為插槽式組令 311 〇 末端實心次單劑32為有圓底部的柱㈣，其上^ 頭式連結組件m部份係與居中室33上之連結組件η 形狀對應。其中各組件37、38、39、3i〇 3ii 3i2 外地或另外帶㈣殊結構(未顯示），如：沿周邊凸出的e 點及供凸點插人之龍㈣槽，使得料連結組件 合的方式連接一起。 居中實心次單元33的另-種結構標示為313，其u 單劑33相同之部份以相同代號標示。次單劑阳内部肩 柱形孔3M而使次單劑313 _般而言呈中空柱狀。柱胸 314可另外呈縱向漸細狀’例如大體為柱狀。 將各種連結組件37、38、39、31〇、311312以 -28* 1236915 A7 五、發明說明（27) 縱軸的方式連接可形成組套31。 圖4顯示劑量型式41，包含在劑量塑組套内呈線形排 列的三個膠囊室42、43、44，包含二末端室42、44在線 的對立二端’室43居中。所有室42、43、44大體上呈柱 5狀’但縱軸的橫切面為楕圓形。室42、43、44大體上為 盆狀’即各有底座由底座42A、43A、44A密封，從底座 42A、43A、44A向上延伸的側殼42B、43B、44B，及上 方開口。各室42、43以及44均為射出成型的聚合物，如 聚乙烯醇材質。 10 第一室42、43之底座42A、43A分別插入鄰接的第 二個室43、44的開口内以封閉開口處，而_各室連接起 來，因而第一室42、43之底座42A、43A*第一個以及 第二個室42、43與44隔離。在此室42、43、44之組套 中，在上方之室42、43的底座部份包含插頭組件，而在 15下方的室43、44的開口分別包含插槽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室44是末端室且由室43之底座43A密封其開口處。 另一個末端室42則由具有插頭組件46之封口 45將其開 口密封’插頭組件46的尺寸作成可以插入室42的開口。 底座42A及43A及插頭組件46係插在室43、44以 20及42相應的開口處。在底座42A、及43A、插頭組件 46、以及室43、44以及42相應的開口之間接觸區域形成 炼接，例如，在局部加熱或施用超音波炫接頭（未顯示）。 各底座42A、43A、以及插頭組件46、以及室43、料以 及42對應的開口處可額外地或另外提供一些特殊結構(未 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A7

顯示）如··沿周邊凸出的凸點及供凸點插入之對應的周邊 溝槽’以便將底座42A、43A以及室43以及44之開口、 以及室42之插頭組件46及開口用卡合的方式連接而成以 克服在底座和開口處之聚合物材料的天然彈性。 5 室的底座42A、43A、44A以及室42、43、44的開 口、以及插頭組件46均有共通尺寸，而使室42 ' 43以及 44可以其它種線性組合連接，且可使用封口 45.來封閉其 它室42、43或44的開口。 同樣地，可以依類似於圖4之方法將二個或超過三個 10的室42、43或44連接在一起。 圖5顯示另一種劑量型式組套51。此組套51;亦為包 含以室52、54在二端及室53居中呈線性排列的三個室 52、53、54。居中室53包括室殼53A以及53色，各殼 53A、53B包含密封端53C和53D以及側殼53E及53F， 15在與密封端對立處有開口。二個殼53A和53B之各個開 口處分別有插頭連結組件55及插槽式連結組件56。此類 殼53A、53B和其相應的插頭及插槽式組件55和56連接 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合併以形成膠囊室53。密封端53C、53D之外部均有連 接式插頭組件57、58。 20 各末端室52、54為盆狀室且具有開口，例如室52有 開口 59，其所含之插槽式組件係與居中室53上連接式插 頭組件57、58之形狀相呼應以便連接成組套51。 如同圖4之劑量型式一般，在組件55、 〜 ％、57、58 以室52、54相應的開口之間的接觸區域予以局部加熱 -30· 1236915 Α7 五、發明說明（29 ) B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或^用超音《魏(核賴彡成轉q巾各 二57、58及室52、54相應的開口可額外地或另外附上 特殊結構(未顯示）’如：沿周邊凸出的凸點及供凸 之對應的周邊溝槽，使得細連接組件可以卡合連接。入 在圖4及5中各室42、43、44、52、54可由相 =同之聚合材質製作，且可帶有相同或不同之藥物釋放= 。圖1以及2巾的各個居巾室更適用於修飾的釋放室 因為末端室2、4、7以及9可較居中室3及8優先溶 破裂而不致於影響到居中室。 在圖4及5中各個室42、43、44、53、54以及55含 有相同或不同之藥物及/或製劑。此可（例如)為粉末、二 狀、或其它實心形式《另外，室可含有液體、凝膠等製劑 (未顯示）。 圖6顯示另一種劑量型式組套61，如圖6A所示之縱 切圖以及圖6B之橫切圖，此包含以末端膠囊室62-連結元 件63_末端膠囊室64呈線性排列的組套。