ES2232948T3 - Formulaciones de rapamicina para administracion oral. - Google Patents

Formulaciones de rapamicina para administracion oral.

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ES2232948T3 ES98926557T ES98926557T ES2232948T3 ES 2232948 T3 ES2232948 T3 ES 2232948T3 ES 98926557 T ES98926557 T ES 98926557T ES 98926557 T ES98926557 T ES 98926557T ES 2232948 T3 ES2232948 T3 ES 2232948T3
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Abstract

Esta invención proporciona una unidad de dosificación sólida de rapamicina que comprende un núcleo y un recubrimiento de azúcar, comprendiendo el citado recubrimiento de azúcar rapamicina, uno o más azúcares y uno o más ligantes.

Description

Formulaciones de rapamicina para administración oral.
La presente invención se refiere a formulaciones que contienen rapamicina o sales de rapamicina aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que son útiles cuando se administran por vía oral para la inducción de la inmunosupresión y para el tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades infamatorias, tumores sólidos, micosis, leucemia/linfoma de células T del adulto y trastornos vasculares hiperproliferativos.
Antecedentes de la invención
La rapamicina es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus, que se descubrió primeramente debido a sus propiedades antimicóticas. Interfiere en el crecimiento de hongos tales como Candida albicans y Microsporum gypseum. La rapamicina, su preparación y su actividad antibiótica se describieron en la patente U.S. nº 3.929.992, concedida el 30 de diciembre de 1975 a Surendra Sehgal et al. En 1977 Martel, R. R. et al. notificaron las propiedades inmunosupresoras de la rapamicina contra la encefalomielitis alérgica experimental y la artritis con adyuvantes en el Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977). En 1989, Calne, R. Y. et al. en Lancet, 1989, nº 2, pág. 227 y Morris, R. E. y Meiser, B. M. en Medicinal Science Research, 1989, nº 17, pág. 609-10, notificaron de modo independiente la eficacia de la rapamicina en la inhibición in vivo del rechazo de alotrasplantes. Numerosos artículos han continuado la descripción de las propiedades inmunosupresoras e inhibidoras del rechazo de la rapamicina, y se han iniciado investigaciones clínicas para la utilización de la rapamicina en la inhibición del rechazo de trasplantes el hombre.
La rapamicina sola (patente U.S. 4.885.171) o en combinación con picibanil (patente U.S. 4.401.653), ha demostrado tener actividad antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] describieron cómo la rapamicina es eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis múltiple; en el modelo de artritis con adyuvantes, un modelo de artritis reumatoide; e inhibe de forma eficaz la formación de anticuerpos de tipo IgE.
Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se han descrito en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y el FK-506, otras moléculas macrocíclicas, han demostrado asimismo ser eficaces como agentes inmunosupresores, y, por consiguiente, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., y Lancet 1183 (1978).
Se ha demostrado que la rapamicina inhibe el rechazo de trasplantes en mamíferos [patente U.S. nº 5.100.899]. La rapamicina, sus derivados y sus precursores también han demostrado ser útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar [patente U.S. nº 5.080.899], lupus eritematoso sistémico [patente U.S. nº 5.078.899], trastornos dermatológicos inmunoinflamatorios, tales como psoriasis [patente U.S. nº 5.286.730], trastornos intestinales inmunoinflamatorios [patente U.S. nº 5.286.731], inflamación ocular [patente U.S. nº 5.387.589], enfermedades vasculares hiperproliferativas tales como reestenosis [patentes U.S. nº 5.512.781 y nº 5.288.711], carcinomas [patentes U.S. nº 5.206.018 y nº 4.885.171] y enfermedad cardíaca inflamatoria [patente U.S. nº 5.496.832]; y en la prevención del comienzo de la diabetes mellitus dependiente de insulina [patente U.S. nº 5.321.009]. Además, la rapamicina ha demostrado ser útil en el tratamiento de la leucemia/linfoma de células T del adulto [Solicitud de patente europea 525.960 A1] y en el tratamiento de la inflamación ocular [patente U.S. nº 5.387.589].
