CZ294260B6 - Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin - Google Patents

Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin Download PDF

Info

Publication number
CZ294260B6
CZ294260B6 CZ19981631A CZ163198A CZ294260B6 CZ 294260 B6 CZ294260 B6 CZ 294260B6 CZ 19981631 A CZ19981631 A CZ 19981631A CZ 163198 A CZ163198 A CZ 163198A CZ 294260 B6 CZ294260 B6 CZ 294260B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
cyclosporin
gelatin capsule
hard gelatin
rapamycin
Prior art date
Application number
CZ19981631A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ163198A3 (cs
Inventor
Klaus Neuer
Monika Petszulat
Hatto Walch
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ163198A3 publication Critical patent/CZ163198A3/cs
Publication of CZ294260B6 publication Critical patent/CZ294260B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Tvrdá želatinová tobolka obsahující (a) cyklosporin, výhodně cyklosporin A jako aktivní složku, (b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu, výhodně polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát, a (c) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylové skupiny, výhodně ethanol nebo/a propylenglykol.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčivých přípravků pro perorální podávání, jmenovitě želatinových tobolek, které obsahují cyklosporin, zejména cyklosporin A, jako farmaceuticky účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou cyklické oligopeptidy biologického původu, které se používají především jako imunosupresiva. Cyklický polypeptid cyklosporin A sestává z 11 aminokyselin. Jako vysoce účinné imunosupresivum při testování na zvířatech prodlužuje životnost alloštěpů, například kůže, srdce nebo ledvin. Výzkum ukázal, že cyklosporin inhibuje reakce vázané na buňky, opožděnou hypersenzitivitu kůže, chorobu štěp versus hostitel a na buňkách T závislou produkci protilátek. Z tohoto důvodu se cyklosporiny používají při transplantacích orgánů, aby se předešlo odmítavým reakcím. Poněvadž u kostní dřeně, na rozdíl od jiných imunosupresiv, vykazují tyto sloučeniny velmi nízkou toxicitu, používají se také v případech transplantaci kostní dřeně.
Navíc je známo, že cyklosporiny vykazují protizánětlivou a antiparazitámí účinnost.
Použití cyklosporinů není tedy omezeno jen na imunosupresi, ale může být rozšířeno i na léčení různých autoimunitních chorob a zánětlivých stavů, zejména tedy na léčení zánětlivých chorob, u kterých hrají úlohu autoimunitní procesy. To se týká artritických onemocnění, například revmatoidní artritidy nebo jiných revmatoidních potíží.
Jako antiparazitámě účinné látky mohou být cyklosporiny používány klečení protozoálních infekcí, jako je malárie.
U cyklosporinových preparátů, které byly používány v praxi po dlouhou dobu, bylo ovšem nutno vzít v úvahu potenciálně závažné vedlejší účinky, především se zřetelem k ledvinám. Dále je známo, například z publikace E. Mutschlera, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, (1991), str. 660, v pravém sloupci dole, že při perorálním podávání cyklosporinů nebo cyklosporinů A, je biologická dostupnost pouze okolo 35 %. Cyklosporiny jsou látky se silným hydrofobním charakterem. Kvůli jejich nízké rozpustnosti ve vodě vznikají značné nesnáze při zpracovávání těchto sloučenin s obvyklými farmaceutickými excipienty na přípravky s dostatečnou biologickou dostupností.
Základem léčiv, která obsahují cyklosporin a která byla až doposud navržena, je obecně používání alkoholu a/nebo olejů nebo podobných nosičů spolu s jednou nebo více povrchově účinnými látkami. Tímto způsobem se vyrábějí perorálně aplikovatelné přípravky nebo též přípravky injekční.
Například v německé Červené Listině 1995 (Rotě Liste 1995, Aulendorf), je popsán pitný roztok, který obsahuje cyklosporin a ethanol a ke kterému je jako smáčedlo přidán Labrafíl M1944CS nebo M 2125 na bázi polyoxyethylen-7-glycerol-trioleátu. Tento roztok obsahuje navíc kukuřičný nebo olivový olej. Roztok je také používán k plnění želatinových tobolek pro perorální podávání.
Nevýhodou známých a komerčně dostupných injekčních cyklosporinových přípravků je to, že jsou velmi špatně snášeny některými pacienty v souvislosti s častým výskytem anafylaktických reakcí (Kahan se sp., Lancet, 1984 I: 52; Leunissen, K. M. se sp., Lancet, 1985,1: 636).
-1 CZ 294260 B6
Spis WO-92/09299 se týká perorálně aplikovatelných tekutých přípravků, které obsahují cyklosporin ve směsi s hydrofilním rozpouštědlem a povrchově aktivní látkou v podobě blokových polymerů polyoxyethylenu s polyoxypropylenem (poloxamerů, s molekulovou hmotností od 1000 do 15 500). Nevýhodou těchto formulací je srážení účinné složky při styku svodnými 5 roztoky.
