JPH07196518A - 経口投与用ラパマイシン製剤 - Google Patents

経口投与用ラパマイシン製剤

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬物送達法に適合したラパマイシン製剤の提
供。 【構成】 製剤１００ｍｌ当たり、約０.０１ないし約
１０.０グラムのラパマイシン、約０.１ないし約１０.
０ｍｌの界面活性剤、約０.１ないし約２５ｍｌのＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、および約６５ないし約９９.
９ｍｌのレシチンまたはリン脂質溶液を含有する経口ラ
パマイシン。 【効果】 臨床または非臨床いずれにおいても有効に投
与できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラパマイシンまたは医
薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であっ
て、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片
疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人
Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治
療のための経口投与に有用な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒ
グロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により
生産されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗菌
剤としてその特性が見い出された。それは、カンジダ・
アルビカンス（Candida albicans）およびミクロスポリ
ウム・ギプセウム（Microsporium gypseum）のごとき真
菌類の増殖に対して逆に作用する。ラパマイシン、その
製法およびその抗生物質としての活性は、１９７５年１
２月３０日にスレンドラ・セーガル（Surendra Sehga
l）らに付与された米国特許第３,９２９,９９２号に記
載されている。１９７７年には、マーテル,アール・ア
ール（Martel,R.R.）らにより、カナディアン・ジャー
ナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Ca
nadian Journalof Physiological Pharmacology）,第５
５巻,４８〜５１頁（１９７７年）において、実験的な
アレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラ
パマイシンの免疫抑制特性が報告された。１９８９年に
は、カルネ,アール・ワイ（Calne,R.Y.）ら（ランセト
（Lancet）（１９８９年）第２号,２２７頁）およびモ
リス,アール・イー（Morris,R.E.）およびマイスター,
ビー・エム（Meister,B.M.）（メディカル・サイエンス
・リサーチ（Medical Science Research）,１９８９
年、第１７巻,６０９〜６１０頁）により、別々に、イ
ンビボでの同種移植片の移植拒絶反応の抑制におけるラ
パマイシンの有効性が報告された。以降、多くの文献に
ラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応抑制特性が記載
されており、ヒトにおける移植拒絶反応の抑制における
ラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始められた。
【０００３】ラパマイシンは、単独（米国特許第４,８
８５,１７１号）またはピシバニル（米国特許第４,４０
１,６５３号）との併用により抗腫瘍活性が示されとい
る。アール・マーテル（R.Martel）ら,カナディアン・
ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマ
コロジー（Can.J.Physiol.PHarmacol.）第５５巻,４８
頁（１９７７年）には、ラパマイシンが実験的なアレル
ギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症についてのモデ
ル、アジュバント関節炎モデル、リューマチ様関節炎に
ついてのモデルで効であり、ＩｇＥ様抗体の生成を有効
に抑制することが開示されている。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥ
Ｂ第３巻,３４１１頁（１９８９年）に開示されてい
る。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の巨大環
状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆ
え、移植拒絶反応の予防に有用であることが示されてい
る［ＦＡＳＥＢ第３巻,３４１１頁（１９８９年）；Ｆ
ＡＳＥＢ第３巻,５２５６頁（１９８９年）；アール・
ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら,ランセト（Lancet）１１
８３頁（１９７８年）；および米国特許第５,１００,８
９９号］。
【０００５】また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡
[米国特許第５,０７８,９９９号]、肺炎［米国特許第
５,０８０,８９９号］、インスリン依存性糖尿病［フィ
フス・インターナショナル・コンファレンス・インフラ
メーション・リサーチ・アソシエーション（Fifth Int.