Dada su escasa solubilidad en aceite y en agua, sólo unas pocas formulaciones de rapamicina han demostrado ser satisfactorias. Las patentes U.S. nº 5.516.770 y nº 5.530.006 describen formulaciones de rapamicina para administración intravenosa, y las patentes U.S. nº 5.536.729 y nº 5.559.121 describen formulaciones líquidas de rapamicina para administración oral. El documento EP-A-86 8911, publicado después de la fecha de presentación de la presente solicitud, describe una dosis unitaria sólida de rapamicina sólida que comprende un núcleo y un recubrimiento de azúcar, comprendiendo dicho recubrimiento uno o varios agentes modificadores de superficie.
Se ha comprobado que los derivados monoacilados y diacilados de la rapamicina (esterificada en las posiciones 28 y 43) son útiles como antimicóticos (patente U.S. nº 4.316.885) y se utilizan en la preparación de precursores hidrosolubles de la rapamicina (patente U.S. nº 4.650.803). Recientemente, se ha cambiado el convenio de numeración de la rapamicina; así pues, según la nomenclatura de los Chemical Abstracts, los ésteres descritos anteriormente serían aquellos en las posiciones 31 y 42. La patente U.S. nº 5.118.678 describe carbamatos de rapamicina que son útiles como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antimicóticos y antitumorales. La patente U.S. nº 5.100.883 describe ésteres fluorados de rapamicina. La patente U.S. nº 5.118.677 describe amidoésteres de rapamicina. La patente U.S. nº 5.130.307 describe aminoésteres de rapamicina. La patente U.S. nº 5.117.203 describe sulfonatos y sulfamatos de rapamicina. La patente U.S. nº 5.194.447 describe sulfonilcarbamatos de rapamicina.
El principal inmunosupresor utilizado en la actualidad para inhibir el rechazo de alotrasplantes de órganos en el hombre es el SANDIMMUNE (ciclosporina). La ciclosporina es un polipéptido cíclico que consta de 11 aminoácidos. La formulación inyectable para administración intravenosa de SANDIMMUNE (IV) es una ampolla estéril que contiene, por ml, 50 mg de ciclosporina, 650 mg de Cremophor® EL y alcohol Ph Helv. (32,9% en volumen) (en atmósfera de nitrógeno). Para su administración, se diluye esta mezcla antes de usarse con Cloruro de sodio para inyección al 0,9% o con Dextrosa para inyección al 5%. (Physicians' Desk Reference, 45ª ed., 1991, págs. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.) La molécula macrólida denominada FK506, que presenta ciertas similitudes estructurales con la rapamicina, se encuentra actualmente en investigación clínica para la inhibición del rechazo de alotrasplantes de órganos en el hombre. El FK506 se aísla a partir de Streptomyces tsuskubaensis y se describe en la patente U.S. nº 4.894.366 concedida a Okuhara et al., publicada el 16 de enero de 1990. R. Venkataramanan et al., notifican en Transplantation Proceedings, 22, nº 1, Supl., 1 págs. 52-56 (Febrero de 1990), que la formulación inyectable para administración intravenosa de FK506 se presenta en forma de solución de FK506 de 10 mg/ml en aceite de ricino polioxietilado (HCO-60, un tensioactivo) y alcohol. La preparación intravenosa debe diluirse con solución salina o dextrosa y administrarse en forma de infusión durante 1 a 2 horas.