Jsou rovněž známy cyklosporinové přípravky v podobě tobolek, které obsahují jako nosiče a excipienty, nehledě na ethanol a propylenglykol, různé glyceridy kukuřičného oleje, glycerol a makrogol-glycerol-hydroxystearát a také alfa-tokoferol.
Ze spisu DE-OS 3 924 207, jehož obsah je zde uveden jako odkaz, jsou známy přípravky obsahující cyklosporin pro intravenózní aplikaci, sjedním nebo několika deriváty polyethylenglykolu, v jejichž molekule je vázána část mastné hydroxykyseliny, spolu sjedním nebo více alkoholy jako pomocnými rozpouštědly. Výhodným smáčedlem ve formě derivátu polyethylenglykolu je 15 polyethylengíykol-660-12-hydroxystearát. Dále je popsána ještě série jiných derivátů polyethylenglykolu, například polyethylenglykol-9-hydroxymyristát nebo polyethylenglykol-9hydroxypalmitát.
Přípravky s popsaným složením představují injekční koncentráty, jak je podrobně popsáno 20 zejména v příkladu provedení 1. Tyto koncentráty, označené jako léčivé přípravky, obsahují například 4,85 % hmot, cyklosporinu A; načež při použití k intravenóznímu podávání musí být před injekcí ředěny isotonickým roztokem chloridu sodného, glukózy, dextranu, fruktózy nebo manitolu. Odborníkovi je zřejmé, že tyto koncentráty je nutno natolik ředit, aby odpovídaly požadavkům na isotoninicitu injekčních roztoků, které mají být aplikovány intravenózně (v souhlase 25 s isotonickým stavem fyziologického roztoku chloridu sodného). V uvedeném patentovém spise není zmínka o tom, že by tyto nezředěné injekční koncentráty mohly být použity přímo jako léčiva pro perorální aplikaci.
Popsané přípravky se týkají výhradně formulací pro intravenózní podávání. Nevýhodou těchto 30 přípravků je to, že musí být na klinikách podávány odborným personálem.
Přihlašovatelé našli velmi zajímavé prostředky, které jsou použitelné nejen s cyklosporiny, ale také s makrolidy.
Výhodné cyklosporiny použitelné v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou cyklosporin A a (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)1-(Val)2-cyklosporin, který je popsán a chráněn ve spise EP 296 122.
Rapamycin je imunosupresivní makrolidový laktam produkovaný například mikroorganismem 40 Streptomyces hygroscopicus. Strukturu rapamycinu uvedl H. Kessler se sp.; Helv. Chim. Acta;
76: 117. Rapamycin je mimořádně účinné imunosupresivum, prokázal také protinádorovou a antimykotickou účinnost. Jeho použitelnost jako farmaceutika je ale omezena velmi nízkou a-proměnlivou biologickou dostupností. Navíc je rapamycin velice málo rozpustný ve vodných médiích, například ve vodě, což znesnadňuje formulaci stabilních galenických směsí. Je známo 45 mnoho derivátů rapamycinu. Některé 16-O-substituované rapamyciny jsou zmíněny ve spise
WO 94/02 136, jehož obsah je zde uveden jako odkaz. 40-Ó-substituované rapamyciny jsou popsány ve spise US 5 258 389 a ve spise WO 94/09 010 (O-aryl- a O-alkyl-rapamyciny); ve spisech WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (esteramidy), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151413 (acetaly), 50 US 5 120 842 (silylethery), WO 93/11130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02 136 /methoxyderiváty/, WO 94/02 385 a WO 95/14 023 (alkenylderiváty), které jsou zde uvedeny jako odkaz. 32 °C dihydro- nebo substituovaný rapamycin je popsán například ve spise US 5 256 790, který je uveden rovněž jako odkaz. Další deriváty rapamycinu jsou popsány v dokumentu WO 96/41807, například 32-desoxorapamycin, který je popsán v příkladu prove
-2CZ 294260 B6 dění 1, a 16-pent -2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, který je popsán v příkladech provedení 2 a 3. Obsah dokumentu WO 96/41 807 je zde uveden jako odkaz.
Rapamycin může být samotný rapamycin nebo jeho derivát, jak je například popsáno ve výše uvedených patentových přihláškách. Rapamycinem může být tedy rapamycin nebo některý O-substituovaný derivát, u kterého je hydroxylová skupina na cyklohexylovém kruhu rapamycinu nahražena skupinou -ORi, kde Rj značí skupinu hydroxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou, acylaminoalkylovou a aminoalkylovou, jak je popsáno například ve spise WO 94/09 010; může to být 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 40-O-/3-hydroxy/propyl-rapamycin, 40-O-/2-(2-hydroxy)ethoxy/ethyl-rapamycin a 40-O-/2-acetaminoethyl/-rapamycin. Derivátem rapamycinu může být 26- nebo 28-substituovaný derivát.
