DE69635720T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen von Cyclosporine mit einer Polyethoxylierten hydroxy-fettsäure - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft medizinische Zubereitungen zur peroralen Verabreichung, die ein Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A, als pharmazeutischen Wirkstoff enthalten.
  • Cyclosporine sind cyclische Oligopeptide biologischen Ursprungs, die insbesondere als Immunsuppressiva verwendet werden. Das cyclische Polypeptid Cyclosporin A besteht aus 11 Aminosäuren. Als ein hoch wirksames Immunsuppressivum verlängert dieser Wirkstoff aufgrund von Tierversuchen die Lebensdauer von Allotransplantaten, beispielsweise von Haut, Herz oder Nieren. Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass Cyclosporin eine Hemmung ergibt von zellverknüpften Reaktionen, der verzögerten Hypersensitivität der Haut, der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und der von T-Zellen abhängigen Antikörperproduktion. Aus diesem Grund werden Cyclosporine bei Organtransplantationen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen angewandt. Im Gegensatz zu anderen Immunsuppressiva haben diese Verbindungen eine nur sehr niedrige Knochenmarktoxizität, sodass sie auch im Falle von Knochenmarktransplantationen angewandt werden.
  • Ferner ist bekannt, dass Cyclosporine über antünflammatorische und antiparasitische Wirkungen verfügen.
  • Die Anwendung der Cyclosporine ist daher nicht beschränkt auf Immunsuppressiva, sondern lässt sich auch ausdehnen auf die Therapie verschiedener Autoimmunerkrankungen und inflammatorischer Zustände, insbesondere auch zur Behandlung inflammatorischer Störungen, bei denen Autoimmunprozesse eine Rolle spielen. Hierzu gehören arthritische Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis oder sonstige rheumatische Störungen.
  • Als antiparasitische Mittel können Cyclosporine auch zur Behandlung von Protozoeninfektionen, wie Malaria, eingesetzt werden.
  • Bei den Cyclosporinzubereitungen, die in der Praxis langzeitig angewandt wurden, mussten jedoch potentiell ernste Nebeneffekte in Betracht gezogen werden, und zwar insbesondere bezüglich der Nieren. Ferner ist beispielsweise aus E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, 1991, Seite 660, rechte Spalte, unten, bekannt, dass bei oraler Verabreichung von Cyclosporin oder Cyclosporin A die Bioverfügbarkeit nur etwa 35% beträgt. Cyclosporine sind aber Substanzen mit stark hydrophobem Charakter. Wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit bereitet die Verarbeitung dieser Verbindungen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Präparationen mit ausreichend hoher Bioverfügbarkeit daher extreme Schwierigkeiten.
  • Cyclosporin enthaltende Arzneimittel, die bisher vorgeschlagen wurden, beruhen im Allgemeinen auf der Verwendung eines Alkohols und/oder von Ölen oder ähnlichen Trägersubstanzen in Verbindung mit ein oder mehr oberflächenaktiven Substanzen. Auf diese Weise lassen sich peroral verabreichbare Präparationen oder auch Injektionszubereitungen herstellen.
  • In Rote Liste 1995, Aulendorf, Deutschland, wird beispielsweise eine Trinklösung beschrieben, die Cyclosporin und Ethanol enthält, worin Labrafil M1944CS oder M2125 basierend auf Polyoxyethylen-7-glycerintrioleat als Tensid vorhanden ist. Diese Lösung enthält zusätzlich auch Maisöl oder Olivenöl. Sie wird auch zum Füllen von Gelatinekapseln für eine perorale Verabreichung verwendet.
  • Ein Nachteil der bekannten und im Handel erhältlichen Cyclosporinpräparationen zur Injektion besteht darin, dass sie von einigen Patienten aufgrund des häufigen Auftretens anaphylaktischer Reaktionen nur schlecht vertragen werden (Kahan et al., Lancet 1984, I: 52; K. M. Leunissen et al., Lancet, 1985, I: 636).