El Physicians' Desk Reference (45ª ed., 1991, pág. 2119, Medical Economics Company, Inc.) menciona SANDIMMUNE (ciclosporina) como disponible en cápsulas de 25 mg y 100 mg y como solución oral en frascos de 50 ml. Las cápsulas de 25 mg contienen 25 mg de ciclosporina, USP, y alcohol, USP deshidratado, a una concentración máxima de 12,7% en volumen. Las cápsulas de 100 mg contienen 100 mg de ciclosporina, USP, y alcohol, USP deshidratado, a una concentración máxima de 12,7% en volumen. Los ingredientes inactivos en las cápsulas para la administración oral son aceite de maíz, gelatina, glicerol, Labrafil M 2125 CS (glicéridos glicoxilados polioxietilados), óxido de hierro rojo, sorbitol, dióxido de titanio y otros ingredientes. La solución para administración oral está disponible en forma de frascos de 50 mg que contienen 100 mg de ciclosporina, USP, y alcohol, Ph. Helv., a una concentración de 12,5% en volumen, disuelta en aceite de oliva, Ph. Helv. El vehículo Labrafil M 1944 CS (glicéridos de oleico polioxietilados) debe diluirse a continuación con leche, chocolate con leche o zumo de naranja, antes de la administración oral.
El IMURAN (azatioprina, comercializada por Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N.C.) es otro inmunosupresor de administración oral recetado solo o junto con otros inmunosupresores. El Physicians' Desk Reference (45ª ed., 1991, págs. 785-787, Medical Economics Company, Inc.) menciona la azatioprina como 6-[1-metil-4-nitroimidazol-5-il)tio]purina, que se presenta para la administración oral en comprimidos ranurados que contienen 50 mg de azatioprina y los ingredientes inactivos lactosa, estearato de magnesio, almidón de patata, povidona y ácido esteárico.
Descripción de la invención
Los métodos de suministro de fármacos están diseñados para suministrar una dosis aceptable de medicación al paciente. En el caso de las formulaciones orales, es claramente deseable suministrar una forma de dosificación que cumpla estos criterios y que pueda administrarse de modo eficaz, preferiblemente autoadministrarse, en cualesquiera situaciones clínicas o no clínicas.
La presente invención se refiere a formulaciones útiles para la administración oral de rapamicina. La rapamicina ha demostrado poseer actividad inmunosupresora, antirrechazo, antimicótica y antiinflamatoria in vivo, e inhibe la proliferación de timocitos in vitro. Por tanto, estas formulaciones son útiles en el tratamiento o inhibición del rechazo de trasplantes, tales como trasplantes de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, páncreas (células de los islotes), córnea, intestino delgado, y aloinjertos de piel y xenoinjertos de válvulas cardíacas; en el tratamiento o inhibición de la enfermedad del injerto contra el huésped; en el tratamiento o inhibición de enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus, miastenia grave y esclerosis múltiple; enfermedades inflamatorias tales como psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación pulmonar (como, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis y similares) y uveítis.
También se ha comprobado que la rapamicina presenta actividades antitumorales, antimicóticas y antiproliferativas. Las formulaciones de la presente invención son útiles, por consiguiente, contra tumores sólidos, entre ellos sarcomas y carcinomas, tales como astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer ovárico; y leucemia/linfoma de células T del adulto; micosis; y enfermedades vasculares hiperproliferativas tales como reestenosis y aterosclerosis.
La presente invención proporciona asimismo formulaciones para su utilización en la inducción de inmunosupresión en un mamífero que lo necesite.
En general, las formulaciones de la presente invención proporcionan una dosis en forma de comprimido para administración oral de rapamicina que comprende un núcleo que está recubierto de rapamicina, y un recubrimiento de azúcar que contiene uno o más azúcares y uno o más aglutinantes. Se prefiere que dichas dosis en forma de comprimido contengan 0,05-20 mg de rapamicina, siendo más preferido que dicho comprimido contenga 0,5-10 mg de rapamicina.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una dosis en forma de comprimido para administración oral de rapamicina, que comprende pulverizar un núcleo con una suspensión de rapamicina en una disolución acuosa que comprende uno o más azúcares y uno o más aglutinantes y secar hasta que la cantidad deseada de rapamicina se haya pulverizado en el núcleo.