各末端室62、 64係適用柱狀，其具有開口端以及密封端。密封端的形狀 一般而言為半球形末端殼，形成一端敞開的"桶"或，，盆"形 狀。各自膠囊室之側殼漸細成為淺圓錐形，其橫切面在開 口端最大。各室62、64的圓形末端之中央部份65至少其 末端表面積的5%扁平化，以利於熔接期間施加超音波能 量。各膠囊室62、64的柱狀室側殼約厚0·4加/減〇.〇5毫 米。 "連結元件” 63為實心殼，具有與連結元件之縱向呈橫 蚌•丨 4 訂 •31· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1236915 B7 五 、發明說明 10 15 向的對立的面66、67，並作為在各個縱端上形 頭連結組件68、69的末端表面。連結元件63 n插 桎體，在縱長方向較扁平，其直徑：長度之比例約% /為 在特定的具體實施例中，連結元件63之直徑約75 *半。 長度約3·0毫米。末端面66、67大體上至少5〇=平 面，以利於在焊熔時施用超音波能量。平面66、67。各 環繞著中心凹面610的環形面，其中殘餘物6ΐι是射出 成型時的澆道。平面66、67延伸長達至少2毫米，即其 表面積至少4平方毫米。插頭組件68、69以緊貼摩擦酉^ 合方式插入膠囊室62、64之開口端。插頭組件68、69各 有一個毗鄰面612，其係為在柱形連結元件63周邊形成的 突出面。毗鄰面612為環形，其平面垂直轸膠囊的縱向。 毗鄰面612可抵靠住膠囊室62、64開口端的外緣，藉此 定義並限制了各插頭組件68、69伸入膠囊室62、64開口 内之程度，在特定具體實施例中，毗鄰面612在橫向於縱 軸之方向之寬度約0.3毫米。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在各插頭組件68、69及/或連結元件63之毗鄰面612 及開口端附近的室殼62、64(例如開口端外緣)之間形成超 音波熔接。在下方之室64係依此方式形成，在上方之室 20 62則在此圖式中以拆開的狀態呈現。 為了在膠囊室62、64與連結元件63鄰接的部份形成 超音波熔接，此等部份的形狀與尺寸皆作成能促進超音波 剪力接合，如圖6C之放大圖所示。連結組件插頭68及插 槽613包含互連用的棒組件614、615，其中棒614之長度 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915

31 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :1二約,0.2-0.3毫米）較另一個榫組件615長度(D2約w 毫米)短，在超音波熔接作業時，區域616⑽囊室^ 处材料可熔化直到諸榫組件縱向接觸而在膠囊室Q及 、'告元件63之間形成超音波熔接。連結元件幻及室料 間亦依相似方法形成熔接。 插頭組件之長度D2約〇·55毫米，其約佔在末蠕表 以及67之間的連結元件63之整體長度的2〇〇/〇。 圖7顯示在組裝圖6的劑量型式的代表性程序。 含以下步驟： 匕 ⑴以適當的支擇裝置定位及支撐第—膠囊室64，使其開 口向上，且在膠囊室64内裝填適量的藥^。 八幵 (2) 連結元件63的第一個插頭組件69插入★一個膠囊室 64之開口。依此方法使連結元件幻成為膝囊室~4之 開口的封口。 (3) 以向下的超音波角形頭（未顯示）施用在連結元件幻之 表面66上，即反向於第一個插頭組件69的面上並 在連結元件63以及第一個膠囊室64之間形成超音波 熔接。 (4) 將組裝完的第一個膠囊室64以及連結元件幻組套倒 立而使插頭組件68向下。 (5) 以類似步驟i之方法，用適當的支撑裝置定位及支樓 第二個膠囊室62,使其開口向上，且在第二個室62 内裝填適量的藥物。 (6) 將連結元件63的第一個對立的插頭組件沾插入第二 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)^-------- A7 B7 1236915 五、發明說明（32) 膠囊室62之開口。 (7)以超音波熔接頭（未顯示)從下方施用在第二個室62的 外表面。在連結元件63和第二個膠囊室62之間形成 超音波熔接。 5 另種炫接方式如圖中之（8)所不’將超音波熔接頭 (未顯示)施用在側邊，如箭頭所示，即在膠囊室64和連結 元件63之接觸區域的側面。 另一種方式（未顯示）是在膠囊室62以及64和連結元 件63之間用熱、雷射或膠黏式形成熔接。 10 圖1至6中之各室以及次單劑可由相同或不同之聚合 物製成，並可具有相同或不同之藥物釋放特性。居中之勝 囊室更適用於修改的釋放室，因為末端室可比它先行溶解 或破裂而不致於影響到居中室。 實心次單劑更適於作為長效釋放型次單劑，因為聚合 15基質溶解的速度比薄殼膠囊室更緩慢。次單劑313之中空 孔使實心次單劑313的溶解速率呈第一級溶解動力學。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各次單劑 12、13、14、22、23、24、32、33、34、35 可含有相同或不同之藥物及/或製劑。