TW404837B - Cyclosporin compositions - Google Patents

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經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 404837_B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關可供□服給予的藥物製劑，其含有一種環 孢子菌素，特別是環孢子菌素A，或一種大環内酯，諸如雷 帕菌素（rapamycin)或子襄菌素（ascomycin)，作為藥學活性 劑。 環孢子菌素是一類由生物體產生的環狀寡肽類，其主要 .被用於作為免疫抑制藥劑。環狀多肽環孢子菌素A含有11種 胺基酸。作為一種高度效力的免疫抑制藥劑，在動物實驗中 它可延長同種移植物諸如皮虜、心臟或腎臓的壽命。研究還 顯示：環孢子菌素可抑制細胞連結反應，皮虜的遲發型過敏 反應，移植所引發的抗宿主疾病以及T-細胞依賴性抗體的產 生。基於此理由，在器官移植中，環孢子菌素被用於預防排 斥反應。因為，與其它免疫抑制藥劑相比較，這一類化合物 僅具有非常低的骨髓毒性，它們也被用於一些骨髓移植的情 況中。 另外，其為眾所周知，環孢子菌素具有抗炎以及抗寄生 蟲活性。 因此，環孢子菌素的用途不僅限於免疫抑制蕖劑，還可 用於提供治療各種自體免疫疾病及炎症性症狀，特別是用於 治療，與自體免疫有關的炎症性疾病。這些疾病包括關節疾 病，諸如類風濕關節炎或其它風濕性疾病》 作為抗寄生蟲蕖劑，環孢子菌素可用於治療原生蟲感 染，如瘧疾的感染。 然而，環孢子菌素製劑在實際中已應用了很長一段時 間，可能的嚴重的副作用必須注意，特別注意的是對腎臟的 _4_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^ 裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 404837 五、發明説明（2 ) 副作用。另外，例如由E. Mutschler在藥物作用，一本藥理 及毒理學教科書，斯圖加特（stuttgrad)(1991)，第660頁右 橢底部是已知的；當口服給予環孢子菌素或環孢子菌素A， 其生物利用性僅為35%。環孢子菌素是強疏水特性的物質， 因為它們只有很小的水溶性，所以很難將這些化合物和普通 的藥物賦形劑製成具有足夠的生物利用性的製劑。 通常至今所提出的，含有環孢子菌素的藥物製劑都要應 用醇和/或油或類似的載體物質和一種或數種表面活性物質 結合。□服給予製劑或注射藥劑都是由此方法生產的。 諸如在德國 Red List 1995 (Rote List 1995, Aulendorf) 中掲示了一種飲料溶液，其中含有環孢子菌素及乙醇，而其 中Labrafil M 1944CS或M2125以聚氧乙烯-7-甘油-三油酸酯 為基礎或作為表面活性劑。這種溶液額外含有玉米油或橄欖 油。這種溶液也可填充入□服給予的明膠膠襄中。 已知的商業上可購得的環孢子菌素注射藥劑的缺點是因 其經常產生過敏性反應使一些病患很難以忍受（Kahan等人.， Lancet, 1984 I: 52; Leunissen，K.Μ 等人.，Lancet, 1985，I: 636，其中Lancet指英國醫學期刊“柳葉刀”）。 WO-92/09299係有關口服給予的液體製劑，其含有一種 環孢子菌素及一種疏水溶劑和一種為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌 段共聚物形式的表面活性物質（Poloxamers，具有分子童1000 至15,500)的混合物。這種配方的缺點是活性成分與水溶液相 接觸會產生沉澱。 —種已知的環孢子菌素膠褒製劑，其含有乙醇和丙二 5 本紙張尺度適用中國鬮家揉準（CNS ) A4规格（2丨0〆297公釐） —-------•裝— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂· 404837 五、發明説明（3 ) 醇，各種穀物油甘油酯，甘油及聚乙二醇-甘油-羥基-硬脂酸 酯作為載體和賦形劑以及如CC-維生素E。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) DE-OS 39 24 207號專利案的內容在此已被列入參考， 其中含有環孢子菌素的製劑為已知以供靜脈給藥，與具有在 分子中羥基脂肪酸部分結合的一個或數個聚乙二醇衍生物， 與一種或數種醇為共溶劑。較佳的聚乙二醇衍生物的表面活 性劑是聚乙二醇-660-12·羥基-硬脂酸酯。然而，一系列其他 的聚乙二醇的衍生物亦被公開，諸如聚乙二醇-9-烴基-肉豆蔑 酸酯或聚乙二醇-9-羥基-棕櫚酸酯。 具有此一成分的製劑相當於注射藥劑的濃缩物，如實施 例1中所詳細描述者。這些濃缩物指示作為藥物製劑，例如 含有按重量計4.85%的環孢子菌素A，當用於靜脈給藥時， 在注射之前首先必需用鹽水、葡萄糖、葡萄聚糖、果糖或甘 露醇的等滲壓溶液稀釋。