  • Die WO 92 09 299 A1 bezieht sich auf peroral verabreichbare flüssige Arzneimittel, die ein Cyclosporin im Gemisch mit einem hydrophilen Lösemittel und einer oberflächenaktiven Substanz in Form von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeren (Poloxamere mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 15.500) enthalten. Ein Nachteil dieser Formulierungen ist das Ausfallen des Wirkstoffs beim Kontakt mit wässrigen Lösungen.
  • Es ist auch eine Cyclosporin enthaltende Kapselzubereitung bekannt, die als Träger und Hilfsstoffe abgesehen von Ethanol und Propylenglycol verschiedene Maisölglyceride, Glycerin und Macrogolglycerinhydroxystearat und auch α-Tocopherol enthalten.
  • Aus DE 39 24 207 A sind Cyclosporin enthaltende Zubereitungen für eine intravenöse Verabreichung bekannt, die ein oder mehr Polyethylenglycolderivate, bei denen der Hydroxyfettsäureanteil im Molekül gebunden ist, zusammen mit ein oder mehr Alkoholen als Colösemittel enthalten. Das bevorzugte Tensid in Form des Polyethylenglycolderivats ist Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat. Es werden darin aber auch eine Reihe anderer Polyethylenglycolderivate beschrieben, wie Polyethylenglycol-9-hydroxymyristat oder Polyethylenglycol-9-hydroxypalmitat.
  • Die diese Zusammensetzung aufweisenden Zubereitungen sind Injektionskonzentrate, wie dies im Einzelnen insbesondere im Beispiel 1 beschrieben wird. Diese als Wirkstoffzubereitungen indizierten Konzentrate enthalten beispielsweise 4,85 Gew.-% Cyclosporin A, das bei Verwendung zur intravenösen Verabreichung vor der Injektion mit einer isotonischen Lösung von Kochsalz, Glucose, Dextran, Fructose oder Mannit verdünnt werden muss. Dem Fachmann ist dabei klar, dass diese Konzentrate in einem Ausmaß verdünnt werden müssen, das den isotonischen Anforderungen von Injektionslösungen entspricht, die intravenös verabreicht werden sollen (entsprechend dem isotonischen Zustand einer physiologischen Kochsalzlösung). In der Beschreibung dieser Druckschrift wird aber nirgends auf eine Möglichkeit hingewiesen, dass sich diese unverdünnten Injektionskonzentrate auch direkt als Arzneimittel zur peroralen Verabreichung anwenden lassen.
  • Die darin beschriebenen Zubereitungen betreffen ausschließlich intravenös verabreichbare Formulierungen. Diese Zubereitungen haben aber den Nachteil, dass sie in Kliniken durch geschultes Personal verabreicht werden müssen.
  • Bevorzugte Cyclosporine für den Einsatz bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Cyclosporin A und ([3'Desoxy-3'oxo-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin), wobei das letztere in EP 0 296 122 A beschrieben und beansprucht ist.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem besteht in der Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen, beispielsweise von Cyclosporinzubereitungen, die peroral verabreicht werden können, über eine zufrieden stellende Bioverfügbarkeit verfügen, eine niedrige Intersubjekt- und/oder Intrasubjekt-Variabilität und -Stabilität aufweisen, beispielsweise in Weichgelen, und insbesondere vom Patienten selbst oral eingenommen werden können.
  • Die Lösung dieses Problems besteht überraschenderweise in der Verarbeitung eines Cyclosporins zu peroral verabreichbaren Arzneimittelzubereitungen zusammen mit einem ein oder mehr Polyethylenglycolderivaten, bei denen der Hydroxyfettsäureteil im Molekül gebunden ist, und mit ein oder mehr Alkoholen als Lösemittel, optional unter zusätzlicher Verwendung von Fettsäuremono-, -di- oder -triestern und/oder dem Glycerid von Ricinolsäure zusammen mit Linolsäure-, Palmitinsäure- und Stearinsäuregly ceriden und auch mit Ethanol und/oder Propylenglycolen (1,2-Propylenglycol als Colösemittel oder Tenside oder Träger).
  • In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend
    • (a) ein Cyclosporin als Wirkstoff,
    • (b) eine polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure, und
    • (c) ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Fettsäuren.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zusätzlich
    • (d) einen C2 bis C3-Alkohol mit ein oder zwei Hydroxygruppen enthält.
