JPH07196518A - 経口投与用ラパマイシン製剤 - Google Patents
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Abstract
供。 【構成】 製剤100ml当たり、約0.01ないし約
10.0グラムのラパマイシン、約0.1ないし約10.
0mlの界面活性剤、約0.1ないし約25mlのN,N
−ジメチルアセトアミド、および約65ないし約99.
9mlのレシチンまたはリン脂質溶液を含有する経口ラ
パマイシン。 【効果】 臨床または非臨床いずれにおいても有効に投
与できる。
Description
薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であっ
て、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片
疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人
T細胞白血病/リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治
療のための経口投与に有用な製剤に関する。
グロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により
生産されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗菌
剤としてその特性が見い出された。それは、カンジダ・
アルビカンス(Candida albicans)およびミクロスポリ
ウム・ギプセウム(Microsporium gypseum)のごとき真
菌類の増殖に対して逆に作用する。ラパマイシン、その
製法およびその抗生物質としての活性は、1975年1
2月30日にスレンドラ・セーガル(Surendra Sehga
l)らに付与された米国特許第3,929,992号に記
載されている。1977年には、マーテル,アール・ア
ール(Martel,R.R.)らにより、カナディアン・ジャー
ナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー(Ca
nadian Journalof Physiological Pharmacology),第5
5巻,48〜51頁(1977年)において、実験的な
アレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラ
パマイシンの免疫抑制特性が報告された。1989年に
は、カルネ,アール・ワイ(Calne,R.Y.)ら(ランセト
(Lancet)(1989年)第2号,227頁)およびモ
リス,アール・イー(Morris,R.E.)およびマイスター,
ビー・エム(Meister,B.M.)(メディカル・サイエンス
・リサーチ(Medical Science Research),1989
年、第17巻,609〜610頁)により、別々に、イ
ンビボでの同種移植片の移植拒絶反応の抑制におけるラ
パマイシンの有効性が報告された。以降、多くの文献に
ラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応抑制特性が記載
されており、ヒトにおける移植拒絶反応の抑制における
ラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始められた。
85,171号)またはピシバニル(米国特許第4,40
1,653号)との併用により抗腫瘍活性が示されとい
る。アール・マーテル(R.Martel)ら,カナディアン・
ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマ
コロジー(Can.J.Physiol.PHarmacol.)第55巻,48
頁(1977年)には、ラパマイシンが実験的なアレル
ギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症についてのモデ
ル、アジュバント関節炎モデル、リューマチ様関節炎に
ついてのモデルで効であり、IgE様抗体の生成を有効
に抑制することが開示されている。
B第3巻,3411頁(1989年)に開示されてい
る。シクロスポリンAおよびFK−506、他の巨大環
状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆ
え、移植拒絶反応の予防に有用であることが示されてい
る[FASEB第3巻,3411頁(1989年);F
ASEB第3巻,5256頁(1989年);アール・
ワイ・カルネ(R.Y.Calne)ら,ランセト(Lancet)11
83頁(1978年);および米国特許第5,100,8
99号]。
[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第
5,080,899号]、インスリン依存性糖尿病[フィ
フス・インターナショナル・コンファレンス・インフラ
メーション・リサーチ・アソシエーション(Fifth Int.