例如，可為粉末、 顆粒、或其它實心的形式。另外，膠囊室12、14、22、34 20 可含有液體、凝膠等配方(未顯示）。末端次單劑35可含有 藥物或僅包含實心聚合物罩而無藥物。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Gx297公楚) 1236915 A7 B7 五、發明說明（33 ) 圖式代號說明： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 室 2B 側殼 3 室 4 室 4B 側殼 7 室 8 室 9 室 11 劑量型式 12 次單劑 12A 底座 12B 側殼 13 次單劑 13A 底座 13B 插槽 14 次單劑 14A 底座 14B 側殼 15 封口 16 插頭組件 21 劑量型式組套 22 末端室 23 居中室 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236915 B7 五、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23A 室殼 23B 室殼 23C 密封端 23D 密封端 23E 側殼 23F 側殼 24 末端實心次單劑 25 插頭式連結組件 26 插槽式連結組件 27 連結組件 28 連結組件 29 開口 31 劑量型式組套 32 實心次單劑 33 實心次單劑 34 居中膠囊室 34A 下方端 35 實心次單劑 36 開口 37 外緣 38 連結組件 39 連結組件 41 劑量型式 42 膠囊室 42A 底座 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1236915 a7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43 膠囊室 43A 底座 44 膠囊室 44A 底座 45 封口 46 插頭組件 51 劑量型式組套 52 室 53 室 53A 室殼 53B 室殼 53C 密封端 53D 密封端 53F 側殼 54 室 55 連結組件 56 連結組件 57 插頭組件 58 插頭組件 59 開口 61 劑量型式組套 62 膠囊室 63 連結元件 64 末端膠囊室 65 中央部份 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A7 B7 五、發明說明（36) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 66 面 67 面 68 連結組件 69 連結組件 210 連結組件 310 連結組件 311 連結組件 312 插頭式連結組件 313 次單劑 314 柱形孔 610 凹面 612 毗鄰面 613 插槽 614 榫組件 615 榫組件 616 區域 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. i2369i谷告本 普 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 泰评肖勹 第89115294號專利申請案 % ] Taiwan Patent Appln. No.89115294 ,1·上——一一 -J中文申請專利範圍替換頁-附件(二） Amended Claims in Chinese - Encl.dl) 5 ' (民國94年2月vl日送呈） (Submitted on February ^r|, 2005) 1. 一種多成分多單位劑量室的膠囊，包含數個裝有藥物 且可在胃-腸的環境下釋放藥物之膠囊室，該等膠囊 10 室經由超音波熔接而連接在一起成為組合的膠囊，此 乃藉由在各膠囊室之間予以超音波熔接，或在一膠囊 室與一連結元件之間予以超音波熔接，該連結元件有 一或多個反向的、可連接的插頭組件，且插頭組件可 以插頭和插槽的方式與二個膠囊室之開口連接，從而 15 形成組合的膠囊之膠囊室-連結元件-膠囊室之線性配 置形態。 2·如申請專利範圍第1項之膠囊，其具有兩個膠囊室。 3. 如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中各膠囊室與 至少一相鄰的膠囊室之間以一醫藥可接受之聚合材質 20 製成的殼部作為實體分隔的分界，且膠囊室内含藥 物0 4. 如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中鄰接的膠囊 室分別有可互連的第一個及第二個連結組件，使一膠 囊室的第一個連結組件可與鄰接的膠囊室的第二個連 25 結組件連接。 5. 