Conf.Inflamm.Res.Assoc.）,１２１（アブストラク
ト）,（１９９０年）］、および血管損傷後の平滑筋細
胞増殖ならびに血管内膜厚化症［モリス,アール・ジェ
ー（Morris,R.J.）,ハート・ラング・トランスプラント
（Heart Lung Transplant）第１１巻（ｐｔ.２）：１９
７頁（１９９２年）］の予防または治療に有用であるこ
とが示されている。
【０００６】（２８および４３位がエステル化された）
ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体が抗真菌
剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５
号）、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグの製造に用
いられることが示されている（米国特許第４,６５０,８
０３号）。最近、ラパマイシンに関する番号付けの約束
が変更された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）の命名法によれば、上記エステ
ルは３１および４２位がエステル化されていることにな
る。米国特許第５,１１８,６７８号には、免疫抑制、抗
炎症、抗真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシン
のカルバマート類が開示されている。米国特許第５,１
００,８８３号には、ラパマイシンのフッ素化エステル
が開示されている。米国特許第５,１１８,６７７号に
は、ラパマイシンのアミドエステル類が開示されてい
る。米国特許第５,１３０,３０７号には、ラパマイシン
のアミノエステル類が開示されている。米国特許第５,
１１７,２０３号には、ラパマイシンのスルホナート類
およびスルファマート類が開示されている。米国特許第
５.１９４,４４７号には、ラパマイシンのスルホニルカ
ルバマート類が開示されている。
【０００７】米国特許第５,１００,８９９号(カルネ（C
alne))には、ラパマイシンおよびその誘導体ならびにプ
ロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反応の抑
制方法が開示されている。ラパマイシンとともに使用す
る他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コルチコス
テロイド類、シクロスポリン（およびシクロスポリン
Ａ）およびＦＫ−５０６、またはそれらのあらゆる組み
合わせが挙げられる。
【０００８】ヒトにおける器管の同種移植片の移植にお
ける拒絶反応を抑制するために現在使用されている１次
免疫抑制剤はシクロスポリン（サンドイミューンR（San
dimmuneR））である。シクロスポリンは１１個のアミノ
酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューン
R（IV）の静脈注射剤は、滅菌アンプル中、ｍｌあたり
シクロスポリン５０ｍｇ、クレモフォールR（Cremophor
R）ＥＬ６５０ｍｇおよびスイス薬局方アルコール（３
２.９容量％）（窒素下）を含有する。投与するため
に、この混合物を注射用０.９％塩化ナトリウムまたは
注射用５％デキストロースで使用前にさらに希釈する
（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician'
s Desk Reference）第４５版,１９９１年,１９６２〜１
９６４頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,イン
コーポレイテッド（Medical Economics Company,In
c.））。ラパマイシンと同様のある種の構造を有するＦ
Ｋ−５０６と命名されたマクロライド分子もまた、ヒト
おける器管の同種移植片の移植における拒絶反応の抑制
に関して現在臨床試験されている。ＦＫ−５０６はスト
レプトミセス・ツスクバエンシス（Streptomyces tsusk
ubaensis）から単離され、１９９０年１月１６日にオク
ハラ（Okuhara）らに付与された米国特許第４,８９４,
３６６号に記載されている。トランスプランテーション
・プロシーディングス（Transplantation Proceeding
s）,第２２巻第１号,補第１巻,５２〜５６頁（１９９０
年２月）において、アール・ベンカタラマナン（R.Venk
ataramanan）らにより、ＦＫ−５０６の静脈注射剤がポ
リオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０,界面活性
剤）およびアルコール中ＦＫ−５０６の１０ｍｇ／ｍｌ
溶液として提供されることが記載されている。静脈注射
調製物は、セイラインまたはデキストロースで希釈し、
１ないし２時間輸液として投与しなければならない。
【０００９】フィジシャンズ・デスク・リファレンス
（第４５版,１９９１年,２１１９頁,メディカル・エコ
ノミクス・カンパニー,インコーポレイテッド）には、
２５mｇおよび１００ｍｇ強度のカプセル剤および５０
ｍｌビン入り経口用溶液としてのシクロスポリンが、サ
ンドイミューンRの商品名で収録されている。該２５ｍ
ｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン２５ｍｇ
および米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量
％）が含有されている。該１００ｍｇのカプセル剤には
米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび米国薬局方
無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されてい
る。経口用カプセル剤中の不活性成分は、トウモロコシ
油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル(Labrafil)