Conf.Inflamm.Res.Assoc.),121(アブストラク
ト),(1990年)]、および血管損傷後の平滑筋細
胞増殖ならびに血管内膜厚化症[モリス,アール・ジェ
ー(Morris,R.J.),ハート・ラング・トランスプラント
(Heart Lung Transplant)第11巻(pt.2):19
7頁(1992年)]の予防または治療に有用であるこ
とが示されている。
ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体が抗真菌
剤として有用であり(米国特許第4,316,885
号)、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグの製造に用
いられることが示されている(米国特許第4,650,8
03号)。最近、ラパマイシンに関する番号付けの約束
が変更された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ
(Chemical Abstracts)の命名法によれば、上記エステ
ルは31および42位がエステル化されていることにな
る。米国特許第5,118,678号には、免疫抑制、抗
炎症、抗真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシン
のカルバマート類が開示されている。米国特許第5,1
00,883号には、ラパマイシンのフッ素化エステル
が開示されている。米国特許第5,118,677号に
は、ラパマイシンのアミドエステル類が開示されてい
る。米国特許第5,130,307号には、ラパマイシン
のアミノエステル類が開示されている。米国特許第5,
117,203号には、ラパマイシンのスルホナート類
およびスルファマート類が開示されている。米国特許第
5.194,447号には、ラパマイシンのスルホニルカ
ルバマート類が開示されている。
alne))には、ラパマイシンおよびその誘導体ならびにプ
ロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反応の抑
制方法が開示されている。ラパマイシンとともに使用す
る他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コルチコス
テロイド類、シクロスポリン(およびシクロスポリン
A)およびFK−506、またはそれらのあらゆる組み
合わせが挙げられる。
ける拒絶反応を抑制するために現在使用されている1次
免疫抑制剤はシクロスポリン(サンドイミューンR(San
dimmuneR))である。シクロスポリンは11個のアミノ
酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューン
R(IV)の静脈注射剤は、滅菌アンプル中、mlあたり
シクロスポリン50mg、クレモフォールR(Cremophor
R)EL650mgおよびスイス薬局方アルコール(3
2.9容量%)(窒素下)を含有する。投与するため
に、この混合物を注射用0.9%塩化ナトリウムまたは
注射用5%デキストロースで使用前にさらに希釈する
(フィジシャンズ・デスク・リファレンス(Physician'
s Desk Reference)第45版,1991年,1962〜1
964頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,イン
コーポレイテッド(Medical Economics Company,In
c.))。ラパマイシンと同様のある種の構造を有するF
K−506と命名されたマクロライド分子もまた、ヒト
おける器管の同種移植片の移植における拒絶反応の抑制
に関して現在臨床試験されている。FK−506はスト
レプトミセス・ツスクバエンシス(Streptomyces tsusk
ubaensis)から単離され、1990年1月16日にオク
ハラ(Okuhara)らに付与された米国特許第4,894,
366号に記載されている。トランスプランテーション
・プロシーディングス(Transplantation Proceeding
s),第22巻第1号,補第1巻,52〜56頁(1990
年2月)において、アール・ベンカタラマナン(R.Venk
ataramanan)らにより、FK−506の静脈注射剤がポ
リオキシエチル化ヒマシ油(HCO−60,界面活性
剤)およびアルコール中FK−506の10mg/ml
溶液として提供されることが記載されている。静脈注射
調製物は、セイラインまたはデキストロースで希釈し、
1ないし2時間輸液として投与しなければならない。
(第45版,1991年,2119頁,メディカル・エコ
ノミクス・カンパニー,インコーポレイテッド)には、
25mgおよび100mg強度のカプセル剤および50
mlビン入り経口用溶液としてのシクロスポリンが、サ
ンドイミューンRの商品名で収録されている。該25m
gのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン25mg
および米国薬局方無水アルコール(最大12.7容量
%)が含有されている。該100mgのカプセル剤には
