JP3751039B2

JP3751039B2 - 経口投与用ラパマイシン製剤

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Publication number: JP3751039B2
Application number: JP23486994A
Authority: JP
Inventors: モーリーン・マーフィー・ハリソン; クリスチャン・ルーサー・オフスラガー; ロバート・ポール・ワラニス; トーマス・ウェイモンド・レオナード
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: BR9403946A; KR950007856A; US5559121A; TW461812B; IL111004A; KR100451265B1; CA2133175C; DE10199046I2; JPH07196518A; CN1108529A; CN1107500C; IL111004A0; CA2133175A1

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ラパマイシンまたは医薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療のための経口投与に有用な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により生産されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗菌剤としてその特性が見い出された。それは、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）およびミクロスポリウム・ギプセウム（Microsporium gypseum）のごとき真菌類の増殖に対して逆に作用する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質としての活性は、１９７５年１２月３０日にスレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らに付与された米国特許第３,９２９,９９２号に記載されている。１９７７年には、マーテル,アール・アール（Martel,R.R.）らにより、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian Journal of Physiological Pharmacology）,第５５巻,４８〜５１頁（１９７７年）において、実験的なアレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性が報告された。１９８９年には、カルネ,アール・ワイ（Calne,R.Y.）ら（ランセト（Lancet）（１９８９年）第２号,２２７頁）およびモリス,アール・イー（Morris,R.E.）およびマイスター,ビー・エム（Meister,B.M.）（メディカル・サイエンス・リサーチ（Medical Science Research）,１９８９年、第１７巻,６０９〜６１０頁）により、別々に、インビボでの同種移植片の移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの有効性が報告された。以降、多くの文献にラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応抑制特性が記載されており、ヒトにおける移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始められた。
【０００３】
ラパマイシンは、単独（米国特許第４,８８５,１７１号）またはピシバニル（米国特許第４,４０１,６５３号）との併用により抗腫瘍活性が示されといる。アール・マーテル（R.Martel）ら,カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.PHarmacol.）第５５巻,４８頁（１９７７年）には、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症についてのモデル、アジュバント関節炎モデル、リューマチ様関節炎についてのモデルで効であり、ＩｇＥ様抗体の生成を有効に抑制することが開示されている。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ第３巻,３４１１頁（１９８９年）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の巨大環状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植拒絶反応の予防に有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ第３巻,３４１１頁（１９８９年）；ＦＡＳＥＢ第３巻,５２５６頁（１９８９年）；アール・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら,ランセト（Lancet）１１８３頁（１９７８年）；および米国特許第５,１００,８９９号］。
【０００５】
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第５,０７８,９９９号]、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インスリン依存性糖尿病［フィフス・インターナショナル・コンファレンス・インフラメーション・リサーチ・アソシエーション（Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）,１２１（アブストラクト）,（１９９０年）］、および血管損傷後の平滑筋細胞増殖ならびに血管内膜厚化症［モリス,アール・ジェー（Morris,R.J.）,ハート・ラング・トランスプラント（Heart Lung Transplant）第１１巻（ｐｔ.２）：１９７頁（１９９２年）］の予防または治療に有用であることが示されている。
【０００６】
（２８および４３位がエステル化された）ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体が抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグの製造に用いられることが示されている（米国特許第４,６５０,８０３号）。最近、ラパマイシンに関する番号付けの約束が変更された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法によれば、上記エステルは３１および４２位がエステル化されていることになる。米国特許第５,１１８,６７８号には、免疫抑制、抗炎症、抗真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバマート類が開示されている。米国特許第５,１００,８８３号には、ラパマイシンのフッ素化エステルが開示されている。米国特許第５,１１８,６７７号には、ラパマイシンのアミドエステル類が開示されている。米国特許第５,１３０,３０７号には、ラパマイシンのアミノエステル類が開示されている。米国特許第５,１１７,２０３号には、ラパマイシンのスルホナート類およびスルファマート類が開示されている。米国特許第５.１９４,４４７号には、ラパマイシンのスルホニルカルバマート類が開示されている。
【０００７】
米国特許第５,１００,８９９号(カルネ（Calne))には、ラパマイシンおよびその誘導体ならびにプロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反応の抑制方法が開示されている。ラパマイシンとともに使用する他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コルチコステロイド類、シクロスポリン（およびシクロスポリンＡ）およびＦＫ−５０６、またはそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【０００８】
ヒトにおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応を抑制するために現在使用されている１次免疫抑制剤はシクロスポリン（サンドイミューン^R（Sandimmune^R））である。シクロスポリンは１１個のアミノ酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューン^R（IV）の静脈注射剤は、滅菌アンプル中、ｍｌあたりシクロスポリン５０ｍｇ、クレモフォール^R（Cremophor^R）ＥＬ６５０ｍｇおよびスイス薬局方アルコール（３２.９容量％）（窒素下）を含有する。投与するために、この混合物を注射用０.９％塩化ナトリウムまたは注射用５％デキストロースで使用前にさらに希釈する（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's Desk Reference）第４５版,１９９１年,１９６２〜１９６４頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,インコーポレイテッド（Medical Economics Company,Inc.））。ラパマイシンと同様のある種の構造を有するＦＫ−５０６と命名されたマクロライド分子もまた、ヒトおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応の抑制に関して現在臨床試験されている。ＦＫ−５０６はストレプトミセス・ツスクバエンシス（Streptomyces tsuskubaensis）から単離され、１９９０年１月１６日にオクハラ（Okuhara）らに付与された米国特許第４,８９４,３６６号に記載されている。トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proceedings）,第２２巻第１号,補第１巻,５２〜５６頁（１９９０年２月）において、アール・ベンカタラマナン（R.Venkataramanan）らにより、ＦＫ−５０６の静脈注射剤がポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０,界面活性剤）およびアルコール中ＦＫ−５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることが記載されている。静脈注射調製物は、セイラインまたはデキストロースで希釈し、１ないし２時間輸液として投与しなければならない。
【０００９】
フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版,１９９１年,２１１９頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,インコーポレイテッド）には、２５mｇおよび１００ｍｇ強度のカプセル剤および５０ｍｌビン入り経口用溶液としてのシクロスポリンが、サンドイミューン^Rの商品名で収録されている。該２５ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン２５ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。該１００ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。経口用カプセル剤中の不活性成分は、トウモロコシ油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル(Labrafil)Ｍ２１２５ＣＳ（ポリオキシエチル化されている糖化グリセリド）、赤色酸化鉄ソルビトール、二酸化チタンおよび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよびスイス薬局方オリーブ油／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド）担体中に溶解した１２.５容量％のスイス薬局方アルコールを含有する５０ｍｌビンとして入手でき、これは投与前に、牛乳、チョコレートミルクまたはオレンジジュースでさらに希釈しなければならない。
【００１０】
（商品名イムラン^R（Imuran^R）として、ノースキャロライナ州トライアングル・パーク（Triangle Park）のバロウズ・ウェルカム・カンパニー（BurroughsWellcome Co.）から市販されている）アザチオプリンは、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤される別の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版,１９９１年,７８５〜７８７頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,インク）には、アザチオプリンが６−［１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イ）チオ］プリンとして収録されており、アザチオプリン５０ｍｇおよび不活性成分のラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ澱粉、ポビドンおよびステアリン酸を含有する刻み目入り錠剤として経口投与用に供される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
許容用量の薬剤を患者に送達するために薬剤送達法がデザインされている。経口用製剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨床的いずれの状況においても有効に投与（好ましくは自分で投与）できる服用形態を提供するのが極めて望ましい。本発明の目的は、ラパマイシンの経口投与に有用な製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
ラパマイシンは、インビボにおいて免疫抑制、抗真菌および抗炎症活性を有し、インビトロにおいて胸腺細胞の増殖を抑制することが示されている。それゆえ、これらの製剤は、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染、炎症疾患、および狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等を含む移植拒絶反応による自己免疫疾患の治療に有用である。
【００１３】
本明細書に開示する製剤はラパマイシンを含有しているため、抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性を有すると考えられる。本発明の製剤はそれ自体、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚の移植のごとき移植の拒絶反応；狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、筋無力症および多発性硬化症のごとき自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患および目のぶどう膜炎のごとき炎症疾患；固形腫瘍；真菌類の感染；および再発性狭窄症のごとき過剰増殖性血管疾患の治療に有用である。それゆえ、本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺乳動物において免疫抑制を誘導するのに有用な製剤を提供する。かかる誘導は、該哺乳動物に免疫抑制量の１種またはそれ以上の本明細書記載の製剤を投与することからなる。
【００１４】
ラパマイシンは水および油に対し低い溶解度を有することが見い出されているので、本発明の製剤は有機溶媒およびレシチンを含有するラパマイシン溶液よりなる。
【００１５】
一般に、本発明製剤は、以下の濃度（製剤１００ｍｌあたり）のａ）ラパマイシン、ｂ）界面活性剤、ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびｄ）レシチンまたはリン脂質の組合せに関する。
ａ）１００ｍｌあたり約０.０１ないし約１０.０ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約１０.０ｍｌの濃度の界面活性剤
ｃ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約２５ｍｌの濃度のＤＭＡ；および
ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン脂質を含有する１００ｍｌ当たり約６５ないし約９９.８ｍｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１６】
本発明のより好ましい製剤には、成分が以下の濃度範囲（製剤１００ｍｌあたり）である製剤が含まれる。
ａ）１００ｍｌあたり約０.０５ないし約５.０ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約８ｍｌの濃度の界面活性剤
ｃ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約２０ｍｌの濃度のＤＭＡ；および
ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン脂質を含有する１００ｍｌ当たり約７２ないし約９９.０ｍｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１７】
本発明の最も好ましい製剤は、以下の濃度範囲のものを包含する。
ａ）１００ｍｌあたり約０.１０ないし１.０ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌあたり約１.０ないし約５.０ｍｌの濃度の界面活性剤
ｃ）１００ｍｌあたり約１.０ないし約１０ｍｌの濃度のＤＭＡ；および
ｄ）適当な溶媒中に４０〜６０％のレシチンまたはリン脂質を含有する１００ｍｌ当たり約８５ないし約９８ｍｌのレシチンもしくはリン脂質の溶液
【００１８】
後記する実施例では、本発明の製剤で有用な多数の溶媒を掲げる。使用できる他の溶媒はジメチルアセトアミド、エタノール、ジメチルホルムアミド、ｔ−ブタノールおよびプロピレングリコールを包含するが、それらの限定されるものではない。溶媒の量は薬物濃度に応じて増大させることができる。さらに別法として、溶媒の量は薬物濃度に応じて減少させることができ、薬物濃度が許せば、レシチン単独を溶媒として作用させることもできる。
【００１９】
本発明製剤に使用しうる界面活性剤としてはポリソルベート（Polysorbate)２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラレエート）、ポリソルベート６０、スパン８０^R（Span80^R）ソルビタンオレアート（ウィルミントン（Wilmington）,ＤＥのアイシーアイ・アメリカズ（ICI Americas）の製品）、クレモフォア^R界面活性剤（ニュージャージー州パーシッパニー（Parsippany）のビーエイエスエフ・コーポレーション（BASF Corporation）製）、およびポリソルベート８０（メルク・インデックス（Merck Index）,第１１版,メルク・アンド・カンパニー・インク（Merck & Co.,Inc.）,１９８９年著作権,１２５４ページに、ソルビタンモノ−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１,２−エタンジイル）誘導体として定義され、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレアート、ソルビタンモノ−オレアートポリオキシエチレン、ソルレート（Sorlate)、ツイン（Tween)８０とも記載され、特にソルビトールまたはソルビトール無水物１モルに対して約２０モルのエチレンオキシドと共重合させたソルビトールまたはその無水物のオレイン酸エステルとして示されている）が挙げられるが、これらに限定されない。ポリソルベート８０は本発明で好ましい界面活性剤である。
【００２０】
本発明の製剤においては、多数のレシチンまたはリン脂質の溶液を使用できる。レンチンは、フォチアァチジルコリン、あるいはリン酸のコリンエステルに連結したステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸の種々のジグリセライドの混合物についての一般的に用語である。種々のタイプのレシチンまたは（分離したリン脂質のごとき）レシチン源産物は、単独あるいは種々の溶媒と混合して、前記した製剤の最終成分として使用できる。これらのレシチン成分は、例えば、（アメリカン・リシチン・カンパニー（American Lecithin Company)、デンバリー(Danbury)、コネティカット州によって生産された)Alcolec^Rレシチン、（すべてNattemann Phospholipid）GMBH、コロネ(Colone）、ドイツ国によって生産された）Phosal ５０ＰＧプロピレングリコールおよびレシチン、Phosal５０ＭＣＴホスファチジルコリンおよび中程度鎖トリグリセリド、およびPhospholipan９０^Rレシチン、（Central Soya)、フォート・ウェイン（Fort Wayne)、インジアナ州によって生産された）Centrophil^RおよびCentrophase^Rを包含する。本発明の製剤で使用するリン脂質溶液は少なくとも５０％のリン脂質濃度を有するのが好ましい。より特別には、本発明の製剤で使用するレシチン製品または溶液は少なくとも５０％のフォスファチジルコリンを有するのが好ましい。また、リン脂質溶液はプロピリングリコール中のリン脂質よりなるのが好ましい。
【００２１】
これらの製剤に必要なラパマイシン用量は、現れた症状の重さおよび治療すべき個々の対象に依存する。本発明化合物の計画的な１日の経口用量は、患者体重キログラムあたり０.００５〜７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ないし５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【００２２】
一般的には、化合物の最適用量より少ない用量から治療を開始する。その後、順調に最適効果が得られるまで用量を増加させる。治療すべき個々の対象に関して医師が経験により投与することにより正確な用量が決定される。一般的には、本発明製剤を、有害あるいは有毒な副作用を起こさずに有効な結果が得られる濃度で投与するのが望ましい。
【００２３】
本発明製剤は、一般的には経口液剤として患者に投与することができる。患者は自分で服用するか、あるいは水やジュースのごとき液体中に分散させることもできる。本発明製剤は、澱粉カプセルまたは軟ゼラチンカプセルごときカプセルに充填することもできる。経口用ラパマイシンは、水約９部中製剤約１部ないし水約４９９部中製剤約１部の範囲で最短で約６０秒混合することにより、服用のために水中に分散させることができる。この分散物を、服用前に撹拌することにより、約１時間にわたり用いることができる。
【００２４】
本発明製剤を免疫抑制または抗炎症剤として用いる場合、それらを１種またはそれ以上の他の免疫調節剤と混合して投与しうることが考えられる。かかる他の抗拒絶反応化学療法剤としては、アザチオプリン、プレドニソンおよびメチルプレドニソロンのごときコルチコステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧが挙げられるが、これらに限定されない。１種またはそれ以上の本発明製剤を免疫抑制を誘導あるいは炎症を治療するかかる他の薬剤と混合することにより、より少量のそれぞれの薬剤で所望の効果を得ることができる。かかる混合治療の基礎は、ステプコフスキ（Stepkowski）により確立され、その結果により、治療量以下のラパマイシンとシクロスポリンＡの混合によって心臓同種移植片の生存時間が有意に延長されたことが示されている［トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proc.）第２３巻：５０７頁（１９９１年）］。
【００２５】
さらに本発明製剤を、慣用的な経口用製剤に使用するフレーバー剤、着色料、アジュバント、抗真菌剤、抗菌剤等のごとき他の成分（これらに限定されない）とともに使用してもよいことが理解される。
【００２６】
【実施例】
以下の非限定的実施例および比較例は本発明のより好ましい具体例の有効性を説明するために挙げる。
実施例１
以下の実施例１は５０ｍｇ／ｋｇであるラパマイシンの濃度を有する経口ラパマイシン製剤を示す。
【００２７】