Výhodné rapamyciny, které jsou použitelné v prostředcích podle tohoto vynálezu, zahrnují 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 32-desoxorapamycin a 16-pent-2-ynyloxy-32/S/-dihydrorapamycin. Výhodnější rapamycin je 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin. Číslování derivátu rapamycinu, které je zde použito, se týká struktury označené jako vzorec A, popsané na str. 4 zveřejněné přihlášky PCT WO 96/13 273, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Askomyciny, z nichž nejlépe jsou známy FK-506 a askomycin, tvoří jinou třídu laktamových makrolidů a mnohé z nich mají významnou imunosupresivní a protizánětlivou účinnost. Imunosupresivní FK-506 je laktamový makrolid, který je produkován mikroorganismem Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Struktura KF-506 je uvedena vMerckově indexu, 11. vydání /1989/, rovněž jako A 5. Askomycin je popsán například v patentovém spise US 3 244 592. Byla také syntetizována řada derivátů askomycinu a FK-506, včetně halogenderivátů, jako je 33-epichlor33-desoxy-askomycin popsaný ve spise EP 427 680. Askomycin, FK-506 a jejich strukturně podobná analoga a deriváty jsou charakterizovány společně jako „askomyciny“.
Příklady sloučenin ze třídy askomycinu nebo FK-506 jsou jmenovány výše. Obsahují například FK-506, askomycin a další přírodně se vyskytující sloučeniny. Zahrnují též syntetická analoga.
Výhodná sloučenina ze třídy FK-506, použitelná jako účinná složka v tomto vynálezu, je popsána ve spise EP 427 580, především v příkladu provedení 66a, také známá jako 33-epichlor33-desoxyaskomycin. Další výhodné sloučeniny jsou popsány ve spisech EP 465 426 a EP 569 337, například sloučenina v příkladu provedení 6d a v příkladu provedení 71 ve spisu EP 569 337. Dalšími výhodnými sloučeninami jsou tetrahydropyranové deriváty, které jsou popsány ve spise EP 626 385, například sloučenina popsaná v tomto spisu v příkladu provedení 8.
Problém podle tohoto vynálezu spočívá ve formulaci farmaceutických přípravků, tj. cyklosporinových, případně makrolidových přípravků, které se mohou podávat perorálně, mají dostatečnou biologickou dostupnost, nízkou intersubjektivní a/nebo intrasubjektivní variabilitu a stabilitu, například v měkkých gelech a především je pacient může perorálně užívat sám.
Podstata vynálezu
Řešení tohoto problému podle vynálezu s překvapením spočívá ve zpracování cyklosporinu, případně makrolidů, v léčivé přípravky kperorálnímu podávání spolu s jedním nebo více deriváty polyethylenglykolu se zbytkem mastné hydroxykyseliny vázané v molekule a s jedním nebo více alkoholy jako rozpouštědly, popřípadě navíc s použitím mono-, di- nebo triesterů mastných kyselin nebo/a glyceridu ricinolejové kyseliny spolu s glyceridy linolové, palmitové a stearové kyseliny a rovněž s ethanolem a/nebo propylenglykoly (1,2-propylenglykolem) jako pomocnými rozpouštědly nebo surfaktanty (smáčedly) nebo nosiči.
-3 CZ 294260 B6
Z jednoho hlediska se tento vynález týká tvrdé že latinové tobolky obsahující (a) cyklosporin jako aktivní složku, (b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu a (c) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylové skupiny.
ío Složka (b) může být obsažena jako jediné smáčedlo.
Složky (a) : (b): (c) mohou být přítomny ve hmotnostním poměru činícím 1 až 4 hmotnostní díly (a) : 6 až 15 hmotnostním dílům (b): 3 až 12 hmotnostním dílům (c).
Biologická dostupnost, které má být dosaženo, je srovnatelná jak z hlediska intravenózně aplikovatelných koncentrátů, které se při aplikaci ředí ve hmotnostním poměru od 1 : 20 až do poměru 1 : 100 vodou nebo vhodným roztokem umožňujícím isotonicitu, tak i s přihlédnutím ke komerčním přípravkům podle známého stavu techniky v podobě roztoků nebo tobolek.
Základní účinná složka, například cyklospirin, je obsažena v množství asi od 1 až asi do 20 % hmotn., s výhodou asi od 3 až asi do 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Polyethoxylované nasycené mastné hydroxykyseliny lze připravovat reakcí nasycených mastných hydroxykyselin například s ethylenoxidem nebo polyethylenglykolem. Výhodné molekulové 25 hmotnosti polyethoxylované části činí asi od 250 až asi do 800, například od 500 do 700.
Mastné kyseliny mohou obsahovat například 16 až 18 atomů uhlíku, například 18 atomů uhlíku, například mohou být odvozené od ricinového oleje.
Hydroxylová skupina je zpravidla připojena na čtvrtém až osmém atomu uhlíku, počítáno od koncové methylové skupiny.
Polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu lze získat obvyklým způsobem, tj. s použitím vhodného kondenzačního katalyzátoru. Polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxy35 kyselina může být připravena reakcí nasycené mastné hydroxykyseliny s ethylenoxidem nebo s polyethylenglykolem. Reakční směs může obsahovat směs komponent, tj. nezreagovaného polyethylenglykolu a polyethylenglykoletherů hydroxylové skupiny.
Estery polyethylenglykolu s nasycenými mastnými hydroxykyselinami, vhodné pro prostředek 40 podle vynálezu, jsou známé a komerčně dostupné, například od firmy BASF pod chráněným názvem Solutol. Složka sestávající z esteru polyethylenglykolu s nasycenou mastnou hydroxykyselinou může být obsažena v množství v rozmezí asi od 15 až do 95 % hmotn., s výhodou v rozmezí asi od 20 až do 80 % hmotn., a výhodněji v rozmezí asi od 50 až do 75 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Použitým Solutolem je Solutol® HS 15, který je znám například z technického letáku MER 15 le (1986) firmy BASF. Obsahuje asi 70 % hmotn. polyethoxylovaného 12-hydroxystearátu a asi 30% hmotn. neesterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol® HS 15 má hydrogenační číslo 90 až 110, číslo zmýdelnění 53 až 63, číslo kyselosti nejvýše 1 a nejvyšší obsah vody 0,5 % 50 hmotn. Solutoly, například Solutol® HS 15, byly použity v injekčních přípravcích.
Alkoholem může být alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má jednu hydroxylovou skupinu, například ethanol, nebo dvě hydroxylové skupiny, například diol. Alkohol může být obsažen v množství až asi do 40 % hmot., například 5 až 30 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku. 55 Alkohol by měl být v podstatě bezvodý, například 96% ethanol. Diolem může být propylengly
-4CZ 294260 B6 kol. Může být použita i směs ethanolu s propylenglykolem, například ve hmotnostním poměru ethanolu k propylenglykolu od 2:1 do 1:2, například 1,852:1.
Mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin mohou být směsi mono-, di- a/nebo triglyceridů, například kyseliny linolenové, palmitové a stearové, komerčně dostupné pod chráněným názvem Cutina, například Cutina MD, popsaná v práci Η. P. Fiedlera, Lexikon der Hilfsstoffe, str. 334-335 (1989). Mono-, di- a triestery mastných kyselin mohou být obsaženy v množství až asi do 60 % hmotn., například od 20 až do 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Ricinový olej může být obsažen v množství až asi do 30% hmotn., například od 10 do 20 hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Výhodný je prostředek ve formě tvrdé želatinové tobolky s náplní 1 hmotn. dílu cyklosporinu A, 1 hmotn. dílu ricinového oleje a 1 hmotn. dílu polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu (například ve formě Solutolu® HS 15) a 2,8 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD).
Výhodnější je prostředek ve formě měkké želatinové tobolky s 5,0 hmotn. díly cyklosporinu A, 65,5 hmotn. díly polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu (Solutol® HS 15 od firmy BASF) a 28,0 hmotn. díly 96% ethanolu.
Měkké želatinové tobolky, které obsahují prostředky podle vynálezu, lze připravovat tak, jak je například popsáno ve zveřejněné Evropské patentové přihlášce EP 649 651, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Jako obzvláště vhodná se osvědčila formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které obsahují 10,0 hmotn. dílů cyklosporinu A, 10,0 hmotn. dílů polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a 38,0 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD), nebo formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které jsou plněny směsí 10,0 hmotn. dílů cyklosporinu A, 20,0 hmotn. dílů polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a 28,0 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD).
Bylo zjištěno, že (3 '-desoxy-3'-oxo-MeBmt)1-(Val)2-cyklosporin je účinný při reverzním syndromu mnohočetné lékové rezistence. (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)’-(Val)2-cyklosporm a jeho použitelnost jsou popsány ve spise EP 296 122.
Perorální prostředky podle tohoto vynálezu lze používat při známých indikacích cyklosporinu nebo makrolidu, například rapamycinu, jako jsou tyto stavy:
a) léčení a prevence odmítnutí transplantátu, například odmítnutí orgánu nebo tkáně vlastní nebo cizí, například při léčení příjemců transplantátu srdce, plic, kombinace plíce-srdce, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo rohovky. Jsou rovněž indikovány při prevenci choroby odmítnutí štěpu hostitelem, která následuje po transplantaci kostní dřeně;
b) léčení a prevence autoimunitních onemocnění nebo zánětlivých stavů, zejména takových zánětlivých stavů, jejichž etiologie zahrnuje autoimunitní složku, jako je artridita (například revmatoidní artritida, progresivní chronická artritida a arthritis deformans) a revmatická onemocnění. Specifická autoimunitní onemocnění, proti kterým mohou být sloučeniny podle vynálezu používány, zahrnují autoimunitní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anemie, a plastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatické trombocytopenie), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granulamatózu, dermatomyositis, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický maladsorpční syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění střev (včetně například ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, mnohočetnou sklerózu, žlučovou cirhózu primární, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I),
-5CZ 294260 B6 uveitis (přední a zadní), keratokonjunktivitu suchou a vemální, intersticiální plicní fibrózu, psoriatickou artritidu, glomerulonefritidu (s nefrotickým syndromem a bez něho, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimální změnou) a juvenilní dermatomyositidu.