在本領域專業人員都清楚，這些濃 縮物必須稀釋到與靜脈給藥注射溶液相一致的等滲壓濃度 (相當於生理鹽水之等滲壓狀態）。在這份專利說明書中並未 說明用這種未稀釋注射溶液濃缩物直接作為薬物製劑或□服 給藥的可能性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 所揭示之製劑僅涉及靜脈給藥的配方。這些製劑的缺點 在於它們必須在臨床上由受過訓練的人員給藥。 本案之申請人發現一些特別有意義的組合物不僅使用環 孢子菌素，而且亦可使用大環內酯類化合物。 用於本發明的組合物中的較佳環孢子菌素為環孢子菌素 A及（[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmtr-tVal]2-環孢子菌素），後者在 6 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格"(2I0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404837 b7_ 五、發明説明（4 ) EP 296 122號專利案中公開並請求專利範圔的保護。 雷帕菌素是一種吸涯的鏈霉菌rStreptomvces hygroscopicus) 所生產的內醢胺的大環內酯類免疫抑制藥劑。雷帕菌素的結 構式由 Kesseler. Η 等人.，在 Helv. Chim· Acta; 76:117 (1993) 中被給出，雷帕菌素是一種非常有效的免疫抑制藥劑，同時 亦顯示具有抗腫瘤及抗真菌活性。然而，它使用作為藥物， 因其很低且易變的生物利用性而受到限制。此外，雷帕菌素 在含水性介質，諸如水中溶解性極低，使其很困難配製穩定 的蓋林（galenic)組合物。已有許多雷帕菌素衍生物為已知 的。在WO 94/02136號專利案中公開了一些16-0-取代的雷 帕菌素，其内容在此已被列入參考。40-0-取代的雷帕菌素是 在諸如US 5 258 389號及W0 94/09010號專利案（Ο-芳香基 和〇-烷基雷帕菌素）中被描述；WO 92/05179號專利案（羧酸 酯），US 5 118 677號專利案（醢胺酯），US 5 118 678號專 利案（胺基甲酸酯），US 5 100 883號專利案（氟化酯），US5 151 413號專利案（乙縮醛），US 5 120 842號專利案（甲矽烷 基醚），W0 93/11130號專利案（亞甲基雷帕菌素及衍生 物），WO9V02136號專利案（甲氧基衍生物），WO 94/02385 號及WO95W4023號專利案（鏈烯基衍生物）所有這些專利案 均被列入參考。32-0-二氫或取代雷帕菌素諸如在US 5 256 790號專利案中被掲示，該專利案在此已被列入參考。 其他的雷帕菌素衍生物在PCT申請第EP 96/02441號專 利案中所揭示，例如32-脫氧雷帕菌素如實施例1中所描述， 以及16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕菌素如實施例2和3中 7 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS Μ4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 經濟部中央搮隼局貝工消費合作社印製 404837 a7 B7 五、發明説明（5 ) 所描述。PCT申請第EP 96/02441號專利案的內容在此被列 入參考》 用於本發明組合物中的雷帕菌素可以是任一種雷帕菌素 或其衍生物，例如上文或上述專利申請案中所公開者。 因此，用於本發明組合物中的雷帕菌素可以是雷帕菌素 或〇-取代衍生物。其中雷帕菌素環己基環上的羥基被-〇1替 代，其中I是羥基烷基、羥基烷氧基烷基、醢基胺基烷基、 及胺基烷基；如WO 94/09010號專利案中所描述者，例如 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕菌素、40-0-(3-羥基）丙基-雷帕菌 素、40-〇-[2-(2-羥基）乙氧基]乙基-雷帕菌素以及40-0-(2-乙醢胺基乙基）-雷帕菌素。雷帕菌素衍生物也可能是26-或 28-取代的衍生物。 用於本發明組合物中的較佳雷帕菌素包括雷帕菌素， 40-0-(2-羥基）乙基雷帕菌素，32-脫氧雷帕菌素及16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕菌素。更佳的雷帕菌素是40-0-(2-羥 基）乙基雷帕菌素。此處所用的雷帕菌素衍生物的編號請參閱 已公開PCT申請第WO 96/13273號專利案中第4頁式A所公 開的結構，該申請案的內容在此已被列入參考。