【００２８】
製造指針：
１．ラパマイシンを適当な容器に秤量。
２．工程１の容器にＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加。溶解するまで混合。
３．工程２の容器にポリソルベート８０を添加。均一になるまで混合。
４．Phosal 50 ＰＧ^Rレシチンおよびプロピレングリコールで終容量を調整。
５．均一になるまで混合。
【００２９】
以下にＡおよびＢとしてリストする２匹のカニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間に測定された。
【００３０】

【００３１】
実施例２
以下の実施例２は１２５ｍｇ／ｍｌのラパマイシン濃度を有する製剤、ならびにその調製方法を示す。成分および手法の第１の群は経口ラパマイシン濃縮物の製造を示す。成分および手法の第２の群はラパマイシン濃縮物と共に使用できる希釈剤を示す。
【００３２】

【００３３】
手法：
１．適当に検量した容器にラパマイシン１２.５ｇを秤量。
２．ＤＭＡを適量加えて１００ｍｌとする。
３．清澄な溶液が形成されるまで混合。
４．ラパマイシン濃縮物を、テフロンバリアー表面のストッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガラスバイアルに貯蔵。
【００３４】
以下の希釈剤Ｎｏ.１は以下の経口ラパマイシン処方（ラパマイシン２５ｍｇ／ｍｌ）で使用する。
【００３５】

【００３６】
手法：
１．ポリソルベート８０の６.６９グラムを適当に容器に添加。
２．Centrophil W^Rレシチンを適量加えて１００ｍｌとする。
３．均質になるまで混合。
４．経口ラパマイシン用希釈剤は、室温にて、テフロンバリアー表面ストッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリンスガラスバイアルに貯蔵することができる。
【００３７】