c) Léčení a prevence astmatu.
d) Léčení mnohočetné lékové rezistence (MDR, multidrug resistance). MDR je především problematická u pacientů s rakovinou a AIDS, kteří nereagují na běžnou terapii, poněvadž léčivo je odplavováno z buněk pomocí P-glykoproteinů (Pgp). Prostředky jsou proto prospěšné při zvyšování účinnosti jiných chemoterapeutických činidel a při kontrole stavů mnohočetné lékové rezistence, jako je léková rezistence u rakoviny nebo AIDS.
e) Léčení proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních poruch kůže apod.
f) Léčení houbových infekcí.
g) Léčení a prevence zánětů, zejména potenciací účinku steroidů.
h) Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí patogeny, které mají faktory Mip nebo faktory podobné Mip.
i) Léčení předávkování FK-506 nebo jiných imunosupresivních látek s vazbou na makrofílin.
Zde popsané prostředky s askomycinem, FK-506 nebo s deriváty askomycinu jsou použitelné například při léčení zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob a kožních manifestací, které jsou zprostředkovány imunologicky. Prostředky podle tohoto vynálezu jsou navíc použitelné jako protizánětlivá, imunosupresivní a antiproliferativní činidla při prevenci a léčení zánětlivých stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako je
a) prevence a léčení odmítnutí transplantace orgánu nebo tkáně, například srdce, ledvin, jater, kostní dřeně a kůže, choroba odmítnutí štěpu hostitelem, jako po štěpech kostní dřeně, autoimunitní choroby, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroidis, mnohočetná skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu I a uveitida, kožní manifestace imunologicky zprostředkovaných onemocnění,
b) léčení zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob, jako je psoriáza atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzematózní dermatitidy, seborhoická dermatitida, lichen planus, pemfígus, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioédém, vaskulitida, erytém, kožní eosinofilie, lupus erythematosus a akné; a
c) alopecia areata.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu ve formě dávkovači jednotky, tj. tobolky, obsahuje (každá dávkovači jednotka) účinnou substanci účelně v rozmezí 1 až 100 mg, výhodněji v rozmezí 10 až 50 mg; například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy dávkovačích jednotek jsou vhodné propadávání lx až 5x denně, v závislosti na hlavním účelu léčby, na fázi léčby apod.
-6CZ 294260 B6
Přesné množství prostředků, které má být podáváno, závisí na různých faktorech, například na žádoucím trvání léčby a na rychlosti uvolňování účinné látky.
Prospěšnost farmaceutických prostředků lze pozorovat při standardních klinických testech, například při známých indikacích dávkování účinné složky, poskytujících ekvivalentní krevní hladiny účinné složky; například použití dávkování v rozmezí od 1 mg do 1000 mg, například od 5 do 100 mg účinné složky na den dospělé osobě s hmotností 75 kg a ve standardních modelech se zvířaty. Zvyšující se biologická dostupnost léčivé substance, kterou prostředek zajišťuje, může být pozorována při standardních testech na zvířatech a v klinických zkouškách.
Individuální dávka pro dospělého po transplantaci ledviny je například 50 až 200 mg/den.
Farmaceutický prostředek může obsahovat i jiné excipienty, například mikrokrystalickou celulózu nebo oxid křemičitý, například Aerosil (Η. P. Fiedler) v množství asi do 5 % hmotn., například 1 až 4 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
K ilustraci prostředků podle vynálezu slouží následující příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 cyklosporin A
SolutolHS 15 ethanol 96 Aerosil 380 celkem
Příklad 2
Cyklosporin A SolutolHS 15 ethanol 96 Aerosil 380 celkem
Příklad 3 cyklosporin A
SolutolHS 15 Cutina MD ricinový olej celkem
100,00 mg
660,22 mg
285,20 mg 45,00 mg
1090,42 mg
100,00 mg
500,00 mg
50,00 mg
30,00 mg
680,00 mg
100,00 mg
100,00 mg 280,00 mg 100,00 mg
580,00 mg
Příklad 4 cyklosporin A
Solutol HS 15 ethanol 96 propylenglykol
Aerosil 380 celkem
50,00 mg
660,22 mg
185,20 mg
100,00 mg
44.58 mg 1040,00 mg
Příprava
Prostředky podle příkladů provedení 1 až 4 se připravují tak, že se ethanolická složka (ethanol a/nebo propylenglykol) smíchá se Solutolem HS 15 a účinná složka se rozpustí v této směsi za míchání. K tomuto roztoku se popřípadě přidá mono-, di- a triester mastné kyseliny, glycerid ricinolejové kyseliny a/nebo zahušťovadlo.