子襄菌素，其中FK-506和子嚢菌素最為知名，包括另一 類內醢胺大環內酯，其中很多都具有明顯的免疫抑制及抗炎 活性。FK-506是一種內醯胺大環內酯類免疫抑制藥劑，係由 —種編號為 NO 9993 的鏈霉素菌 rStreptomvces tsukubaensisl 所製備。FK506的結構發表於默克索引（Merck Index)第11 版（1989)中附錄A5中。子囊菌素諸如在美國專利US 8 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .. -^1T' \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I.) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 404837 A7 ___B7五、發明説明（6 ) 3,244,S92號專利案中所描述。許多子襄菌素及fk-506的衍 生物已被合成出來，包括鹵代衍生物例如33-表-氣基-33-脫 氧-子裹菌素在EP 427 680號專利案中被描述。子襄菌素、 FK-506及它們結構上相近的類似物及衍生物統稱為“子襄菌 素”。 子襄菌素或FK 506類化合物中的例子均為以上所提及 者。它們包括例如FK 506，子襄菌素及其它天然出現的化合 物。它們亦包括合成的類似物。 在本發明中用做活性成分的較佳FK 506類化合物在EP 427 680號專利案中已公開，例如實施例66a即為已知的33-表-氯基-33-脫氧-子囊菌素。其它較佳的化合物在EP 465 426 號及EP 569 337號專利案中已被公開，例如在EP 569 337 號專利案中實施例6d及實施例71中所公開的化合物。其它 較佳的化合物包括四氫呋喃衍生物，在EP 626 385號專利案 中公開，諸如在EP 626 385號專利案中寊施例8中所掲示之 化合物。 本發明所講述的問題包括配製藥物組合物，諸如環孢子 菌素或大環內酯類製劑，它們可□服給予，具有令人滿意的 生物利用性，在病患體內和/或在諸如軟膠裹中低易變性及穩 定性，特別是可以藉由病患自己□服。 此問題的解決方法令人驚身異地在於將環孢子菌素或大 環内酯製成為可□服給予的藥物製劑，與在分子中含羥基脂 肪酸部分結合的一種或以上之聚乙二醇衍生物，和一種或以 上的醇作為溶劑，可任意選用脂肪酸的單-，雙-或三酯和/或 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T i i---r . 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 404837_b7_ 五、發明説明（7 ) 蓠麻油酸甘油酯及亞油酸、棕櫚酸及硬脂酸甘油酯，以及乙 醇和/或丙二醇（1，2·丙二醇做共溶劑或表面活性劑或載體）^ 本發明的目的係提供一種□服給予的藥物組合物，其包 括： (a) —種環孢子菌素或大環內酯為活性成分，和 (b) —種聚乙氧基化的飽和羥基脂肪酸。 本發明的另一目的係提供一種组合物，其進一步包含： (c) 具有一個或兩個羥基的（]2-(：3-醇》 本發明的再一目的係提供一種組合物，其進一步包含： (d) 脂肪酸的單-，雙-和/或三酯。 本發明的另一目的係提供一種組合物，其進一步包含： (e) 蓖麻油酸甘油酯及一小部分多不飽和脂肪酸甘油醣 或蓖麻油。 组成分（b)是其中唯一的表面活性劑。 該组合物可以僅由活性成分（a)及組成分（b)、（d)和（e) 所组成。 組成分（a)，（b)和（c)重量比為1至4份（重置）（a):6至15 份（重童）（b):3至12份（重量）（c)。 這樣獲得的生物利用性可在兩方面相比較，一方面是靜 脈給藥的濃缩物，其在使用時，用水或相關的等滲壓狀態的 溶液稀釋至重暈比為1:20至1:100，一方面是先前技藝中的 工業製備為溶液或膠襄形式的製劑》 典型的活性蕖劑，諸如環孢子菌素或大環內酯佔重量的 約1%至約20%之間，較佳為重置的約3%至約15%，係以組 10 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS > Μ规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央樣準局WC工消费合作社印製 404837 。 B7 五、發明説明（8 ) 合物的重置為基礎。 聚乙氧基化的飽和羥基脂肪酸可藉由飽和脂肪酸與諸如 氧化乙烯或聚乙二醇反應而製備。較佳聚乙氧基部分分子量 為250至800道爾頓，諸如500至700道爾頓。 脂肪酸可為諸如16至18個碳原子，諸如18個碳，諸如 由蓖麻油中所獲得。羥基通常連接至一個碳原子位置，諸如 從末端甲基由第4至8個碳原子上。 聚乙氧基化的飽和羥基脂肪酸可藉由傳統的方法獲得， 諸如使用適當的缩合催化反應而獲得。聚乙氧基化的飽和羥 基脂肪酸可藉由一種飽合羥基脂肪酸和氧化乙烯或與聚乙二 醇反應而獲得。該反應混合物可以含有一種混合的組成物， 諸如未反應的聚乙二醇及羥基的聚乙二醇醚。 已知適合於本發明組合物的飽和羥基脂肪酸聚乙二醇酯 可以從商業上購得，諸如從BASF公司其商楳為Solutol所購 得。