El azúcar utilizado en la fabricación del recubrimiento de azúcar descrito en la presente invención es un producto de azúcar, tal como sacarosa, proveniente de remolacha o caña, o proveniente de almidón, sacáridos o polisacáridos procesados, que se consideran adecuados para preparar el recubrimiento de azúcar. Cuando se utiliza para preparar la dosis en forma sólida de la presente invención, se prefiere que el azúcar sea la sacarosa.
Cuando se utilizan aglutinantes para preparar las dosis de rapamicina en forma de comprimidos para administración oral, éstos pueden incluir goma arábiga, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilatro, celulosa microcristalina, celulosa no cristalina, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, éteres polioxietilenalquílicos, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino con polioxietileno, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico y ésteres de sorbitano y ácidos grasos.
Las dosis en forma de comprimidos descritas en la presente memoria proporcionan rapamicina contenida en un recubrimiento de azúcar que se ha utilizado para recubrir un núcleo. El núcleo puede ser, o bien farmacéuticamente inerte, o contener un agente farmacéuticamente activo. Tal como se utiliza en la descripción de la presente invención el término "recubrimiento de azúcar" se refiere a la rapamicina, azúcar y aglutinante que recubren el núcleo.
A continuación se presenta una formulación preferida para el recubrimiento de azúcar de una dosis en forma de comprimido sólido que contiene 0,05-20 mg de rapamicina:
a)
rapamicina en una cantidad de aproximadamente 0,05-20 mg
b)
sacarosa en un intervalo de aproximadamente 50-99% en peso del recubrimiento de azúcar
c)
uno o más aglutinantes en un intervalo de aproximadamente 0,1-10% en peso del recubrimiento de azúcar.
En las formulaciones descritas en la presente invención, las cantidades de los ingredientes especificados en forma de porcentaje variarán según el peso del recubrimiento de azúcar. El recubrimiento de azúcar descrito en la presente invención pesará típicamente aproximadamente 50-200 mg. Por consiguiente, en la formulación anterior, la cantidad de sacarosa sería aproximadamente 25 mg (aproximadamente 50% en peso del recubrimiento de azúcar) para un recubrimiento de azúcar de 50 mg que contiene 20 mg de rapamicina y 10% (5 mg) de aglutinantes. De forma similar, el porcentaje en peso de la sacarosa en el recubrimiento de azúcar puede alcanzar más del 99% del recubrimiento de azúcar cuando un recubrimiento de azúcar de 200 mg contiene 0,05 mg de rapamicina y 0,1% (0,2 mg) de aglutinantes.
A continuación se presenta una formulación más preferida para el recubrimiento de azúcar de una dosis en forma de comprimido sólido que contiene 0,05-20 mg de rapamicina, en la que el recubrimiento de azúcar contiene povidona y celulosa microcristalina como aglutinantes.
a)
rapamicina en una cantidad de aproximadamente 0,05-20 mg
b)
sacarosa en un intervalo de aproximadamente 50-99% en peso del recubrimiento final
c)
povidona en un intervalo de aproximadamente 0,2-1,0%, en peso del recubrimiento final
d)
celulosa microcristalina en un intervalo de aproximadamente 0,1-3,0% en peso del recubrimiento final.