Ｍ２１２５ＣＳ（ポリオキシエチル化されている糖化グ
リセリド）、赤色酸化鉄ソルビトール、二酸化チタンお
よび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬局方シ
クロスポリン１００ｍｇおよびスイス薬局方オリーブ油
／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化オ
レイン酸グリセリド）担体中に溶解した１２.５容量％
のスイス薬局方アルコールを含有する５０ｍｌビンとし
て入手でき、これは投与前に、牛乳、チョコレートミル
クまたはオレンジジュースでさらに希釈しなければなら
ない。
【００１０】（商品名イムランR（ImuranR）として、ノ
ースキャロライナ州トライアングル・パーク（Triangle
Park）のバロウズ・ウェルカム・カンパニー（Burroug
hsWellcome Co.）から市販されている）アザチオプリン
は、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤される別
の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・デス
ク・リファレンス（第４５版,１９９１年,７８５〜７８
７頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,インク）
には、アザチオプリンが６−［１−メチル−４−ニトロ
イミダゾール−５−イ）チオ］プリンとして収録されて
おり、アザチオプリン５０ｍｇおよび不活性成分のラク
トース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ澱粉、
ポビドンおよびステアリン酸を含有する刻み目入り錠剤
として経口投与用に供される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】許容用量の薬剤を患者
に送達するために薬剤送達法がデザインされている。経
口用製剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨
床的いずれの状況においても有効に投与（好ましくは自
分で投与）できる服用形態を提供するのが極めて望まし
い。本発明の目的は、ラパマイシンの経口投与に有用な
製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】ラパマイシンは、インビ
ボにおいて免疫抑制、抗真菌および抗炎症活性を有し、
インビトロにおいて胸腺細胞の増殖を抑制することが示
されている。それゆえ、これらの製剤は、カンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）感染、炎症疾患、およ
び狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等
を含む移植拒絶反応による自己免疫疾患の治療に有用で
ある。
【００１３】本明細書に開示する製剤はラパマイシンを
含有しているため、抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性を
有すると考えられる。本発明の製剤はそれ自体、心臓、
腎臓、肝臓、骨髄および皮膚の移植のごとき移植の拒絶
反応；狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、筋無力症お
よび多発性硬化症のごとき自己免疫疾患；乾癬、皮膚
炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患および目のぶどう膜炎の
ごとき炎症疾患；固形腫瘍；真菌類の感染；および再発
性狭窄症のごとき過剰増殖性血管疾患の治療に有用であ
る。それゆえ、本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺
乳動物において免疫抑制を誘導するのに有用な製剤を提
供する。かかる誘導は、該哺乳動物に免疫抑制量の１種
またはそれ以上の本明細書記載の製剤を投与することか
らなる。
【００１４】ラパマイシンは水および油に対し低い溶解
度を有することが見い出されているので、本発明の製剤
は有機溶媒およびレシチンを含有するラパマイシン溶液
よりなる。
【００１５】一般に、本発明製剤は、以下の濃度（製剤
１００ｍｌあたり）のａ）ラパマイシン、ｂ）界面活性
剤、ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およ
びｄ）レシチンまたはリン脂質の組合せに関する。 ａ）１００ｍｌあたり約０.０１ないし約１０.０ｇの濃
度のラパマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約１０.０ｍｌの濃
度の界面活性剤 ｃ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約２５ｍｌの濃度
のＤＭＡ；および ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン
脂質を含有する１００ｍｌ当たり約６５ないし約９９.
９ｍｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１６】本発明のより好ましい製剤には、成分が以
下の濃度範囲（製剤１００ｍｌあたり）である製剤が含
まれる。 ａ）１００ｍｌあたり約０.０５ないし約５.０ｇの濃度
のラパマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約８ｍｌの濃度の
界面活性剤 ｃ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約２０ｍｌの濃度
のＤＭＡ；および ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン
脂質を含有する１００ｍｌ当たり約７２ないし約９９.
０ｍｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１７】本発明の最も好ましい製剤は、以下の濃度
範囲のものを包含する。 ａ）１００ｍｌあたり約０.１０ないし１.０ｇの濃度の
ラパマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約１.０ないし約５.０ｍｌの濃度
の界面活性剤 ｃ）１００ｍｌあたり約１.０ないし約１０ｍｌの濃度
のＤＭＡ；および ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン
脂質を含有する１００ｍｌ当たり約８５ないし約９８ｍ
ｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１８】後記する実施例では、本発明の製剤で有用
な多数の溶媒を掲げる。使用できる他の溶媒はジメチル
アセトアミド、エタノール、ジメチルホルムアミド、ｔ
−ブタノールおよびプロピレングリコールを包含する
が、それらの限定されるものではない。溶媒の量は薬物
濃度に応じて増大させることができる。さらに別法とし
て、溶媒の量は薬物濃度に応じて減少させることがで
き、薬物濃度が許せば、レシチン単独を溶媒として作用
させることもできる。
【００１９】本発明製剤に使用しうる界面活性剤として
はポリソルベート（Polysorbate)２０（ポリオキシエチ
レン２０ソルビタンモノラレエート）、ポリソルベート
６０、スパン８０R（Span80R）ソルビタンオレアート
（ウィルミントン（Wilmington）,ＤＥのアイシーアイ
・アメリカズ（ICI Americas）の製品）、クレモフォア
R界面活性剤（ニュージャージー州パーシッパニー（Par
sippany）のビーエイエスエフ・コーポレーション（BAS
F Corporation）製）、およびポリソルベート８０（メ
ルク・インデックス（Merck Index）,第１１版,メルク
・アンド・カンパニー・インク（Merck & Co.,Inc.）,
１９８９年著作権,１２５４ページに、ソルビタンモノ
−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１,２−エタ
ンジイル）誘導体として定義され、ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノ−オレアート、ソルビタンモノ
−オレアートポリオキシエチレン、ソルレート（Sorlat
e)、ツイン（Tween)８０とも記載され、特にソルビトー
ルまたはソルビトール無水物１モルに対して約２０モル
のエチレンオキシドと共重合させたソルビトールまたは
その無水物のオレイン酸エステルとして示されている）
が挙げられるが、これらに限定されない。ポリソルベー
ト８０は本発明で好ましい界面活性剤である。
【００２０】本発明の製剤においては、多数のレシチン
またはリン脂質の溶液を使用できる。レンチンは、フォ
チアァチジルコリン、あるいはリン酸のコリンエステル
に連結したステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイ
ン酸の種々のジグリセライドの混合物についての一般的
に用語である。種々のタイプのレシチンまたは（分離し
たリン脂質のごとき）レシチン源産物は、単独あるいは
種々の溶媒と混合して、前記した製剤の最終成分として
使用できる。これらのレシチン成分は、例えば、（アメ
リカン・リシチン・カンパニー（American Lecithin Co
mpany)、デンバリー(Danbury)、コネティカット州によ
って生産された)AlcolecRレシチン、（すべてNattemann
Phospholipid）GMBH、コロネ(Colone）、ドイツ国によ
って生産された）Phosal ５０ＰＧプロピレングリコー
ルおよびレシチン、Phosal５０ＭＣＴホスファチジルコ
リンおよび中程度鎖トリグリセリド、およびPhospholip
an９０Rレシチン、（Central Soya)、フォート・ウェイ
ン（Fort Wayne)、インジアナ州によって生産された）C
entrophilRおよびCentrophaseRを包含する。本発明の製
剤で使用するリン脂質溶液は少なくとも５０％のリン脂
質濃度を有するのが好ましい。より特別には、本発明の
製剤で使用するレシチン製品または溶液は少なくとも５
０％のフォスファチジルコリンを有するのが好ましい。
また、リン脂質溶液はプロピリングリコール中のリン脂
質よりなるのが好ましい。
【００２１】これらの製剤に必要なラパマイシン用量
は、現れた症状の重さおよび治療すべき個々の対象に依
存する。本発明化合物の計画的な１日の経口用量は、患
者体重キログラムあたり０.００５〜７５ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０.０１ないし５０ｍｇ／ｋｇの間、より好
ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【００２２】一般的には、化合物の最適用量より少ない
用量から治療を開始する。その後、順調に最適効果が得
られるまで用量を増加させる。治療すべき個々の対象に
関して医師が経験により投与することにより正確な用量
が決定される。一般的には、本発明製剤を、有害あるい
は有毒な副作用を起こさずに有効な結果が得られる濃度
で投与するのが望ましい。
【００２３】本発明製剤は、一般的には経口液剤として
患者に投与することができる。患者は自分で服用する