飽和羥基脂肪酸聚乙二醇酯組成分佔重量的15%和95% 之間，較佳為佔重量的20%和80%之間，而更佳為佔重量的 50%和75%之間，逭些均以組合物的重童為基礎。 —種Solutol是已知的Solutol® HS 15。諸如從BASF技 術清單MEF 15le(1986)可得知，含按重量計約70%聚乙氧基 化的12·羥基硬脂酸酯和按重童計約30%的未酯化的聚乙二 醇所組成。SolutoPHS 15的氫化值為90至110，皂化值為 53至63，酸值最大為1 ，最大奎水量為0.5%(重量）。 Solutol，諸如SolutolHS 15已被應用於可注射的組合物中。 醇可以是具有一個羥基的C2-C3-醇，諸如乙醇，或兩個 11 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ；—I^1T.V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 404837 at B7 五、發明説明（9 ) 羥基的C2-C3-醇，諸如二醇。假使，醇的含量最高可達重量 的40%，諸如重童的5至30%，係以組合物的重量為基礎。 醇應本質地達到無水，諸如96%乙醇。二醇可以是丙二醇。 一種乙醇與丙二醇的混合物可同時存在，諸如其重量比乙醇： 丙二醇從2:1至1:2,諸如1.852至1。 脂肪酸單-，雙-和/或三酯可以包括諸如亞油酸、棕櫚酸 和硬脂酸的單-，雙·和/或三甘油酯的混合物，諸如商業上可 購得的商標為Cutina的產品，諸如Cutina MD由H.P. Fiedler 在輔助材料詞典（Lexikon der Hilfsstoffe)第 334-335 頁 (1989)中所描述者。脂肪酸單-，雙。和三酯含量最髙為按重 童計約為60%，諸如重量的20%至約50%，係以組合物的重 置為基礎。 蓖麻油含量最高為按重量計約30%，諸如重量的10至 20%，係以組合物的重量為基礎。 較佳的硬明膠膠襄的製備，其內係填充入1份（按重量計) 環孢子菌素A，1份（按重量計）蓖麻油和1份（按重量計）聚乙 二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯（例如Solutol® HS 15的形式）以 及2.8份（按重量計）脂肪酸單-，雙·和三酯（Cutina® MD)。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別較佳的軟明膠膠囊的製備，其内係填充入5.0份（按 重量計）環孢子菌素A，65.0份（按重量計）聚乙二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯（BASF公司的Solutol HS 15)以及28.0份（按 重量計）96%乙醇。 含有本發明組合物的軟明膠膠袠，例如可按已公開的歐 洲專利申請EP 649 651號專利案所述之方法製備。其內容在 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 404837 A7 B7 五、發明説明（10) 此已列入參考。 硬明膠膠襄的配方含有10.0份（按重量計）環孢子菌素 A ’ 10.0份（按重置計）聚乙二醇-660-12·羥基-硬脂酸醣以及 38.0份（按重童計）脂肪酸單-，雙-和三醣（Cutina® MD)，或 者硬明膠膠襄的另一種配方，其內係填充入10.0份（按重童 計）環孢子菌素A，20.0份（按重置計）聚乙二醇-660-12-羥基 -硬脂酸酯以及28.0份（按重童計）脂肪酸單-，雙-和三酯 (Cutina® MD)的混合物，以上兩種配方已證明是很合適的。 [3’-脫氧-3、氧代-MeBmtr-tVal]2-環孢子菌素已被發現 有效的改變多種耐藥綜合症。 [3'-脫氧-3’-氧代-MeBmUMVal]2-環孢子菌素及其應用 在EP 296 122號專利案中有詳細的敘述。 本發明的口服組合物可以用於環孢子菌素或大環内酯諸 如雷帕菌素已知的適應症，諸如以下所述之症狀： a) 治療及預防移植排斥，諸如器官或組嫌同統異逋或異 種移植排斥，諸如接受者的治療，諸如心臓、肺臓、心-肺臟 合併、肝臓、腎臟、胰臓、皮虜或眼角膜的移植。它們同樣 指示對預防移植所引發之抗宿主疾病，諸如骨髓移植後適 用。 b) 治療及預防自體免疫疾病及炎症症狀，特別是涉及病 原學的炎症症狀，包括自體免疫部分，諸如關節炎（如類風濕 性關節炎、慢性progrediente關節炎和變形性關節炎）和風濕 疾病。