Una dosis de rapamicina en forma de comprimido para administración oral que contiene los ingredientes anteriores puede preparase según el siguiente procedimiento. En la preparación de la formulación anterior se utilizan aproximadamente 40-60 mg de agua para preparar un recubrimiento de azúcar de 100 mg; el agua se elimina después durante la elaboración. Brevemente, la rapamicina se tritura utilizando técnicas de trituración convencionales, por ejemplo, con un molino de bolas o de Fitz, o se microniza utilizando técnicas de micronización convencionales, por ejemplo, con un molino de chorro o de Trost. La rapamicina triturada tiene un tamaño típico de partícula de 10-400 micrómetros, y la rapamicina micronizada tiene un tamaño típico de partícula de 0,5-10 micrómetros. La cantidad de agua necesaria se calienta hasta aproximadamente 65-70ºC y se añade sacarosa y se mezcla bien hasta que la sacarosa se disuelve. La disolución se enfría hasta aproximadamente 30-40ºC. Se añade povidona y se mezcla vigorosamente hasta disolverla. Se añade la rapamicina a la mezcla y se mezcla bien hasta dispersar uniformemente la rapamicina, Se añade celulosa microcristalina, y la mezcla se agita para proporcionar una suspensión uniforme. Si es necesario se añade agua adicional y la suspensión se mezcla de modo continuo durante el proceso de recubrimiento. La mezcla se añade por pulverización, como recubrimiento de un núcleo farmacéuticamente inerte, en pequeñas porciones, y se seca con aire entre cada adición de porciones, hasta que se alcanza la concentración deseada del comprimido. Durante el proceso de fabricación se elimina la mayor parte del agua, de modo que queda aproximadamente menos de 5% en cada comprimido. Típicamente, menos de 2% de agua residual está presente en cada comprimido. Las dosis que contienen rapamicina en forma de comprimidos para administración oral pueden recubrirse opcionalmente con una capa coloreada seguida, si así se desea, de una capa de lustre. La capa coloreada contiene típicamente un azúcar, tal como sacarosa, y un pigmento, tal como dióxido de titanio, y la capa de lustre contiene cera de carnauba, que puede aplicarse dispersa en un disolvente, tal como alcoholes minerales.
Cuando el núcleo es un núcleo farmacéuticamente inerte, es típicamente un núcleo de placebo que puede contener lactosa, celulosa microcristalina, PEG-6000 y otros aglutinantes y sustancias de relleno. El núcleo puede sellarse con shellac para evitar que tenga lugar la desintegración durante el proceso de recubrimiento. También puede aplicarse una capa de sacarosa encima de la capa de shellac antes del proceso de recubrimiento.
El recubrimiento de azúcar descrito en la presente invención puede preparase de modo que tenga típicamente un peso de aproximadamente 50-200 mg. Utilizando el procedimiento descrito en la presente memoria, puede elaborarse un recubrimiento de azúcar de 100 mg, que contiene 0,05-20 mg de rapamicina, a partir de los siguientes ingredientes, según el procedimiento descrito anteriormente:
a)
rapamicina en una cantidad de aproximadamente 0,05-20 mg
b)
sacarosa en una cantidad de aproximadamente 50-99 mg
c)
povidona en una cantidad de aproximadamente 0,2-1,0 mg
d)
celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 0,1-3,0 mg
e)
agua en una cantidad de 40-60 mg (eliminada, en su mayor parte, durante la elaboración).
Se contempla que, cuando las formulaciones de la presente invención se usen como inmunosupresores o antiinflamatorios, puedan administrarse junto con uno o más agentes inmunorreguladores distintos. Estos otros agentes quimioterapéuticos antirrechazo distintos incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, corticosteroides, tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 y ATG. Combinando una o más de las formulaciones de la presente invención con dichos otros fármacos o agentes para la inducción de la inmunosupresión o para el tratamiento de trastornos inflamatorios, pueden ser necesarias menores cantidades de cada uno de los agentes para conseguir el efecto deseado. La base para dicho tratamiento conjunto fue establecida por Stepkowski, cuyos resultados demostraron que la utilización de una combinación de rapamicina y ciclosporina A a dosis subterapéuticas prolongaba de modo significativo el tiempo de supervivencia del aloinjerto de corazón. [Transplantation Proc. 23:507 (1991)].
Los requisitos de dosificación pueden variar con la gravedad de los síntomas presentes y el individuo particular al que se va a tratar. Las dosis diarias previstas de rapamicina serían 0,05-25 mg, siendo las dosis diarias previstas preferidas 0,5-10 mg cuando se usa la rapamicina en tratamiento conjunto, y 1-25 mg cuando se usa la rapamicina en monoterapia. Las dosis diarias previstas más preferidas son 2-5 mg cuando se usa la rapamicina en tratamiento conjunto, y 5-15 mg cuando se usa la rapamicina en monoterapia.