【００３８】
手法：
１．ラパマイシン経口用濃縮物２０ｍｌを容器に入れる。
２．経口ラパマイシン用希釈剤を適量加えて１００ｍｌとする。
３．均質になるまで混合。
４．このラパマイシン処方は、テフロンバリアー表面ストッパー付きのすべてガラス製の容器またはフリントガラスバイアルに貯蔵できる。
【００３９】
以下にＡ−Ｄとしてリストする４匹のカニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量として前記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間に測定された。
【００４０】

【００４１】
比較例１
ラパマイシンに適用された以下の伝統的処方アプローチは本発明のものとの比較のために供する。後記する希釈剤Ｎｏ．の成分および製造指針を用い、以下の比較用経口処方にて（５０ｍｇ／ｍｌのラパマイシン経口懸濁剤）希釈剤を得た。
【００４２】

【００４３】
製造指針：
１．０.５Ｍクエン酸溶液を調製。
２．５０％ｗ／ｗＮａＯＨを用いて工程１の溶液のｐＨを４.０に調整。
３．ポリソルベート８０を適当な容器に入れる。
４．工程２からの溶液を適量加えて１００ｍｌとする。
５．均一になるまで混合。
【００４４】

【００４５】
製造指針：
１．ラパマイシンを適当な容器に秤量。
２．ラパマイシン用の希釈剤を適量添加。
３．均一になるまで混合。
【００４６】
以下にＡ−Ｃとしてリストした３匹のカニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記処方を投与し、以下の血清濃度が投与後の示した時間に測定された。
【００４７】

【００４８】
比較例２
以下の成分および製造工程は、本発明と比較するために供されたものであり、適用されて経口ラパマイシン液剤を形成させたもう１つの伝統的生産のアプローチを示す。
【００４９】

【００５０】
手法：
１．ラパマイシンを適当な容器に入れる。
２．ジメチルアセトアミドおよびエタノールを工程１の容器に添加し、溶液が得られるまで混合。
３． Miglyol８１２を適量加え、均一になるまで混合。
４．（代わりの工程）試料を０.２ミクロンのテフロンフィルターに通して濾過。
【００５１】
以下にＡ〜Ｃとしてリストした３匹のカニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記処方を投与し、投与後の示した時間において以下の血清濃度が測定された。
【００５２】

【００５３】

【００５４】
製法：
１．ラパマイシンを適当な容器に入れる。
２．ジメチルアセトアミドを工程１の容器に添加し、清澄になるまで混合。
３．オリーブ油を適量添加し、均質になるまで混合。
【００５５】
以下にＡ〜Ｃとしてリストする３匹のカニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量にて前記処方を添加し、投与後の示した時間に以下の血清濃度が測定された。
【００５６】

【００５７】
【発明の効果】
本発明により、ラパマイシンまたは医薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療のための経口投与に有用な製剤が提供される。

Claims

１００ｍｌの組成物当たり、０．０１ないし１０グラムのラパマイシン、０．１ないし１０ｍｌの界面活性剤、０．１ないし２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および６５ないし９９．８ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液よりなる組成物。
１００ｍｌの組成物当たり、０．０５ないし５グラムのラパマイシン、０．５ないし８ｍｌの界面活性剤、０．５ないし２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および７２ないし９９ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液よりなる請求の範囲第１項記載の組成物。
１００ｍｌの組成物当たり、０．１ないし１．０グラムのラパマイシン、１ないし５ｍｌの界面活性剤、１ないし１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および８５ないし９８ｍｌの５０％レシチンまたはリン脂質溶液よりなる請求の範囲第１項記載の組成物。
組成物１００ｍｌ当たり、
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中ラパマイシン２５００ｍｇの第１の２０ｍｌの成分、
（ｂ）レシチン中の０．０５ｇ／ｍｌないし０．０７ｇ／ｍｌの界面活性剤からの成分よりなり、
該第２の成分は該第１の２０ｍｌの成分に添加されて１００ｍｌの組成物容量とされたことを特徴とする組成物。
澱粉カプセル内に含まれる請求項１記載の組成物。
ゼラチンカプセル内に含まれる請求項１記載の組成物。
液体中に分散させた請求項１記載の組成物。
液体が水である請求項７記載の組成物。
水９部中組成物１部ないし水４９９部中組成物１部の範囲の濃度で組成物を水中に分散させた請求項８記載の組成物。
界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１記載の組成物。