本發明中的組合物特別可用於自體免疫的疾病包括， 自體免疫的血液疾病（包括諸如溶血性貧血，再生障礙性貧 13 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > Λ4规格（210X297公釐) ^ 裝------訂------»r, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 404837 A7 _B7 五、發明説明（11 ) 血，純紅細胞貧血及自發性血小板減少症），系統性全身红斑 狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，韋格納氏肉芽腫病，皮虜肌炎， 慢性活性肝炎，重症肌無力，牛皮癣，斯-約二氏症候群，自 發性口炎性腹瀉，自體免疫炎症性腸道疾病（包括諸如潰瘍性 結腸炎及克羅思氏病），內分泌性眼病，格雷夫斯氏病，肉樣 瘤病，多發性硬化症，原發性瞻汁性肝硬變，青少年糖尿病（青 少年I型糖尿病），眼色素層炎（前面的及後面的），乾性角結 膜炎，及春發型角膜結膜炎，間質性肺鐵維變性，牛皮癣性 關節炎，腎小球性腎炎（具有或沒有腎病變綜合症，例如，自 發性腎病症候群或最小變化的腎病）及青少年性皮虜肌炎。 C)治療及預防哮喘。 d) 治療多種藥物之耐藥性（MDR)。MDR在癌症患者及 愛滋病患者中是特別疑難的問題，此時患者不再對傳統化學 治療有反應，這是由於附加藥物被PgP泵出細胞。因此，該 藥物組合物可在治療及控制多種藥物之耐藥性如癌症或愛滋 病的多種藥物之耐藥性時用於增強其他化學治療藥劑的療 效。. e) 治療增生性疾病，諸如腫瘤，過度增生性皮虜疾病及 諸如此類的疾病。 f) 治療真菌感染。 g) 治療及預防炎症，特別是強化類固醇蕖物的作用。 h) 治療及預防感染，特別是由具有Mip或Mip類似因子 的病原髖所引發的感染。 i) 治療FK-506及其它macrophilin連接的免疫抑制藥劑 14 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -14 404837 A7 B7 五、發明説明（12 ) 過量。 ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此所描述的子囊菌素，FK506，或子襄菌素衍生物的 口服組合物，同樣適用於例如治療炎症及皮»過度增生疾 病，和皮虜免疫傳遞疾病的表徵。本發明的組合物更準確地 說在治療及預防炎症症狀及需要免疫抑制症狀中被用於作為 抗炎和作為免疫抑制及抗增生藥劑，例如： a) 預防及治療 -器官及組鐵移植的排斥，諸如心臓、腎臟、肝臟、骨髓 和皮虜移植的排斥反應， -移植所引起抗宿主疾病，如骨髓移植後的疾病， -自體免疫疾病如類風濕性關節炎，系統性全身紅斑狼 瘡，Hashimoto's氏甲狀腺炎，多發性硬化，重症肌無力，I 型糖尿糖及眼色素層炎， -免疫傳遞疾病的皮虜表徵； 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 b) 治療炎症及皮虜過度增生疾病，諸如牛皮癣、變應性 皮炎、接觭性皮炎、深度濕疹性皮炎、脂漏性皮炎、扁平苔 癖、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮鬆懈、蓴麻疹， 血管水腫，脈管炎，紅斑、皮虜嗜曙紅細胞增多，紅斑狼瘡 和痤瘡；和 c) 簇狀脫髮。 本發明的藥物組合物以單位劑童形式使用，諸如錠劑、 膠襄、顆粒劑或粉末劑，每單位劑量適當地含有藥物1毫克 至1〇〇毫克之間，更佳劑童為10至50毫克之間；例如15， 20，25或50毫克。每單位劑童形式合適地每天給藥1至5 15 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 404837 A7 _ _B7_ 五、發明説明（13) 次，係依據治療目的及治療階段等此類情況而決定。 該組合物給藥的準確劑量係由幾種因素而決定，例如治 療需要的持縝時間，以及釋放出活性成分的速度。 藥物組合物的效用可在標準的臨床實驗中観察到，例如 活性藥劑的劑童已知之指示需要在血液水平中供給出相當的 活性藥劑的量；例如75公斤的成人以及在標準動物模式中每 天給予的活性藥劑劑量為1毫克至1000毫克的範圍，諸如5 毫克至100毫克。藥物增加的生物利用性可藉由在標準的動 物實驗及臨床試驗中所提供的組成物的観察而獲得。 例如成人每天的指示劑量在腎臓移植後為50毫克至200 毫克/天。 其它的賦形劑亦可存在，諸如微晶狀的纖維素或Si02， 諸如Aerosil(—種高度分散的矽膠）（H.P. Fiedier)用量最高可 佔重量的約5%，諸如重量的1%至4%，係以組合物的總重量 為基礎。 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑量形式可採用，諸如錠劑，可加包衣，例如使用一種 腸衣。適合的包衣可包括纖維素乙酸酞酸酯；羥基丙基甲基 纖維素肽酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物如，諸如EudragitL, S ; 或羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯。 下列根據本發明的配方實施例係用於說明本發明。 實施例 1. 環孢子菌素A 100.00毫克 Solutol HS 15 660.22 毫克 96%乙醇 285.20毫克