米国薬局方シクロスポリン100mgおよび米国薬局方
無水アルコール(最大12.7容量%)が含有されてい
る。経口用カプセル剤中の不活性成分は、トウモロコシ
油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル(Labrafil)
M2125CS(ポリオキシエチル化されている糖化グ
リセリド)、赤色酸化鉄ソルビトール、二酸化チタンお
よび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬局方シ
クロスポリン100mgおよびスイス薬局方オリーブ油
/ラブラフィルM1944CS(ポリオキシエチル化オ
レイン酸グリセリド)担体中に溶解した12.5容量%
のスイス薬局方アルコールを含有する50mlビンとし
て入手でき、これは投与前に、牛乳、チョコレートミル
クまたはオレンジジュースでさらに希釈しなければなら
ない。
ースキャロライナ州トライアングル・パーク(Triangle
Park)のバロウズ・ウェルカム・カンパニー(Burroug
hsWellcome Co.)から市販されている)アザチオプリン
は、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤される別
の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・デス
ク・リファレンス(第45版,1991年,785〜78
7頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,インク)
には、アザチオプリンが6−[1−メチル−4−ニトロ
イミダゾール−5−イ)チオ]プリンとして収録されて
おり、アザチオプリン50mgおよび不活性成分のラク
トース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ澱粉、
ポビドンおよびステアリン酸を含有する刻み目入り錠剤
として経口投与用に供される。
に送達するために薬剤送達法がデザインされている。経
口用製剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨
床的いずれの状況においても有効に投与(好ましくは自
分で投与)できる服用形態を提供するのが極めて望まし
い。本発明の目的は、ラパマイシンの経口投与に有用な
製剤を提供することにある。
ボにおいて免疫抑制、抗真菌および抗炎症活性を有し、
インビトロにおいて胸腺細胞の増殖を抑制することが示
されている。それゆえ、これらの製剤は、カンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)感染、炎症疾患、およ
び狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等
を含む移植拒絶反応による自己免疫疾患の治療に有用で
ある。
含有しているため、抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性を
有すると考えられる。本発明の製剤はそれ自体、心臓、
腎臓、肝臓、骨髄および皮膚の移植のごとき移植の拒絶
反応;狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、筋無力症お
よび多発性硬化症のごとき自己免疫疾患;乾癬、皮膚
炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患および目のぶどう膜炎の
ごとき炎症疾患;固形腫瘍;真菌類の感染;および再発
性狭窄症のごとき過剰増殖性血管疾患の治療に有用であ
る。それゆえ、本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺
乳動物において免疫抑制を誘導するのに有用な製剤を提
供する。かかる誘導は、該哺乳動物に免疫抑制量の1種
またはそれ以上の本明細書記載の製剤を投与することか
らなる。
度を有することが見い出されているので、本発明の製剤
は有機溶媒およびレシチンを含有するラパマイシン溶液
よりなる。
100mlあたり)のa)ラパマイシン、b)界面活性
剤、c)N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)およ
びd)レシチンまたはリン脂質の組合せに関する。 a)100mlあたり約0.01ないし約10.0gの濃
度のラパマイシン; b)100mlあたり約0.1ないし約10.0mlの濃
度の界面活性剤 c)100mlあたり約0.1ないし約25mlの濃度
のDMA;および d)適当な溶媒中に40〜60%のレシチンまたはリン
脂質を含有する100ml当たり約65ないし約99.
9mlのレシチンもしくはリン脂質の溶液
下の濃度範囲(製剤100mlあたり)である製剤が含
まれる。 a)100mlあたり約0.05ないし約5.0gの濃度
のラパマイシン; b)100mlあたり約0.5ないし約8mlの濃度の
界面活性剤 c)100mlあたり約0.5ないし約20mlの濃度
のDMA;および d)適当な溶媒中に40〜60%のレシチンまたはリン
脂質を含有する100ml当たり約72ないし約99.