  • Wiederum ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zusätzlich
    • (d) Ricinolsäureglycerid(e) zusammen mit kleineren Anteilen an mehrfach ungesättigten Fettsäureglyceriden oder Ricinusöl enthalten.
  • Die Komponente (b) kann auch als einziges Tensid vorhanden sein.
  • Die Zusammensetzung kann auch nur aus dem Wirkstoff (a) und den Komponenten (b), (c) und (d) bestehen.
  • Die Komponenten (a), (b) und (d) können in einem Gewichtsverhältnis von 1 bis 4 Gewichtsteilen (a):6 bis 15 Gewichtsteilen (b):3 bis 12 Gewichtsteilen (d) vorhanden sein.
  • Die auf diese Weise erzielte Bioverfügbarkeit ist vergleichbar sowohl mit den intravenös verabreichbaren Konzentraten, die zur Anwendung in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 1:100 mit Wasser oder mit der entsprechenden Lösung, die einen isotonischen Zustand erlaubt, verdünnt werden, als auch mit der handelsüblichen Zubereitung des Standes der Technik in Form von Lösungen oder Kapselzubereitungen.
  • Typischerweise ist der Wirkstoff, beispielsweise das Cyclosporin, in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Polyoxyethylierte gesättigte Hydroxyfettsäuren können hergestellt werden durch Umsetzung einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit beispielsweise Ethylenoxid oder Polyethylenglycol. Bevorzugte Molekulargewichte des polyethoxylierten Teils reichen von 250 bis 800 Dalton, beispielsweise von 500 bis 700 Dalton.
  • Die Fettsäure kann beispielsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatome, wie C18, enthalten und beispielsweise von Ricinusöl abgeleitet sein. Die Hydroxygruppe ist zweckmäßigerweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das beispielsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome von einer distalen Methylgruppe entfernt ist.
  • Die polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure kann in herkömmlicher Weise erhalten werden, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Kondensationskatalysators. Die polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure kann hergestellt werden durch Umsetzung einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Ethylenoxid oder mit Polyethylenglycol. Das Reaktionsgemisch kann ein Gemisch an Komponenten enthalten, beispielsweise nicht umgesetztes Polyethylenglycol und Polyethylenglycolether der Hydroxygruppe.
  • Gesättigte Hydroxyfettsäurepolyethylenglycolester für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma BASF unter der Marke Solutol. Die gesättigte Hydroxyfettsäurepolyethylenglycolesterkomponente kann in einer Menge zwischen etwa 15 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 20 und 80 Gew.-% und insbesondere zwischen etwa 50 und 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
  • Ein Solutol ist Solutol® HS 15, von dem beispielsweise aus dem technischen Prospekt MEF 151e (1986) der BASF bekannt ist, dass es aus etwa 70 Gew.-% polyethoxyliertem 12-Hydroxystearat und etwa 30 Gew.-% nicht veresterter Polyethylenglycolkomponente besteht. Solutol® HS 15 hat einen Hydrierungswert von 90 bis 110%, eine Verseifungszahl von 53 bis 63, eine Säurezahl von maximal 1 und einen maximalen Wassergehalt von 0,5 Gew.-%. Solutole, wie Solutol® HS 15, sind bereits in injizierbaren Zusammensetzungen verwendet worden.
  • Der Alkohol kann ein C2-C3 Alkohol mit einer Hydroxygruppe, wie Ethanol oder mit 2 Hydroxygruppen, wie ein Diol, sein. Ist ein Alkohol vorhanden, dann kann dessen Menge bis zu etwa 40 Gew.-%, beispielsweise 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, betragen. Der Alkohol kann praktisch wasserfrei sein, wie beispielsweise 96%iges Ethanol. Das Diol kann Propylenglycol sein. Ein Gemisch aus Ethanol und Propylenglycol kann beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von Ethanol zu Propylenglycol von 2:1 bis 1:2, beispielsweise 1,852:1, vorhanden sein.