Aerosil 380 45.00 毫克 - 16 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4048.^7 五、發明説明（14 ) A7 B7 2. 3. 總量 1090.42 毫克 環孢子菌素A 100.00毫克 Solutol HS 15 500.00毫克 96%乙醇 50.00毫克 Aerosil 380 30.00毫克 總量 680.00毫克 環孢子菌素A 100.00毫克 Solutol HS 15 100.00毫克 Cutina MD 280.00毫克 蓖麻油 100.00毫克 總量 580.00毫克 環孢子菌素A 50.00毫克 Solutol HS 15 660.22毫克 96%乙醇 185.20毫克 丙二醇 100.00毫克 Aerosil 380 44.58毫克 總量 1040.00 毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 製備： 實施例1至4的組合物的製備，係將乙醇組成分（乙醇和 /或丙二醇）與SolutolHS 15相混合，加入活性成分攪拌至溶 解。再將脂肪酸單-，雙-和三脂，蓖麻油酸甘油酯和/或增稠 劑任選地加入溶液中。 將獲得的製劑隨後以液態形式以所需的濃度填充人硬或 軟的尺寸合適的明膠膠襄中。該組合物也可按照已知的方法 製成錠劑。為此，如實施例3中所掲示之活性成分被溶解於 17 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 404837 。 五、發明説明（15 )

Solutol HS15及蓖麻油的混合液中。在攪拌下將產生的溶液 加入熔融的Ciitina MD組成分中。將液體熔融物傾倒出，並 在固化後在一篩選機研磨成粉粒狀。將獲得的細粉粒與慣用 的賦形劑如潤滑劑和塗敷劑，崩解劑，填充劑，調味劑等相 混合，然後將混合物壓成錠劑，即得到有所需含量的環孢子 菌素錠劑；一種慣用賦形劑的例子是二氧化矽，其在商業上 可購得而商標為Aerosil (Degussa，德國）。假使需要，可用 特殊要求的包衣，包覆於錠劑上以改善味覺，或為了好的理 由俾控制活性成分在腸道中的釋放，諸如控制胃液抵抗或在 小腸中的溶解度。 類似地，液體藥液也可直接填充入泡形罩中。 實驗中選用一組比哥獵狗以本發明的膠裹製劑的生物利 用性值相比較。實驗用製劑直接用胃管經□對繫緊的動物給 藥。藉由動物腿部之隱靜脈按預定的間隔時間採取血液，並 收集於適當的加入EDTA的塑膠製成之試管中。在測定前將 血樣貯放在-18 °C下保存。整個血中液環孢子菌素的評估用螢 光偏振免疫測定法（FPIA)測定。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 曲線下面積（AUC)，是將血液中活性成份水平對時間繪 圖所獲得，按照梯形規則計算。按本發明的組合物平均AUC 值於在下表中說明，並與商業上的環孢子菌素膠囊（Sandimmun® Optoral)相比較，以相同的可再現方法，以相同劑童和相同種 的狗來進行測定。 18 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 404837 五、發明説明（u ) 寊施例 AUC (0-12h) ng/ml 1 26.555 ± 7.195 2 24.832 ± 10.206 3 17.828 土 8.193 4 33.109 ± 11.504 環孢子菌素膠襄（對照） (Sandimmun® Optoral) 相比較的製劑 25.469 + 12.086 如上表所示，生物利用性試驗顯示，採用本發明所製成 的含有活性成分環孢子菌素的藥物組合物可用於□服且此藥 劑形式，其生物利用性至少與已知的製劑相當。 使本領域專業人員特別驚異的是，依照本發明僅只有三 種，最多四種賦形劑及載體，以及增溶劑即足於達到所需的 生物利用性。只含很少幾種賦形劑的配方，其與對照製劑（其 含有6種不同的成分）相比較不僅減小不相溶性，而且提高了 藥品生產，貯存及服用期間的安全性。後者的優點和由DEB-39 24 207號專利案中得知的濃缩物相 比較是具有特別顯著 性。因該濃縮物只能在出廠後而準備注射前“原地”製成實 際應用的劑置形式，以致使需要用特殊溶劑進行最終的稀 釋，而存在有劑惫不準確及破壞無菌等危險。 以本發明的組合物而言，申請人成功地製出一種質密的 劑量形式，例如含有環孢子菌素的錠劑，亦即該藥物形式易 於生產、處理和給藥，另外生產成本較為經濟。 表紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） II ;1 ^^1 ^^1 - I -I I- - I I— I I. n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 404837 五、發明説明（17 ) 將配方藥裝入軟明膠膠襄或硬明膠膠襄以製成膠襄可按 傳統方法或採用如EP 649 651號專利案中所掲示之方法製成 軟明膠膠襄》在應力實驗中，於溫度-18 °C至60 °C下即使貯 存6個月後，本發明的製劑仍無顯示任何的沉澱，分解及其 它的變化。 