Získané přípravky se potom plní například v tekuté formě a v potřebné koncentraci do tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek potřebné velikosti. Prostředky mohou být dále zpracovávány známým způsobem na tablety. K tomuto účelu, jak je popsáno v příkladu provedení 3, se účinná složka rozpustí ve směsi Solutolu HS 15 a ricinového oleje. Takto připravený roztok se přidává za míchání k roztavené složce Cutina MD. Tekutá tavenina se vylije a po ztuhnutí se rozpráškuje na prosévačce. Získaný granulát se smíchá s obvyklými excipienty, jako jsou mazadla a linimenty, rozvolňovadla, plniva, aromatické přísady apod. a směs se vylisuje na tablety se žádaným obsahem cyklosporinu. Příkladem běžného excipientu je oxid křemičitý, komerčně dostupný pod chráněným názvem Aerosil (Degussa, NSR). Pokud je to zapotřebí, mohou být tablety potaženy specificky požadovanými potahy, aby se zlepšila chuť, z estetických důvodů nebo pro kontrolu uvolňování účinné složky v zažívacím ústrojí, popřípadě aby se kontrolovala odolnost proti žaludeční šťávě nebo rozpustnost v tenkém střevu.
Podobně lze tekuté taveniny plnit přímo do blistrů.
Pro pokusy a pro srovnávání hodnot biologické dostupnosti prostředků v tobolkách podle vynálezu byla použita skupina psů beagle. Testované přípravky byly perorálně podávány hladovým zvířatům s použitím žaludeční sondy. Krev byla odebírána zvířatům z véna saphena v předem stanovených časových intervalech a plněna do vhodných plastikových trubiček za přídavku EDTA. Vzorky krve byly uchovávány při teplotě -18 °C až do doby použití pro vyhodnocování. Vyhodnocování cyklosporinu se provádělo s celou krví s pomocí fluorescenčně-polarizačního imunitního testu (FPIA).
Plochy pod křivkami (AUC), kterými se značí hladiny účinné složky v závislosti na čase, byly počítány podle lichoběžníkového pravidla. Průměrné hodnoty AUC prostředků podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce ve srovnání s hodnotami komerčního přípravku ve formě tobolek s cyklosporinem (Sandimmun® Optoral), jež byly stanoveny stejným reprodukovatelným způsobem, ve stejných dávkách a s použitím stejných psů.
Příklady AUC /0-12 h/ng/ml
1 26,555 ±7,195
2 24,832 ± 10,206
3 17,828 ±8,193
4 33,109 ± 11,504
cyklosporinové tobolky (Sandimmun® Optoral)
srovnávací přípravek 25,469- 12,086
-8CZ 294260 B6
Jak ukazuje výše znázorněný test biologické dostupnosti je možné používat farmaceutické prostředky podle vynálezu tak, aby účinná složka cyklosporin byla perorálně dostupná v takové formě, aby její biologická dostupnost odpovídala přinejmenším dobře známým přípravkům.
Pro odborníka je obzvláště překvapující, v souhlase s vynálezem, že pouze tři až nejvýše čtyři excipienty a nosiče, jakož i rozpouštědla, jsou dostačující k dosažení žádané biologické dostupnosti. Tato formulace s velmi málo excipienty, která je jednodušší ve srovnání s přípravkem kontrolním (který obsahuje 6 různých složek), snižuje nejen inkompatibilitu, nýbrž také zvyšuje bezpečnost léčiva v průběhu výroby, skladování a aplikace. Tato poslední výhoda je pozoruhodná při srovnání s koncentráty známými ze spisu DE-B-3 924 207, které se mohou připravovat výhradně mimo farmaceutický průmysl „in šitu“ v dávkovači formě pohotové pro injekční podání, přičemž jako důsledek potřebného konečného zředění speciálními roztoky existuje nebezpečí nepřesného dávkování, nesterility atd.
Pomocí prostředku podle vynálezu se přihlašovateli podařilo zpřístupnit kompaktní dávkovači formu, například tablety, s obsahem cyklosporinu, tj. v medicinální formě, která se snadno vyrábí, se kterou se snadno manipuluje, která se snadno aplikuje a která se navíc ekonomicky vyrábí.
Enkapsulace formulací do přípravků v měkkých nebo tvrdých želatinových tobolkách se realizuje obvyklým způsobem nebo s použitím postupu pro měkké želatinové tobolky, jak je popsáno ve spise EP 649 651. Po zátěžovém testu při teplotách od -18 °C až do 60 °C, nevykazovaly přípravky podle vynálezu jakékoliv srážení, rozklad nebo jiné změny ani po skladování po dobu 6 měsíců.