El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Las dosis precisas se determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia con el paciente individual que se va a tratar. En general, las formulaciones de la presente invención se administran de modo preferente a una concentración que proporcione en general resultados eficaces sin provocar efectos secundarios nocivos o deletéreos.
La formulación en dosis en forma de comprimido para administración oral de la presente invención puede utilizarse también para elaborar dosis en forma de comprimidos para administración oral que contienen derivados de rapamicina, entre ellos, pero sin limitarse a los mismos, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos de rapamicina, que son bien conocidos en la literatura de patentes.
A continuación se presenta la preparación y evaluación de ejemplos representativos de dosis de rapamicina en forma de comprimidos sólidos.
Ejemplo 1
A continuación se presenta la preparación y evaluación de una dosis de rapamicina de 3,0 mg en forma de comprimido para administración oral, que contiene un recubrimiento de azúcar de 100 mg.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 3,06 mg
Sacarosa 97,41 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.
Instrucciones de fabricación
1.
Se calentó el agua hasta aproximadamente 65-70ºC y se añadió sacarosa, que se mezcló bien hasta su disolución. La disolución se enfrió hasta aproximadamente 30-40ºC.
2.
Se añadió povidona y se mezcló vigorosamente hasta disolverla.
3.
Se añadió rapamicina triturada o micronizada a la mezcla y se mezcló bien hasta dispersar uniformemente la rapamicina.
4.
Se añadió celulosa microcristalina y la mezcla se agitó hasta proporcionar una suspensión uniforme.
5.
La solución resultante se pulverizó como recubrimiento de un núcleo farmacéuticamente inerte, en porciones, y se secó con aire entre cada adición de porciones.
Evaluación
Se administró la formulación anterior a seis monos Cynomolgus, mencionados a continuación como A-C, a una dosis de 3 mg de rapamicina por mono, y se determinaron las siguientes concentraciones séricas de rapamicina en los tiempos indicados tras la dosificación.
1
Los resultados obtenidos muestran las concentraciones séricas de rapamicina observadas tras la administración de una dosis representativa en forma de comprimido para administración oral de la presente invención.
Ejemplo 2
Se preparó una dosis de 0,5 mg de rapamicina en forma de comprimido para administración oral, que contenía un recubrimiento de azúcar de 100 mg, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación se presenta la lista de las cantidades de los ingredientes utilizados.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 0,510 mg
Sacarosa 99,96 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.
Ejemplo 3
Se preparó una dosis de 1,0 mg de rapamicina en forma de comprimido para administración oral, que contenía un recubrimiento de azúcar de 100 mg, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación se presenta la lista de las cantidades de los ingredientes utilizados.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 1,02 mg
Sacarosa 99,45 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.
Ejemplo 4
Se preparó una dosis de 5,0 mg de rapamicina en forma de comprimido para administración oral, que contenía un recubrimiento de azúcar de 100 mg, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación se presenta la lista de las cantidades de los ingredientes utilizados.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 5,10 mg
Sacarosa 95,37 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.
Ejemplo 5
Se preparó una dosis de 7,5 mg de rapamicina en forma de comprimido para administración oral, que contenía un recubrimiento de azúcar de 100 mg, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación se presenta la lista de las cantidades de los ingredientes utilizados.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 7,65 mg
Sacarosa 92,82 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.
Ejemplo 6
Se preparó una dosis de 10 mg de rapamicina en forma de comprimido para administración oral, que contenía un recubrimiento de azúcar de 100 mg, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación se presenta la lista de las cantidades de los ingredientes utilizados.
Fórmula
Ingredientes* Cantidad
Rapamicina 10,2 mg
Sacarosa 90,27 mg
Povidona 0,510 mg
Celulosa microcristalina 1,020 mg
Agua 54,92 mg
*Se incluye un exceso del 2% en estas cantidades para contrarrestar las pérdidas durante la fabricación.