0mlのレシチンもしくはリン脂質の溶液
範囲のものを包含する。 a)100mlあたり約0.10ないし1.0gの濃度の
ラパマイシン; b)100mlあたり約1.0ないし約5.0mlの濃度
の界面活性剤 c)100mlあたり約1.0ないし約10mlの濃度
のDMA;および d)適当な溶媒中に40〜60%のレシチンまたはリン
脂質を含有する100ml当たり約85ないし約98m
lのレシチンもしくはリン脂質の溶液
な多数の溶媒を掲げる。使用できる他の溶媒はジメチル
アセトアミド、エタノール、ジメチルホルムアミド、t
−ブタノールおよびプロピレングリコールを包含する
が、それらの限定されるものではない。溶媒の量は薬物
濃度に応じて増大させることができる。さらに別法とし
て、溶媒の量は薬物濃度に応じて減少させることがで
き、薬物濃度が許せば、レシチン単独を溶媒として作用
させることもできる。
はポリソルベート(Polysorbate)20(ポリオキシエチ
レン20ソルビタンモノラレエート)、ポリソルベート
60、スパン80R(Span80R)ソルビタンオレアート
(ウィルミントン(Wilmington),DEのアイシーアイ
・アメリカズ(ICI Americas)の製品)、クレモフォア
R界面活性剤(ニュージャージー州パーシッパニー(Par
sippany)のビーエイエスエフ・コーポレーション(BAS
F Corporation)製)、およびポリソルベート80(メ
ルク・インデックス(Merck Index),第11版,メルク
・アンド・カンパニー・インク(Merck & Co.,Inc.),
1989年著作権,1254ページに、ソルビタンモノ
−9−オクタデセノアートポリ(オキシ−1,2−エタ
ンジイル)誘導体として定義され、ポリオキシエチレン
(20)ソルビタンモノ−オレアート、ソルビタンモノ
−オレアートポリオキシエチレン、ソルレート(Sorlat
e)、ツイン(Tween)80とも記載され、特にソルビトー
ルまたはソルビトール無水物1モルに対して約20モル
のエチレンオキシドと共重合させたソルビトールまたは
その無水物のオレイン酸エステルとして示されている)
が挙げられるが、これらに限定されない。ポリソルベー
ト80は本発明で好ましい界面活性剤である。
またはリン脂質の溶液を使用できる。レンチンは、フォ
チアァチジルコリン、あるいはリン酸のコリンエステル
に連結したステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイ
ン酸の種々のジグリセライドの混合物についての一般的
に用語である。種々のタイプのレシチンまたは(分離し
たリン脂質のごとき)レシチン源産物は、単独あるいは
種々の溶媒と混合して、前記した製剤の最終成分として
使用できる。これらのレシチン成分は、例えば、(アメ
リカン・リシチン・カンパニー(American Lecithin Co
mpany)、デンバリー(Danbury)、コネティカット州によ
って生産された)AlcolecRレシチン、(すべてNattemann
Phospholipid)GMBH、コロネ(Colone)、ドイツ国によ
って生産された)Phosal 50PGプロピレングリコー
ルおよびレシチン、Phosal50MCTホスファチジルコ
リンおよび中程度鎖トリグリセリド、およびPhospholip
an90Rレシチン、(Central Soya)、フォート・ウェイ
ン(Fort Wayne)、インジアナ州によって生産された)C
entrophilRおよびCentrophaseRを包含する。本発明の製
剤で使用するリン脂質溶液は少なくとも50%のリン脂
質濃度を有するのが好ましい。より特別には、本発明の
製剤で使用するレシチン製品または溶液は少なくとも5
0%のフォスファチジルコリンを有するのが好ましい。
また、リン脂質溶液はプロピリングリコール中のリン脂
質よりなるのが好ましい。
は、現れた症状の重さおよび治療すべき個々の対象に依
存する。本発明化合物の計画的な1日の経口用量は、患
者体重キログラムあたり0.005〜75mg/kg、
好ましくは0.01ないし50mg/kgの間、より好
ましくは0.05〜10mg/kgの間である。
用量から治療を開始する。その後、順調に最適効果が得
られるまで用量を増加させる。治療すべき個々の対象に
関して医師が経験により投与することにより正確な用量
が決定される。一般的には、本発明製剤を、有害あるい
は有毒な副作用を起こさずに有効な結果が得られる濃度
で投与するのが望ましい。
患者に投与することができる。患者は自分で服用する
か、あるいは水やジュースのごとき液体中に分散させる
こともできる。本発明製剤は、澱粉カプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセルごときカプセルに充填することもでき