Všechny známé přírodní a syntetické cyklosporiny, včetně svých derivátů a analogů, jsou vhodné k použití v prostředcích podle vynálezu. Příklady takových cyklosporinů je možno najít například ve spisech DE-OS 4 003 844 a DE-OS 4 005 190. Cyklosporinu A se dává přednost.
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)2-cyklosporin, se mohou vyrábět analogickým postupem jako přípravky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4.
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují jako účinnou složku rapamycin, 40-0-(2hydroxy)ethylrapamycin, 32-desoxorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, 33-epi-chlor-33-desoxy-askomycin, FK-506, sloučeniny z příkladu provedení 6d a z příkladu provedení 71 ve spise EP 569 337 nebo sloučeninu popsanou v příkladu provedení 8 ve spise EP 626 385, mohou být připravovány analogickým postupem jako prostředky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4. Je-li to žádoucí, může být Aerosil vynechán. Prostředky se enkapsulují do měkkých gelů (tobolek) a jsou stabilní déle než 2 roky.
Koncentrace účinné složky v perorální aplikační formě podle vynálezu je 20 až 200 mg, s výhodou 50 až 100 mg v dávkovači jednotce zde použité. Odkazy na hmotnost prostředku neberou v úvahu hmotnost enkapsulačního média, například pouzdra tobolky z měkkého gelu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tvrdá želatinová tobolka, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) cyklosporin jako aktivní složku,
    b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu a
    c) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylově skupiny.
  2. 2. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1,vyznačující se tím, že cyklosporinem je cyklosporin A.
  3. 3. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina zahrnuje polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát.
  4. 4. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž3,vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku zahrnuje ethanol.
  5. 5. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 4, vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku zahrnuje ethanol nebo/a propylenglykol.
  6. 6. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž5,vyznačující se tím, že cyklosporin je přítomen v množství 1 až 20 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
  7. 7. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 6, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina je přítomna v množství 15 až 95 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
  8. 8. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 7, vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku je přítomen v množství až 40 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
  9. 9. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že složky (a) : (b) : (c) jsou přítomny ve hmotnostním poměru činícím 1 až 4 hmotnostní díly (a): 6 až 15 hmotnostním dílům (b): 3 až 12 hmotnostním dílům (c).
  10. 10. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina je jediným obsaženým surfaktantem.
CZ19981631A 1995-11-29 1996-11-28 Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin CZ294260B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544507A DE19544507B4 (de) 1995-11-29 1995-11-29 Cyclosporin enthaltende Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ163198A3 CZ163198A3 (cs) 1998-08-12
CZ294260B6 true CZ294260B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=7778716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981631A CZ294260B6 (cs) 1995-11-29 1996-11-28 Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6951841B2 (cs)
EP (3) EP1074263B1 (cs)
JP (2) JP3363907B2 (cs)
KR (2) KR100593701B1 (cs)
CN (2) CN1133460C (cs)
AR (1) AR012287A1 (cs)
AT (2) ATE315401T1 (cs)
AU (1) AU1139097A (cs)
BE (1) BE1010112A4 (cs)
BR (1) BR9611802A (cs)
CA (1) CA2238944A1 (cs)
CO (1) CO4761073A1 (cs)
CZ (1) CZ294260B6 (cs)
DE (4) DE19544507B4 (cs)
DK (2) DK1074263T3 (cs)
ES (2) ES2254091T3 (cs)
FR (1) FR2741537B1 (cs)
HK (1) HK1010830A1 (cs)
IT (1) IT1288395B1 (cs)
PE (1) PE22598A1 (cs)
PT (1) PT863765E (cs)
SK (2) SK286613B6 (cs)
TW (1) TW404837B (cs)
WO (1) WO1997019692A1 (cs)
ZA (1) ZA9610070B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295658B1 (it) * 1997-09-29 1999-05-24 Menarini Ricerche Spa Composizioni farmaceutiche contenenti acido ricinoleico e loro uso per la terapia antifiammatoria ed analgesica
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL414997A1 (pl) * 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
AU2016206379B2 (en) * 2001-02-19 2017-09-14 Novartis Ag Cancer Treatment
AU2011226833B9 (en) * 2001-02-19 2014-07-03 Novartis Ag Cancer treatment
AU2005201004A1 (en) * 2001-02-19 2005-03-24 Novartis Ag Cancer treatment
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
ES2665464T3 (es) * 2003-03-28 2018-04-25 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
WO2006024138A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol
CA2581775A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US11975161B2 (en) 2006-11-20 2024-05-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
PT2079456E (pt) 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
WO2008132707A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
US9994585B2 (en) * 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
RU2519193C2 (ru) * 2008-09-12 2014-06-10 Критикал Фармасьютикалс Лимитед Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物
BRPI1012196B1 (pt) 2009-05-18 2021-11-30 Sublimity Therapeutics Limited Composição compreendendo gotas de óleo
GB2485327A (en) 2009-08-12 2012-05-09 Sigmoid Pharma Ltd Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
MX341478B (es) * 2010-03-25 2016-08-22 Lutonix Inc Recubrimientos de liberación de rapamicina para dispositivos médicos.