所有已知的天然及合成的環孢子菌素，包括其類似物及 衍生物，都可適用於本發明的製劑，環孢子菌素的例子可在 德國公開說明睿DE-OS 40 03 844號和DE-OS 40 05 190號 專利案中發現。環孢子菌素A為較佳者。 含有（[3'-脫氧-3'-氧代-MeBmtr-[Val]2-環孢子菌素）替 代環孢子菌素A的組合物可以用與上述之實施例1至4中所 揭示之製備組合物的類似方法製備。 含有雷帕菌素，40-0-(2-羥基）乙基雷帕菌素，32-脫氧 雷帕菌素，16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕菌素，33-表·氯 基-33-脫氧-子襄菌素，FK506，在EP 569 337號專利案中實 施例6d及實施例71中所揭示之化合物，或在EP 626 385號 專利案中實施例8中所揭示之化合物都可替代環孢子菌素A 以作為活性成分的組合物，可以用與上述實施例1至4中所 揭示之製備组合物的類似方法製備。假使需要，可以不用 Aerosil。這些組合物可裝入軟明膠襄中並穩定保存2年。 本發明中□服形式給藥的活性成份的濃度是每單位劑量 20至200毫克，較佳為50至100毫克。關於組合物的重置， 如在此不用考慮任何包襄介質，諸如軟膠襄殻的重童。 20 本紙張尺度遄用中鬮國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ,—------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims (1)

1. 經濟部中央標丰局員工消費合作社印*. .一種口服給予的醫藥組合物，其包括： (a) 一種環孢子菌素A或大環内酯作為活性成分1至 4重量份，和 (b) 至少一種聚乙氧基化的飽和羥基硬脂酸酯，6至 15重量份。 2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其進一步 包含： (c) 一種具有一個或二個羥基的C2-C3-醇。 3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組合物，其進 一步包含： (d) 脂肪酸的單-’雙-和/或三酯。 4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其進一步 包含： (e) 笔麻酸甘油酯’及一小部分多不飽和..脂肪酸甘油 酯或蓖麻油。 5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中組成 分（b)是唯一的表面活性劑。 6. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物，其中僅由 活性成分（a)及組成分（b)，cd)及（e)所組成。 7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其係為硬 明膠膠囊劑形式。 8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其係為軟 明膠膠囊劑形式。 9. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其中組成 — II 果—— I — — —1T——— II 絲 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁)

   經濟部中央標丰局員工消費合作社印*. .一種口服給予的醫藥組合物，其包括： (a) 一種環孢子菌素A或大環内酯作為活性成分1至 4重量份，和 (b) 至少一種聚乙氧基化的飽和羥基硬脂酸酯，6至 15重量份。 2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其進一步 包含： (c) 一種具有一個或二個羥基的C2-C3-醇。 3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組合物，其進 一步包含： (d) 脂肪酸的單-’雙-和/或三酯。 4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其進一步 包含： (e) 笔麻酸甘油酯’及一小部分多不飽和..脂肪酸甘油 酯或蓖麻油。 5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中組成 分（b)是唯一的表面活性劑。 6. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物，其中僅由 活性成分（a)及組成分（b)，cd)及（e)所組成。 7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其係為硬 明膠膠囊劑形式。 8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其係為軟 明膠膠囊劑形式。 9. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其中組成 — II 果—— I — — —1T——— II 絲 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁)