Claims (19)

1. Dosis unitaria sólida de rapamicina que comprende un núcleo y un recubrimiento de azúcar, comprendiendo dicho recubrimiento de azúcar:
(a)
rapamicina,
(b)
uno o más azúcares, y
(c)
uno o más aglutinantes
siempre que dicho recubrimiento no contenga uno o varios agentes modificadores de superficie.
2. Dosis unitaria según la reivindicación 1, en la que el tamaño medio de partícula de la rapamicina es 0,5-400 micrómetros.
3. Dosis unitaria sólida de rapamicina según la reivindicación 1, que comprende un núcleo y un recubrimiento de azúcar, comprendiendo dicho recubrimiento de azúcar:
a)
rapamicina en una cantidad de aproximadamente 0,05-20 mg
b)
sacarosa en un intervalo de aproximadamente 50-99% en peso del recubrimiento de azúcar, y
c)
uno o más aglutinantes en un intervalo de aproximadamente 0,1-10% en peso del recubrimiento de azúcar.
4. Dosis unitaria sólida de rapamicina según la reivindicación 1, que comprende un núcleo y un recubrimiento de azúcar, comprendiendo dicho recubrimiento de azúcar:
a)
rapamicina en una cantidad de 0,05-20 mg,
b)
sacarosa en un intervalo de aproximadamente 50-99% en peso del recubrimiento final
c)
povidona en un intervalo de 0,2-1,0% en peso del recubrimiento final, y
d)
celulosa microcristalina en un intervalo de 0,1-3,0% en peso del recubrimiento final.
5. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
6. Dosis unitaria según la reivindicación 5, en la que la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
7. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 95-99% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
8. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 94-99% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
9. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 3 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 90-99% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
10. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 5 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 85-98% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
11. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 7,5 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 80-97% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
12. Dosis unitaria según la reivindicación 4, en la que
(a)
la rapamicina está contenida en una cantidad de aproximadamente 10 mg,
(b)
la sacarosa está contenida en un intervalo de aproximadamente 75-96% en peso de dicho recubrimiento de azúcar
(c)
la povidona está contenida en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso de dicho recubrimiento de azúcar, y
(d)
la celulosa microcristalina está contenida en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicho recubrimiento de azúcar.
13. Procedimiento de preparación de una dosis de rapamicina en forma de comprimido para administración oral según la reivindicación 1, que comprende pulverizar un núcleo con una suspensión de rapamicina en una solución acuosa que comprende uno o más azúcares y uno o más aglutinantes y secar hasta que la cantidad deseada de rapamicina se haya pulverizado sobre el núcleo.
14. Procedimiento de preparación de una dosis de rapamicina en forma de comprimido según la reivindicación 1, que comprende preparar un recubrimiento de azúcar empleado las siguientes etapas:
(a)
triturar o micronizar la rapamicina para proporcionar rapamicina con un tamaño medio de partícula de 0,5-400 micrómetros,
(b)
añadir uno o más azúcares a una cantidad de agua suficiente para disolver los azúcares; estando dicha agua a una temperatura de 65-70ºC,
(c)
enfriar la disolución hasta 30-40ºC,
(d)
añadir un primer aglutinante, y mezclar hasta su disolución,
(e)
añadir la rapamicina triturada a la disolución acuosa y mezclar hasta obtener una dispersión uniforme,
(f)
añadir opcionalmente uno o más aglutinantes adicionales y agitar para proporcionar una suspensión uniforme,
pulverizar el recubrimiento en un núcleo y secar hasta que la cantidad deseada de rapamicina se haya pulverizado sobre el núcleo.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 14, en el que la povidona es un primer aglutinante y la celulosa microcristalina se utiliza en el recubrimiento de azúcar como segundo aglutinante.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el azúcar es sacarosa.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la cantidad de sacarosa es aproximadamente 50-99% en peso del recubrimiento seco.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que la cantidad de povidona utilizada como aglutinante es aproximadamente 0,2-1% en peso del recubrimiento seco.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la cantidad de celulosa microcristalina utilizada como aglutinante es aproximadamente 0,1-3% del recubrimiento seco.
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