る。経口用ラパマイシンは、水約9部中製剤約1部ない
し水約499部中製剤約1部の範囲で最短で約60秒混
合することにより、服用のために水中に分散させること
ができる。この分散物を、服用前に撹拌することによ
り、約1時間にわたり用いることができる。
て用いる場合、それらを1種またはそれ以上の他の免疫
調節剤と混合して投与しうることが考えられる。かかる
他の抗拒絶反応化学療法剤としては、アザチオプリン、
プレドニソンおよびメチルプレドニソロンのごときコル
チコステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリ
ンA、FK−506、OKT−3およびATGが挙げら
れるが、これらに限定されない。1種またはそれ以上の
本発明製剤を免疫抑制を誘導あるいは炎症を治療するか
かる他の薬剤と混合することにより、より少量のそれぞ
れの薬剤で所望の効果を得ることができる。かかる混合
治療の基礎は、ステプコフスキ(Stepkowski)により確
立され、その結果により、治療量以下のラパマイシンと
シクロスポリンAの混合によって心臓同種移植片の生存
時間が有意に延長されたことが示されている[トランス
プランテーション・プロシーディングス(Transplantat
ion Proc.)第23巻:507頁(1991年)]。
に使用するフレーバー剤、着色料、アジュバント、抗真
菌剤、抗菌剤等のごとき他の成分(これらに限定されな
い)とともに使用してもよいことが理解される。
のより好ましい具体例の有効性を説明するために挙げ
る。実施例1 以下の実施例1は50mg/kgであるラパマイシンの
濃度を有する経口ラパマイシン製剤を示す。
の商品名
加。溶解するまで混合。 3.工程2の容器にポリソルベート80を添加。均一に
なるまで混合。 4.Phosal 50 PGRレシチンおよびプロピレングリコ
ールで終容量を調整。 5.均一になるまで混合。
カニクイザルに50mg/kgのラパマイシン用量にて
前記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時
間に測定された。
g/mlに等しい)
を有する製剤、ならびにその調製方法を示す。成分およ
び手法の第1の群は経口ラパマイシン濃縮物の製造を示
す。成分および手法の第2の群はラパマイシン濃縮物と
共に使用できる希釈剤を示す。
量。 2.DMAを適量加えて100mlとする。 3.清澄な溶液が形成されるまで混合。 4.ラパマイシン濃縮物を、テフロンバリアー表面のス
トッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガ
ラスバイアルに貯蔵。
イシン処方(ラパマイシン25mg/ml)で使用す
る。
に添加。 2.Centrophil WRレシチンを適量加えて100mlと
する。 3.均質になるまで混合。 4.経口ラパマイシン用希釈剤は、室温にて、テフロン
バリアー表面ストッパー付きのすべてガラス製の容器ま
たはフリンスガラスバイアルに貯蔵することができる。
る。 2.経口ラパマイシン用希釈剤を適量加えて100ml
とする。 3.均質になるまで混合。 4.このラパマイシン処方は、テフロンバリアー表面ス
トッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガ
ラスバイアルに貯蔵できる。
クイザルに50mg/kgのラパマイシン用量として前
記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間
に測定された。
のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃縮物(μg/ml) サルNo. 時間 A B C D 0 BDL BDL BDL BDL 1時間 0.008 0.786 0.078 0.053 2時間 0.020 0.129 0.066 0.013 3時間 0.126 0.077 0.101 0.022 4時間 0.104 0.036 >0.200 0.057 6時間 QNS 0.029 >0.200 0.117 9時間 0.113 0.012 >0.200 0.031 12時間 0.022 0.005 0.050 0.005 QNS=十分量でない BDL=検出限界未満(検出限界〜またはμg/mlに
等しい)
は本発明のものとの比較のために供する。後記する希釈
剤No.の成分および製造指針を用い、以下の比較用経
口処方にて(50mg/mlのラパマイシン経口懸濁
剤)希釈剤を得た。
を4.0に調整。 3.ポリソルベート80を適当な容器に入れる。 4.工程2からの溶液を適量加えて100mlとする。 5.均一になるまで混合。