  • Die Fettsäuremono-, -di- und/oder -triester können Mono-, Di- und/oder Triglyceridgemische umfassen, wie beispielsweise von Linolsäure, Palmitinsäure und. Stearinsäure, wie sie beispielsweise im Handel unter der Marke Cutina, wie Cutina MD, erhältlich sind und beschrieben werden in H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Seiten 334 bis 335 (1989). Sind Fettsäuremono-, -di- und -triester vorhanden, dann kann deren Menge bis zu etwa 60 Gew.-%, beispielsweise 20 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, betragen.
  • Ricinusöl kann in einer Menge bis zu etwa 30 Gew.-%, beispielsweise 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
  • Bevorzugt ist eine Hartgelatinekapselzubereitung mit einer Füllung von 1 Gewichtsteil Cyclosporin A. 1 Gewichtsteil Ricinusöl und 1 Gewichtsteil Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat (beispielsweise in Form von Solutol® HS 15) und 2,8 Gewichtsteilen an Fettsäuremono-, -di- und -triestern (Cutina® MD).
  • Besonders bevorzugt ist eine Weichgelatinekapselzubereitung mit 5,0 Gewichtsteilen Cyclosporin A, 65,0 Gewichtsteilen Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat (Solutol® HS 15 von der Firma BASF) und 28,0 Gewichtsteilen 96%igem Ethanol.
  • Weichgelatinekapseln, welche die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten, können beispielsweise hergestellt werden nach der Beschreibung von EP 0 649 651 , deren Inhalte hiermit durch diese Bezugnahme eingeführt sind.
  • Als besonders geeignet erwiesen hat sich eine Formulierung für Hartgelatinekapseln, welche 10,0 Gewichtsteile Cyclosporin A, 10,0 Gewichtsteile Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat und 38,0 Gewichtsteile an Fettsäuremono-, -di- und -triestern (Cutina® MD) enthält, oder eine Formulierung für Hartgelatinekapseln, die gefüllt sind mit einem Gemisch aus 10,0 Gewichtsteilen Cyclosporin A, 20,0 Gewichtsteilen Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat und 28,0 Gewichtsteilen an Fettsäuremono-, -di- und -triestern (Cutina® MD).
  • [3'Desoxy-3'oxo-McBmt]1-[Val]2-Ciclosporin hat sich als wirksam erwiesen zur Umkehr des Syndroms einer multiplen Arzneimittelresistenz.
  • [3'Desoxy-3'oxo-McBmt]1-[Val]2-Ciclosporin und dessen Brauchbarkeit werden im einzelnen beschrieben in EP 0 296 122 A .
  • Die erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzungen sind für die bekannten Indikationen von Cyclosporin geeignet, beispielsweise für die folgenden Zustände:
    • a) Behandlung und Verhinderung einer Transplantatabstoßung, wie einer Organ- oder Gewebe-Allo- oder -Xeno-Transplantatabstoßung, beispielsweise zur Behandlung von Empfängern von beispielsweise Herz-, Lunge-, kombinierten Herz-Lunge-, Leber-, Niere-, Pancreas-, Haut- oder Corneatransplantaten. Sie sind auch angezeigt zur Verhinderung einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, wie nach einer Knochenmarktransplantation.
    • b) Behandlung und Verhinderung einer Autoimmunerkrankung und inflammatorischer Zustände, insbesondere inflammatorischer Zustände mit einer Ätiologie unter Einschluss einer Autoimmunkomponente, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Erkrankungen. Zu speziellen Autoimmunerkrankungen, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören autoimmune hämatologische Störungen (unter Einschluss von beispielsweise hemolytischer Anaemie, aplastischer Anaemie, Anaemie der reinen roten Blutkörperchen und idiopathischer Thrombocytopenie), systemischer Lupus erythematodes, Polychondritis, Sclerodermie, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune inflammatorische Darmerkrankung (unter Einschluss von beispielsweise ulcerativer Colitis und Crohn-Krankheit), endocrine Ophthalmopathie, Graves-Krankheit, Sarcoidose, multiple Sclerose, primäre biliäre Cirrhose, juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior und posterior), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, unter Einschluss von beispielsweise idiopathischem nephrotischem Syndrom oder minimal veränderlicher Nephropathie) und juvenile Dermatomyositis.