   經濟部中央標率局貝工消f合作社印製 ___^04837 m '申請專利範圍 分（a)，（b)和（c)的重量比為1至4份（重量）（a):6至 15份（重量）（b):3至12份（重量）（c)。 10.如申請專利範圍第2項所述之鬌藥組合物，其中活性成分是 環孢子菌素A ’ [3’-脫氧-3'-氣代-MeBrnt^Val]2-環孢子菌 素，雷帕菌素，40-氧-(2-羥基）乙基雷帕菌素，32_脫氧雷帕 菌素，16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕菌素’FK506 (3S- [3R*[E(1S*，3S%4S*)]，4S%5R；，8S*,9E，12R*,14R*，15S'16R·, 18S*，19S*，26aR’]]-5,6,8，ll，12，13，14，15，16,17，18，19,24， 25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-曱氧基環己 基）-1-甲基-乙烯基]-14，16-二f氧基-4，10,12，18-四甲基-8·(2 丙稀基）-15，19-環氧-3H-^^比^^¾[2,l-c][l，4]oxaazacyclotricosine-l， 7,20,21(4423印-四酮），33-表-氣基-33-脫氧-子囊菌素， {[1E-(1R,3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R,10E,13S，15S，16R，17S， 19S，20S}-9-乙基-6，16,20-三羥基-12-[2-(4-經基-3-甲氧基-環己基）-1-甲基乙烯基]-15,17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基 -3-氧-22-氮-三環[18.6.1.0(l，22)]-heptacos-10-ene-2,8,21， 27-四酮，或{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)],13R,14S，17R， 18丑，215,235,2411，255,2711}17-乙基-1，14-二羥基-12-[(：4-羥 基-3-甲氡基-環己基）-1-曱基乙烯基]-23,25-二曱氧基-13,19, 21，27-四甲基-ll,28-二氧-4-氮-三環[22.3.1.0.(4.9)]octacosa-5，18-二烯-2,3,10,16·四酮； 組成分（b)為聚乙二醇-660-12-經基-硬脂酸酯的形式； 組成分（c)為乙醇或1，2-丙二醇的形式。 11·如申請專利範圍第10項所述之醫藥組合物，其中組成 22 本紙張尺度適用中國國家棵率（CNS ) A4洗格（210X297公羡） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 錄！ A8 B8 C8 D8 4〇4837 '申請專利範圍 分（a):(b):(c)在膠囊中重量比為5:65:28。 12.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，係為任選 地包衣或塗層的單位劑量錠劑形式。 如申請專利範圍第i項所述之醫藥組合物，其中聚乙 氧基化的飽和羥基硬脂酸酯可藉由飽和羥基硬脂酸 酯和氧化乙烯反應而獲得。 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中聚乙 氡基化的飽和羥基硬脂酸酯可藉由飽和羥基硬脂酸 酯和聚乙二醇反應而獲得。 15·—種口服給予的醫藥组合物，其包括： (a) 環孢子菌素A作為活性成分，和 (b) 至少一種聚乙氧基化的飽和羥基硬脂酸酯，及任 選地 (C) 一種具有一個或兩個羥基的C2-C3-醇·’及任選地 (d) 脂肪酸的單-，雙-和/或三脂，及任選地 (e) 蓖麻油甘油酯及一小部分多不飽和脂肪酸甘油酯 或蓖麻油； 其中組成份（a)，（b)，（c)，（d)及（e〕之存在量，以組 合物之重量計為 1至20重量％(a): 15至95重量％(b): 高至40重量％(c): 高至60重量％(d): 高至30重量％(e)。 23 本纸張尺度逋用中國國家榡隼（CNS > Α4洗格（2丨0><297公釐） ---------^------ir------^ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央梯率局Λ工消費合作杜印製