クイザルに50mg/kgのラパマイシン用量にて前記
処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間に
測定された。
経口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度(μg/ml) サルNo. 時間 A B C 0 BDL BDL BDL 1時間 BDL BDL BDL 2時間 BDL BDL BDL 3時間 BDL BDL BDL 4時間 BDL BDL BDL 6時間 BDL BDL BDL 9時間 BDL BDL BDL 12時間 BDL BDL BDL BDL=検出限界未満(検出限界〜または0.006μ
g/mlに等しい)
供されたものであり、適用されて経口ラパマイシン液剤
を形成させたもう1つの伝統的生産のアプローチを示
す。
液剤 処方 : 成 分 量 ラパマイシン@100% 5.0g ジメチルアセトアミド 10.0g 無水エタノール 10.0g Miglyol812 適量添加して100mlとする
容器に添加し、溶液が得られるまで混合。 3. Miglyol812を適量加え、均一になるまで混
合。 4.(代わりの工程)試料を0.2ミクロンのテフロン
フィルターに通して濾過。
クイザルに50mg/kgのラパマイシン用量にて前記
処方を投与し、投与後の示した時間において以下の血清
濃度が測定された。
口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度(μg/ml) サルNo. 時間 A B C 0 BDL BDL BDL 1時間 BDL BDL BDL 2時間 BDL BDL BDL 3時間 BDL BDL BDL 4時間 BDL BDL BDL 6時間 BDL BDL BDL 9時間 BDL BDL BDL 12時間 BDL BDL BDL BDL=検出限界未満(検出限界〜または0.006μ
g/mlに等しい)
澄になるまで混合。 3.オリーブ油を適量添加し、均質になるまで混合。
クイザルに50mg/kgのラパマイシン用量にて前記
処方を添加し、投与後の示した時間に以下の血清濃度が
測定された。
ョンを経口投与したサル血清中のラパマイシン濃度 ラパマイシン濃度(μg/ml) 時間 A B C 0 BDL BDL BDL 20分 BDL BDL BDL 40分 BDL BDL BDL 80分 BDL BDL BDL 3時間 BDL BDL BDL 6時間 BDL 0.110* BDL 12時間 BDL BDL BDL 24時間 BDL BDL BDL BDL=検出限界未満(検出限界〜または0.006μ
g/mlに等しい) *試験研究所から得られたアッセイは異常なようであ
る。
上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、
免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人T
細胞白血病/リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療
のための経口投与に有用な製剤が提供される。
Claims (4)
- 【請求項1】 100mlの組成物当たり、約0.01
ないし約10.0グラムのラパマイシン、約0.1ないし
約10.0mlの界面活性剤、約0.1ないし約25ml
のN,N−ジメチルアセトアミド、および約65ないし
約99.9mlの50%レシチンまたはリン脂質溶液よ
りなる組成物。 - 【請求項2】 100mlの組成物当たり、約0.05
ないし約5.0グラムのラパマイシン、約0.5ないし約
8.0mlの界面活性剤、約0.5ないし約20mlの
N,N−ジメチルアセトアミド、および約72ないし約
99.0mlの50%レシチンまたはリン脂質溶液より
なる請求の範囲第1項記載の組成物。 - 【請求項3】 100mlの組成物当たり、約0.10
ないし約1.0グラムのラパマイシン、約1.0ないし約
5.0mlの界面活性剤、約1.0ないし約10mlの
N,N−ジメチルアセトアミド、および約85ないし約
98.0mlの50%レシチンまたはリン脂質溶液より
なる請求の範囲第1項記載の組成物。 - 【請求項4】 組成物100ml当たり、 (a)N,N−ジメチルアセトアミド中ラパマイシン2
500mgの第1の20mlの成分、 (b)レシチン中の約0.05g/mlないし約0.07
g/mlの界面活性剤からの成分よりなり、 該第2の成分は該第1の20mlの成分に添加されて1
00mlの組成物容量とされたことを特徴とする組成
物。
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