か、あるいは水やジュースのごとき液体中に分散させる
こともできる。本発明製剤は、澱粉カプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセルごときカプセルに充填することもでき
る。経口用ラパマイシンは、水約９部中製剤約１部ない
し水約４９９部中製剤約１部の範囲で最短で約６０秒混
合することにより、服用のために水中に分散させること
ができる。この分散物を、服用前に撹拌することによ
り、約１時間にわたり用いることができる。
【００２４】本発明製剤を免疫抑制または抗炎症剤とし
て用いる場合、それらを１種またはそれ以上の他の免疫
調節剤と混合して投与しうることが考えられる。かかる
他の抗拒絶反応化学療法剤としては、アザチオプリン、
プレドニソンおよびメチルプレドニソロンのごときコル
チコステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリ
ンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧが挙げら
れるが、これらに限定されない。１種またはそれ以上の
本発明製剤を免疫抑制を誘導あるいは炎症を治療するか
かる他の薬剤と混合することにより、より少量のそれぞ
れの薬剤で所望の効果を得ることができる。かかる混合
治療の基礎は、ステプコフスキ（Stepkowski）により確
立され、その結果により、治療量以下のラパマイシンと
シクロスポリンＡの混合によって心臓同種移植片の生存
時間が有意に延長されたことが示されている［トランス
プランテーション・プロシーディングス（Transplantat
ion Proc.）第２３巻：５０７頁（１９９１年）］。
【００２５】さらに本発明製剤を、慣用的な経口用製剤
に使用するフレーバー剤、着色料、アジュバント、抗真
菌剤、抗菌剤等のごとき他の成分（これらに限定されな
い）とともに使用してもよいことが理解される。
【００２６】
【実施例】以下の非限定的実施例および比較例は本発明
のより好ましい具体例の有効性を説明するために挙げ
る。実施例１ 以下の実施例１は５０ｍｇ／ｋｇであるラパマイシンの
濃度を有する経口ラパマイシン製剤を示す。
【００２７】Ａ．処方： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇｍまで ポリソルベート８０、ＮＦ ５.０ｍｌまたは１８.７ｇ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０.０ｍｌまたは１８.７ｇ Phosal ５０ ＰＧ1 適量加えて１００ｍｌまたは９９.６ｇとする1 レシチンおよびプロピレングリコールのNattermann
の商品名
【００２８】製造指針： １．ラパマイシンを適当な容器に秤量。 ２．工程１の容器にＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを添
加。溶解するまで混合。 ３．工程２の容器にポリソルベート８０を添加。均一に
なるまで混合。 ４．Phosal 50 ＰＧRレシチンおよびプロピレングリコ
ールで終容量を調整。 ５．均一になるまで混合。
【００２９】以下にＡおよびＢとしてリストする２匹の
カニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて
前記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時
間に測定された。
【００３０】 ５０ｍｇ／ｋｇで経口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 時間 Ａ Ｂ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ １時間 ０.０１７ ０.０３５ ２時間 ０.０３７ ０.１６６ ３時間 ０.０６２ ０.０７８ ４時間 ０.２１５ ０.１１５ ６時間 ０.２６２ ０.０５０ ９時間 ０.１０３ ０.０１０ １２時間 ０.０１８ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界未満（検出限界〜または０.００６μ
ｇ／ｍｌに等しい）
【００３１】実施例２ 以下の実施例２は１２５ｍｇ／ｍｌのラパマイシン濃度
を有する製剤、ならびにその調製方法を示す。成分およ
び手法の第１の群は経口ラパマイシン濃縮物の製造を示
す。成分および手法の第２の群はラパマイシン濃縮物と
共に使用できる希釈剤を示す。
【００３２】ＤＭＡ中１２５ｍｇ／ｍｌのラパマイシン経口濃度 処方 ： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ １２.５ｇｍ ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ） 適量加えて１００ｍｌとする
【００３３】手法： １．適当に検量した容器にラパマイシン１２.５ｇを秤
量。 ２．ＤＭＡを適量加えて１００ｍｌとする。 ３．清澄な溶液が形成されるまで混合。 ４．ラパマイシン濃縮物を、テフロンバリアー表面のス
トッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガ
ラスバイアルに貯蔵。
【００３４】以下の希釈剤Ｎｏ.１は以下の経口ラパマ
イシン処方（ラパマイシン２５ｍｇ／ｍｌ）で使用す
る。