如申請專利範圍第4項之膠囊，其中一個或多個膠囊 室大體上呈盆狀，其具有由底座的殼密封的底座，從 底座向上延仲而成的側殼，及在上方的開口，此開口 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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   包含插槽式連結組件。 6·如申請專利範圍第5項之膠囊，其中一個或多個膠囊 室具有底座部份可與鄰接的膠囊㈣開口連接以便作 為開口的封口。 5 7.如申請專利範圍第…項之膠囊，其中一個或多個 膠囊室係密封’且依此密封形式與—個或多個鄰接的 膠囊室連接。 8.如中w專利範@第2項之膠囊，其中各膠囊室大體上 呈盆狀，其具有由底座的殼密封的底座，從底座向上 1〇 延伸的側殼，及開口，此開口包含插槽式連結組件， 及在鄰接的一對膠囊室之間的一連結元件，該連結元 件有-膠囊室用的封口及兩個可連接的插頭組件，該 插頭組件可以插頭和插槽的方式插入膠囊室之開口 内，從而形成膠囊室-連結元件-膠囊室之線性配置形 15 態，且經由至少一超音波熔接而連接在一起，該超音 波溶接形成在一膠囊室與連結元件之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9·如申請專利範圍第1項之膠囊，其中一居中之膠囊室 的形狀為一般圓柱，其二端開口對立，而二個連結元 件各自分別透過其一插頭連結組件與圓柱之一開口連 20 接，而另一個插頭連結組件和另一個膠囊室連接。 10·如申請專利範圍第8或9項之膠囊，其中在膠囊之膠 囊室及連結元件之間至少有一道溶接。 11·如申请專利範圍第8項之膠囊，其具有插頭及插槽式 連結組件，該插頭及插槽式連結組件包含接合榫，其 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236915 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 中一個接合榫的長度小於另一接合榫之長度，在超音 波溶接作業下，使接合榫之材料潰縮直到接合榫縱向 接合為止。 12. 如申請專利範圍第8項之膠囊，其中膠囊室殼部份之 5 厚度為0.3_0.5毫米。 13. 如申請專利範圍第8項之膠囊，其中末端的膠囊室係 為圓柱狀，其具有一開口端且另一端由通常半球形之 末端殼予以密封，侧殼逐漸變成淺圓錐形，在開口端 的橫切面最大，而圓形密封端的中央部份較扁平以利 10 於溶接作業時施加超音波能量。 14·如申請專利範圍第8項之膠囊，其中連結元件之形狀 為具有相對的插頭連結組件的實心殼。 15. 如申請專利範圍第8項之膠囊，其中各插頭組件具有 一毗鄰面，在插頭組件伸入膠囊室的開口内達適當程 15 度時，該毗鄰面緊靠住膠囊室開口端之外緣，以限定 插頭組件伸入膠囊室開口内之程度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16. 如申請專利範圍第15項之膠囊，其中連結元件包含 圓柱狀的實心體，其對立端為插頭組件，有二個對立 的毗鄰面，各毗鄰面為環繞著圓柱體形成的突出面。 20 17.如申請專利範圍第8項之膠囊，其中連結元件的形狀 整體上呈圓柱體，在縱長方向為平的，直徑對長度之 比例介於4 : 1至1.5 : 1，且其末端面至少50%為大 致上平面。 18.如申請專利範圍第8項之膠囊，其中一膠囊室呈圓柱 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A8 B8 C8 D8 1236915 六、申請專利範圍 狀，且具有開口端以及一個密封端，且密封端有至少 5%外表面大致上呈平面。 19.如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中一個或多個 膠囊室大體上立即釋放。 5 20.如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中一個或多個 膠囊室為長效釋放或調節釋放。 21.如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中二個或多個 膠囊室厚度不同，而使厚的室較薄的室破壞得更緩 慢。 10 22.如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中一個或多個 膠囊室帶有脆弱區域或點可優先溶解。 23. —種製造申請專利範圍第8項之膠囊的方法，該膠囊 包含呈線性排列的膠囊室-連結元件-膠囊室構造，該 方法之特徵在於： 15 先將適量的藥物裝填在第一膠囊室内； 將連結元件的第一個插頭組件插入第一膠囊室之開口 端並在適當位置予以超音波熔接； 在第二個膠囊室内裝填適量藥物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將連結元件之反向端上的第二個插頭組件插入第二個 20 膠囊室之開口端内並將連結元件和第二個膠囊室以超 音波熔接在一起。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）