    • c) Behandlung und Verhinderung von Asthma.
    • d) Behandlung von Multi-Drug-Resistenz (MDR). MDR ist besonders problematisch bei Krebspatienten und AIDS-Patienten, die auf eine herkömmliche Chemotherapie nicht ansprechen, da die Medikation durch PGP aus den Zellen gepumpt wird. Die Zusammensetzungen eignen sich daher zur Verbesserung der Wirksamkeit anderer chemotherapeutischer Mittel bei der Behandlung und Kontrolle Multi-Drug resistenter Zustände, wie Multi-Drug resistentem Krebs oder Multi-Drug resistentem AIDS.
    • e) Behandlung proliferativer Störungen, beispielsweise Tumoren, hyperproliferativer Hautstörungen und dergleichen.
    • f) Behandlung fungaler Infektionen.
    • g) Behandlung und Verhinderung von Entzündungen, insbesondere bei der Potenzierung der Wirkung von Steroiden.
    • h) Behandlung und Verhinderung von Infektionen, insbesondere Infektionen durch Pathogene mit Mip- oder Mip-ähnlichen Faktoren.
    • i) Behandlung von Überdosen an FK-506 und anderen Macrophilin bindenden Immunsuppressiva.
  • Liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, wie als Tablette, Kapsel, Granulat oder Pulver, dann enthält jede Einheitsdosierung zweckmäßigerweise zwischen 1 mg und 100 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg, beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg. Solche Einheitsdosierungsformen eignen sich für eine ein- bis fünfmal tägliche Verabreichung in Abhängigkeit vom jeweiligen Zweck der Therapie, der Therapiephase und dergleichen.
  • Die genaue Menge der zu verabreichenden Zusammensetzungen ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freisetzungsrate des Wirkstoffs.
  • Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lässt sich durch übliche klini sche Versuche ermitteln, beispielsweise in bekannten Indikationen an Wirkstoffdosierungen, welche äquivalente Blutkonzentrationen des Wirkstoffs ergeben, beispielsweise unter Anwendung von Wirkstoffdosen im Bereich von 1 mg bis 1.000 mg, beispielsweise 5 mg bis 100 mg, pro Tag bei einem 75 kg wiegenden Erwachsenen und in standardisierten Tiermodellen. Die erhöhte Bioverfügbarkeit der Wirksubstanz, welche sich durch die vorliegenden Zusammensetzungen ergibt, kann in üblichen Tierversuchen und klinischen Versuchen beobachtet werden.
  • Eine für Erwachsene indizierte Tagesdosis nach einer Nierentransplantation beträgt beispielsweise 50 bis 200 mg/Tag.
  • Es können auch andere Exzipienzien vorhanden sein, beispielsweise mikrokristalline Cellulose oder SiO2, wie Aerosil (H. P. Fiedler) in Mengen bis zu etwa 5 Gew.-%, beispielsweise von 1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die verwendete Dosierungsform, beispielsweise eine Tablette, kann beschichtet sein, beispielsweise mit einem enterischen Überzug versehen sein. Geeignete Beschichtungen umfassen Celluloseace tatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ein Polymethacrylsäurecopolymer, beispielsweise Eudragit L, S, oder Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat.
  • Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen für erfindungsgemäße Formulierungen näher erläutert. Beispiele
    1. Bezugsbeispiel
    Cyclosporin A 100,00 mg
    Solutol HS 15 660,22 mg
    Ethanol 96% 285,20 mg
    Aerosil 380 45,00 mg
    Gesamt 1.090,42 mg
    2. Bezugsbeispiel
    Cyclosporin A 100,00 mg
    Solutol HS 15 500,00 mg
    Ethanol 96% 50,00 mg
    Aerosil 380 30,00 mg
    Gesamt 680,00 mg
    3. Cyclosporin A 100,00 mg
    Solutol HS 15 100,00 mg
    Cutina MD 280,00 mg
    Ricinusöl 100,00 mg
    Gesamt 580,00 mg
    4. Bezugsbeispiel
    Cyclosporin A 50,00 mg
    Solutol HS 15 660,22 mg
    Ethanol 96% 185,20 mg
    Propylenglycol 100,00 mg
    Aerosil 380 44,58 mg
    Gesamt 1.040,00 mg
  • Herstellung
  • Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 4 werden dadurch hergestellt, dass die Ethanolkomponente (Ethanol und/oder Propylenglycol) mit dem Solutol HS 15 vermischt und der Wirkstoff darin unter Rührung gelöst wird. Optional wird die Lösung auch mit einem Fettsäuremono-, -di- und -triester eines Glycerids von Ricinolsäure und/oder einem Verdickungsmittel versetzt.
  • Die dabei erhaltenen Zubereitungen werden dann beispielsweise in flüssiger Form in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln der gewünschten Größe und in der gewünschten Konzentration abgefüllt. Die Zusammensetzungen können auch in bekannter Weise zu Tabletten weiter verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff wie im Beispiel 3 beschrieben in einem Gemisch aus Solutol HS 15 und Ricinusöl gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann unter Rühren zur geschmolzenen Komponente Cutina MD gegeben. Die flüssige Schmelze wird ausgegossen und nach ihrer Verfestigung in einer Siebmaschine pulverisiert. Die erhaltenen Granulate werden mit herkömmlichen Hilfsstoffen vermischt, wie Gleitmitteln und Linimentien, Zerfallhilfsmitteln, Füllstoffen, Aromastoffen und dergleichen, worauf die erhaltenen Mischungen zu Tabletten vermischt werden, die die jeweils gewünschte Menge an Cyclosporin enthalten, wobei ein Beispiel für einen herkömmlichen Hilfsstoff ein Siliciumdioxid ist, wie es unter der Marke Aerosil (Degussa, Deutschland) im Handel erhältlich ist. Erforderlichenfalls können die Tabletten auch mit speziell gewünschten Überzügen beschichtet werden, um beispielsweise den Geschmack, das ästhetische Aussehen oder die Freisetzung des Wirkstoffs im Intestinum zu steuern, nämlich beispielsweise eine Steuerung der Magensaftresistenz oder Löslichkeit im Dünndarm zu erreichen.
  • In ähnlicher Weise können die flüssigen Schmelzen auch direkt in Blister abgefüllt werden.
  • Für die Versuche wird eine Gruppe an Beagle-Hunden verwendet, wobei die Bioverfügbarkeitswerte der erfindungsgemäßen Kapselzubereitungen verglichen werden. Die Versuchszubereitungen werden ausgehungerten Tieren unter Verwendung von Magensonden peroral verabfolgt. Über die Vena saphena wird den Tieren zu vorbestimmten Zeitintervallen Blut entnommen, das in geeigneten Kunststoffflaschen unter Zugabe von EDTA gesammelt wird. Die Blutproben werden solange bei 18°C aufbewahrt, bis sie für die Beurteilungen gebraucht werden. Die Beurteilungen für das Cyclosporin werden anhand von Gesamtblut mittels des Fluoreszenzpolarisationsimmunversuchs (FPIA) durchgeführt.
  • Die Flächen unter den Kurven (AUC), wozu die Blutspiegel des Wirkstoffs gegen die Zeit aufgetragen werden, werden nach der Trapezregel berechnet. Die mittleren AUC-Werte der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehen aus der folgenden Tabelle hervor, und zwar im Vergleich mit der handelsüblichen Zubereitung von Cyclosporinkapseln (Sandimmun® Optoral), wofür die entsprechenden Werte in der gleichen reproduzierbaren Weise, mit der gleichen Dosierung und unter Verwendung der gleichen Hunde bestimmt werden.
  • Figure 00080001
  • Wie die obigen Bioverfügbarkeitsversuche zeigen, lässt sich unter Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen das als Wirkstoff zu verwendende Cyclosporin oral in einer solchen Form verfügbar machen, dass dessen Bioverfügbarkeit wenigstens den wohl bekannten Zusammensetzungen entspricht.