【００３５】経口ラパマイシン用の希釈剤Ｎｏ．１ 処方 ： 成 分 量 ポリソルベート８０ ６.６９ｇｍ Centrophil Ｗ1 適量加えて１００ｍｌとする。1 レシチンのCentral Soyaの商標
【００３６】手法： １．ポリソルベート８０の６.６９グラムを適当に容器
に添加。 ２．Centrophil WRレシチンを適量加えて１００ｍｌと
する。 ３．均質になるまで混合。 ４．経口ラパマイシン用希釈剤は、室温にて、テフロン
バリアー表面ストッパー付きのすべてガラス製の容器ま
たはフリンスガラスバイアルに貯蔵することができる。
【００３７】２５ｍｇ／ｍｌにての経口用ラパマイシン 処方 ： 成 分 量 ラパマイシン経口濃縮物＠１２５ｍｇ／ｍｌ ２０ｍｌ 経口ラパマイシン用希釈剤 適量加えて１００ｍｌとする
【００３８】手法： １．ラパマイシン経口用濃縮物２０ｍｌを容器に入れ
る。 ２．経口ラパマイシン用希釈剤を適量加えて１００ｍｌ
とする。 ３．均質になるまで混合。 ４．このラパマイシン処方は、テフロンバリアー表面ス
トッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガ
ラスバイアルに貯蔵できる。
【００３９】以下にＡ−Ｄとしてリストする４匹のカニ
クイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量として前
記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間
に測定された。
【００４０】５０ｍｇ／ｋｇで経口投与したサル血清中
のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃縮物（μｇ／ｍｌ） サルＮｏ． 時間 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １時間 ０.００８ ０.７８６ ０.０７８ ０.０５３ ２時間 ０.０２０ ０.１２９ ０.０６６ ０.０１３ ３時間 ０.１２６ ０.０７７ ０.１０１ ０.０２２ ４時間 ０.１０４ ０.０３６ ＞０.２００ ０.０５７ ６時間 ＱＮＳ ０.０２９ ＞０.２００ ０.１１７ ９時間 ０.１１３ ０.０１２ ＞０.２００ ０.０３１ １２時間 ０.０２２ ０.００５ ０.０５０ ０.００５ ＱＮＳ＝十分量でない ＢＤＬ＝検出限界未満（検出限界〜またはμｇ／ｍｌに
等しい）
【００４１】比較例１ ラパマイシンに適用された以下の伝統的処方アプローチ
は本発明のものとの比較のために供する。後記する希釈
剤Ｎｏ．の成分および製造指針を用い、以下の比較用経
口処方にて（５０ｍｇ／ｍｌのラパマイシン経口懸濁
剤）希釈剤を得た。
【００４２】ラパマイシン懸濁剤用の希釈剤 成 分 量 ポリソルベート８０、ＮＦ ５.０ｍｌ ０.５Ｍクエン酸（ｐＨ４） 適量加えて１００ｍｌとする。
【００４３】製造指針： １．０.５Ｍクエン酸溶液を調製。 ２．５０％ｗ／ｗＮａＯＨを用いて工程１の溶液のｐＨ
を４.０に調整。 ３．ポリソルベート８０を適当な容器に入れる。 ４．工程２からの溶液を適量加えて１００ｍｌとする。 ５．均一になるまで混合。
【００４４】５０ｍｇ／ｍｌのラパマイシン経口懸濁剤 成 分 量 微粉砕ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇまで ラパマイシン経口懸濁剤用の希釈剤 適量加えて全量１００ｍｌ
【００４５】製造指針： １．ラパマイシンを適当な容器に秤量。 ２．ラパマイシン用の希釈剤を適量添加。 ３．均一になるまで混合。
【００４６】以下にＡ−Ｃとしてリストした３匹のカニ
クイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記
処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間に
測定された。
【００４７】５０ｍｇ／ｋｇラパマイシン経口懸濁剤を
経口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ） サルＮｏ． 時間 Ａ Ｂ Ｃ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ９時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界未満（検出限界〜または０.００６μ
ｇ／ｍｌに等しい）
【００４８】比較例２ 以下の成分および製造工程は、本発明と比較するために
供されたものであり、適用されて経口ラパマイシン液剤
を形成させたもう１つの伝統的生産のアプローチを示
す。
【００４９】５０ｍｇ／ｍｌにおけるラパマイシン経口
液剤 処方 ： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇ ジメチルアセトアミド １０.０ｇ 無水エタノール １０.０ｇ Miglyol８１２ 適量添加して１００ｍｌとする
【００５０】手法： １．ラパマイシンを適当な容器に入れる。 ２．ジメチルアセトアミドおよびエタノールを工程１の
容器に添加し、溶液が得られるまで混合。 ３． Miglyol８１２を適量加え、均一になるまで混
合。 ４．（代わりの工程）試料を０.２ミクロンのテフロン
フィルターに通して濾過。
【００５１】以下にＡ〜Ｃとしてリストした３匹のカニ
クイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記
処方を投与し、投与後の示した時間において以下の血清
濃度が測定された。
【００５２】５０ｍｇ／ｋｇラパマイシン経口液剤を経