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物
CN106166296A (zh) * 2016-07-01 2016-11-30 江南大学 一种辅助雷帕霉素治疗多种肿瘤的药物组合物
JP6880136B2 (ja) * 2019-09-27 2021-06-02 ルトニックス，インコーポレーテッド 医療用具のための薬物放出コーティング

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
BE895724A (fr) 1982-02-01 1983-07-28 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3316805A1 (de) 1983-05-07 1984-11-08 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Hoer- oder fernsehrundfunksignalempfaenger
JPS6024776A (ja) 1983-07-19 1985-02-07 Fujitsu Ltd 中間調画像圧縮方式
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0365044A3 (en) 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3630279A1 (de) 1986-09-05 1988-03-17 Basf Ag Verfahren zur uebertragung von farbstoffen
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
AU609242B2 (en) 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
CH679119A5 (cs) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5338761A (en) 1988-09-29 1994-08-16 Shiseido Company Ltd. Emulsified composition
GB8825541D0 (en) 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
WO1990008537A1 (en) 1989-02-06 1990-08-09 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
BE1003009A5 (fr) 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5177110A (en) 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
HU207222B (en) * 1990-02-15 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing eyedrops containing primycin
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP0589843B1 (en) * 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
ATE188870T1 (de) 1994-10-04 2000-02-15 Lohmann Rudolf Lomapharm Lösungen von anthrachinonen zur parenteralen applikation
RU2158601C2 (ru) * 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
US20010003589A1 (en) 2001-06-14
CN1496742A (zh) 2004-05-19
JP2002338492A (ja) 2002-11-27
JP3363907B2 (ja) 2003-01-08
AU1139097A (en) 1997-06-19
DE19544507B4 (de) 2007-11-15
ITRM960810A1 (it) 1998-05-27
TW404837B (en) 2000-09-11
KR19990071581A (ko) 1999-09-27
JPH11511484A (ja) 1999-10-05
IT1288395B1 (it) 1998-09-22
CN1204261A (zh) 1999-01-06
EP1074263A3 (en) 2001-04-11
PT863765E (pt) 2004-06-30
HK1010830A1 (en) 1999-07-02
KR100593701B1 (ko) 2007-04-25
EP0863765A1 (en) 1998-09-16
DE69635720T2 (de) 2006-08-10
SK286613B6 (sk) 2009-02-05
DE19549852B4 (de) 2009-06-04
ZA9610070B (en) 1998-05-29
EP1074263B1 (en) 2006-01-11
JP3831676B2 (ja) 2006-10-11
EP0863765B1 (en) 2004-02-18
BR9611802A (pt) 1999-09-21
ITRM960810A0 (it) 1996-11-27
BE1010112A4 (fr) 1997-12-02
FR2741537B1 (fr) 2000-10-13
DK0863765T3 (da) 2004-06-01
DE69631601D1 (de) 2004-03-25
DE69635720D1 (de) 2006-04-06
CN1246035C (zh) 2006-03-22
DE19544507A1 (de) 1997-06-05
ES2254091T3 (es) 2006-06-16
CZ163198A3 (cs) 1998-08-12
PE22598A1 (es) 1998-05-11
KR100864618B1 (ko) 2008-10-22
US6951841B2 (en) 2005-10-04
CA2238944A1 (en) 1997-06-05
SK71798A3 (en) 1998-11-04
EP1074263A2 (en) 2001-02-07
KR20040094679A (ko) 2004-11-10
DK1074263T3 (da) 2006-03-06
CN1133460C (zh) 2004-01-07
EP1604650A2 (en) 2005-12-14
SK284460B6 (sk) 2005-04-01
EP1604650A3 (en) 2008-04-02
CO4761073A1 (es) 1999-04-27
FR2741537A1 (fr) 1997-05-30
ATE259649T1 (de) 2004-03-15
ES2216076T3 (es) 2004-10-16
WO1997019692A1 (en) 1997-06-05
ATE315401T1 (de) 2006-02-15
AR012287A1 (es) 2000-10-18
DE69631601T2 (de) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294260B6 (cs) Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin
KR100452004B1 (ko) 경구투여용라파마이신제형
KR100451265B1 (ko) 경구투여용라파마이신제형
AU730781B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin
SK286178B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu
TWI510238B (zh) 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
JPH0611703B2 (ja) 新規シクロスポリン製剤
EP0648494B1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
JPH07149656A (ja) 経口投与ラパマイシン製剤
KR19980080222A (ko) 경구 투여용 라파마이신 제제
ES2232948T3 (es) Formulaciones de rapamicina para administracion oral.
US20230101012A1 (en) Stabilized tacrolimus composition
KR20200134271A (ko) 면역억제성 투약형 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091128