  • Für den Fachmann ist es besonders überraschend, dass erfindungsgemäß nur drei bis höchstens vier Hilfsstoffe und Träger und auch Lösungsvermittler ausreichend sind, um die gewünschte Bioverfügbarkeit zu erreichen. Diese Formulierung mit sehr wenigen Hilfsstoffen, die in vereinfachter Form mit der Vergleichszubereitung (welche sechs unterschiedliche Komponenten enthält), verglichen wird, ergibt nicht nur eine Herabsetzung der Unverträglichkeiten, sondern ermöglicht auch eine Erhöhung der Sicherheit des Arzneimittels während der Herstellung, Lagerung und Verabreichung. Der letztgenannte Vorteil ist besonders beachtlich im Vergleich zu den aus DE 39 24 207 B bekannten Konzentraten, aus denen nur außerhalb der pharmazeutischen Industrie in situ die injizierbare Dosierungsform hergestellt werden kann, wobei hier als Ergebnis der erforderlichen Endverdünnung mit speziellen Lösungen die Gefahr ungenauer Dosierungen, einer Insterilität und dergleichen besteht.
  • Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist es gelungen, eine kompakte Dosierungsform, die Cyclosporin enthält, nämlich eine medizinische Form, verfügbar zu machen, die sich leicht herstellen, handhaben und verabreichen lässt, und deren Herstellung zudem wirtschaftlich ist.
  • Eine Einkapselung der Formulierungen in Weichgelatinekapselzubereitungen oder Hartgelatinekapselzubereitungen lässt sich in bekannter Weise oder unter Verwendung des in EP 0 649 651 A beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Weichgelatinekapseln erreichen. Bei einem Stressversuch bei Temperaturen von –18°C bis 60°C zeigen die erfindungsgemäßen Zubereitungen keinerlei Ausfällung, Zersetzung oder sonstige Veränderungen sogar nach einer Lagerung während 6 Monaten.
  • Alle bekannten natürlichen und synthetischen Cyclosporine unter Einschluss der Analoga und Derivate hiervon lassen sich für die erfindungsgemäßen Zubereitungen verwenden. Beispiele für solche Cyclosporine sind unter anderem in DE 40 03 844 A und DE 40 05 190 A zu finden, wobei Cyclosporin A bevorzugt ist.
  • Zusammensetzungen, die ([3'Desoxy-3'oxo-McBmt]1-[Val]2-Ciclosporin) anstelle von Cyclosporin A enthalten, können in analoger Weise, wie die in den obigen Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Zusammensetzungen, hergestellt werden.
  • Die Konzentration des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen oralen Verabreichungsform beträgt 20 bis 200 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg, pro Dosierungseinheit. Bezugnahmen auf das Gewicht der Zusammensetzung, wie sie hierin gemacht werden, verstehen sich ohne das Gewicht irgendeines Einkapselungsmediums, wie der Hülle der Weichgelatinekapsel.

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend (a) ein Cyclosporin als Wirkstoff, (b) eine polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure, und (c) ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Fettsäuren.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat umfasst.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, weiter umfassend Ricinolsäureglycerid(e) zusammen mit kleineren Anteilen an mehrfach ungesättigten Fettsäureglyceriden oder Ricinusöl.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, weiter umfassend Ricinusöl.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Cyclosporin in einer Menge zwischen 1 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die polyethoxylierte gesättigte Hydroxyfettsäure in einer Menge zwischen 15 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Mono-, Di- und/oder Triester einer Fettsäure in einer Menge von bis zu 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, worin das Ricinusöl in einer Menge von bis zu 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Fettsäuren ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Linolsäure, Palmitinsäure und/oder Stearinsäure umfast.
  11. Hartgelatinekapselzubereitung, worin Cyclosporin A:Ricinusöl:Polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat:Fettsäuremono-, Fettsäuredi- und/oder Fettsäuretriestern in einem Gewichtsverhältnis von 1:1:1:2,8 vorhanden sind.
  12. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer Hartgelatinekapselzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer Organtransplantatabstoßung oder Gewebetransplantatabstoßung.
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