口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ） サルＮｏ． 時間 Ａ Ｂ Ｃ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ９時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界未満（検出限界〜または０.００６μ
ｇ／ｍｌに等しい）
【００５３】比較例３ ５０ｍｇ／ｍｌにおけるラパマイシン経口エマルジョン 処方 ： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇ ジメチルアセトアミド １０ｍｌ オリーブ油 適量加えて１００ｍｌとする
【００５４】製法： １．ラパマイシンを適当な容器に入れる。 ２．ジメチルアセトアミドを工程１の容器に添加し、清
澄になるまで混合。 ３．オリーブ油を適量添加し、均質になるまで混合。
【００５５】以下にＡ〜Ｃとしてリストする３匹のカニ
クイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記
処方を添加し、投与後の示した時間に以下の血清濃度が
測定された。
【００５６】５０ｍｇ／ｋｇラパマイシン経口エマルジ
ョンを経口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ） 時間 Ａ Ｂ Ｃ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ８０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ０.１１０＊ ＢＤＬ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界未満（検出限界〜または０.００６μ
ｇ／ｍｌに等しい） ＊試験研究所から得られたアッセイは異常なようであ
る。
【００５７】
【発明の効果】本発明により、ラパマイシンまたは医薬
上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、
免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ
細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療
のための経口投与に有用な製剤が提供される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/24 Ｇ (72)発明者 クリスチャン・ルーサー・オフスラガー アメリカ合衆国12901ニューヨーク州プラ ッツバーグ、ピー・オー・ボックス251番 (72)発明者 ロバート・ポール・ワラニス アメリカ合衆国12921ニューヨーク州チャ ジー、ルート９、9753番 (72)発明者 トーマス・ウェイモンド・レオナード アメリカ合衆国28403ノース・カロライナ 州ウィルミントン、サウス・ライブ・オー ク・パークウェイ2201番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １００ｍｌの組成物当たり、約０.０１
    ないし約１０.０グラムのラパマイシン、約０.１ないし
    約１０.０ｍｌの界面活性剤、約０.１ないし約２５ｍｌ
    のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約６５ないし
    約９９.９ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液よ
    りなる組成物。
  2. 【請求項２】 １００ｍｌの組成物当たり、約０.０５
    ないし約５.０グラムのラパマイシン、約０.５ないし約
    ８.０ｍｌの界面活性剤、約０.５ないし約２０ｍｌの
    Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約７２ないし約
    ９９.０ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液より
    なる請求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】 １００ｍｌの組成物当たり、約０.１０
    ないし約１.０グラムのラパマイシン、約１.０ないし約
    ５.０ｍｌの界面活性剤、約１.０ないし約１０ｍｌの
    Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約８５ないし約
    ９８.０ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液より
    なる請求の範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】 組成物１００ｍｌ当たり、 （ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中ラパマイシン２
    ５００ｍｇの第１の２０ｍｌの成分、 （ｂ）レシチン中の約０.０５ｇ／ｍｌないし約０.０７
    ｇ／ｍｌの界面活性剤からの成分よりなり、 該第２の成分は該第１の２０ｍｌの成分に添加されて１
    ００ｍｌの組成物容量とされたことを特徴とする組成
    物。
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