MXPA98002008A - Formulaciones de rapamicina para administracion oral - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una unidad de dosis sólida de rapamicina la cual comprende un núcleo y una recubierta de azúcar, dicho azúcar comprende rapamicina, uno o más agentes modificadores de superficie, uno o más azúcares, y opcionalmente uno o más ligantes.

Description

FORMULACIONES DE RAPAMICINA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL Esta -invención se refiere a formulaciones conteniendo rapa icina, o sales de rapamicina aceptables farmacéuticamante, las cuales son útiles en la administración oral para inducir la inmunosupresión y para tratamiento y para tratar el rechazo de transplantes, huésped vs . enfermedad de injerto, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inflamación, tumores sólidos, infecciones fúngales, leucemias/linfomas de células T adultas y desórdenes vasculares hiperproliferativos .

Antecedentes de la Invención La rapamicina es un antibiótico macrolido producido por Streptomyces hygroscopicus el cual fue descubierto primero por sus propiedades como un agente antifungal. Afecta adversamente el crecimiento de los hongos tales como Candida albicans y microsporum gypseum. La rapamicina, su preparación y su actividad antibiótica fueron descritas en Patente US No. 3,929,992, publicada en diciembre 30, 1975 para Surendra Sehgal et al. En 1977 Martel, R. R. reportó sobre las propiedades inmunosupresivas de la rapamicina contra encefalitis alérgica experimental y artritis adyuvante en el Canadian REF: 26991 Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977) . En 1989, Calne, R. Y. et al. en Lancet, 1989, no. 2, p. 227 y Morris, R. E. y Meiser, B. M. En Medicinal Science Researeh, 1989, No. 17, p. 609-10, separadamente reportaron sobre la efectividad de la rapamicina en inhibir el rechazo in vivo en transplane de aloinjerto. Numerosos artículos han seguido describiendo las propiedades inmunosupresivas y inhibición de rechazo de la rapamicina, y las investigaciones clínicas han empezado investigaciones para el uso de la rapamicina en inhibición del rechazo en transplantes en el hombre.

La rapamicina sola (Patente US 4,885,171) o en combinación con picibanil (Patente US 4,401,653) han sido mostradas tener actividad antitumoral. R. Mart et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol., 55, 48 (1977)] mostró que la rapamicina es efectiva en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo para esclerosis múltiple; en el modelo de artritis adyuvante, un modelo para artritis reumatoide; y efectivamente inhibió la formación de anticuerpos IgE y similares.

Los efectos inmunosupresivos de la rapamicina han sido publicados en FASEB 3, 3411 (1989), La Ciclosporina A y FK-506, otras moléculas macrocíclicas, también han mostrado ser efectivas como agentes inmunosupresivos, por lo tanto útiles en prevenir el rechazo de transplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., y Lancet 1183 (1978)].

La rapamicina ha demostrado inhibir el rechazo de transplantes en mamíferos [Patente US 5,100,899]. La rapamicina, sus derivados y pro-medicamentos han también mostrado ser útiles en tratar inflamación pulmonar [Patente US 5,080,899], eritemotosis lupus sistémica [Patente US 5,078,899], desórdenes de la piel inmunoinfla atorias, tal como soriasis [Patente US ,286,730], desórdenes intestinales inraunoinflamatorios [Patente US 5,286,731], inflamación ocular [Patente US ,387,589], desórdenes vasculares hiperproliferativos, tal como restenosis [Patente US 5,512,781 y 5,288,711], carcinomas [Patente US 5,206,018 y 4,885,171], enfermedad inflamatoria cardiaca [Patente US 5,496,832]; y en prevenir el ataque dependiente de insulina de diabetes mellitus [Patente US 5,321,009]. Adicionalmente, la rapamicina ha sido demostrado ser útil en tratar leucemia/lifoma de célula adulta T [European Patent Application 525, 960 A] , y en tratar la inflamación ocular [Patente US 5,387,589].

Debido a su baja solubilidad en aceite y agua, sólo unas pocas formulaciones de rapamicina han probado satisfactoriamente. Las Patentes US 5,516,770 y 5,530,006 muestran formulaciones de rapamicina intravenosas, y las Patentes US 5,536,729 y 5,559,121 muestran formulaciones de rapamicina orales líquidas.

Los -derivados mono- y diacetilados de rapamicina (esterificados en las posiciones 28 y 43) , han sido demostrados ser útiles como agentes antifungales (Patente US 4,316,885) y usados para hacer pro-medicamentos de rapamicina solubles en agua (Patente US 4,650,803). Recientemente, la convención numérica para rapamicina ha sido cambiada; por tanto de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts, los esteres descritos anteriormente estarían en las posiciones 31- y 42-. La patente US 5,118,678 publica carbamatos de rapamicina que son útiles como agentes inmunosupresivos, anti-inflamatorios, antifungales y antitumorales. La patente US 5, 100, 883 muestra esteres fluorinados de rapamicina, La patente US 5,118,677 muestra esteres de amidas de rapamicina. La patente US 5,130,307 muestra aminoésteres de rapamicina. La patente US 5,184,447 muestra sulfonilcarbamatos de rapamicina.

El agente inmunosupresi o primario actualemnte utilizado para inhibir el rechazo en transplantes de aloinjertos de órganos es SANDIMMUNE (ciclosporina) . La ciclosporina es un polipéptido cíclico consistente de 11 aminoácidos: La formulación inyectable intravenosa de SANDIMMUNE (IV) es una ampolleta estéril conteniendo, por ml, 50 mg de ciclosporina, 650 mg de Cremophor® EL y el alcohol Ph Helv. (32.9% por volumen) (bajo nitrógeno). Para administración esta muestra es diluida además con 0.9% de Cloruro" de Sodio Inyectable o 0.5% de Dextrosa Inyectable antes de usarse (Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp 1962-64, Medical Economics Company, Inc.). La molécula macrolida designada FK506, la cual tiene ciertas similaridades estructurales a la rapamicina, es también actualmente sufriendo investigación clínica para inhibir el rechazo de aloinjertos de transplantes de órganos en el hombre. La FK506 es aislada de Streptomyces tsuskubaensis y se describe en la patente US 4,894,366 para Okuhara et al., publicada en enero 16, 1990. R. Venkataramanan et al., en Transplantation Proceedings, 22, NO. 1, Suppl., 1 pp 52-56 (Febrero 1990), reportaron que la formulación intravenosa inyectable de FK506 es proporcionada como una solución de 10 mg/ml de FK506 en aceite de ricino polioxietilado (HCO-60, un tensoactiyo) y alcohol. La preparación intravenosa debe ser diluida csn solución salina o dextrosa y administrada como una infusión para 1 1 a 2 horas.

El Physicians' Desk Reference, (45h ed., 1991, pp 2119, Medical Economics, Inc.) enlista SANDIMMUNE (ciclosporina) como disponible en cápsulas de fuerza de 25 mg y 100 mg y como una solución oral en botellas de 50 ml . Las cápsulas de 25 mg contienen 25 mg de ciclosporina, USP, y alcohol, deshidratada USP, a un máximo de 12.7% por volumen. Las cápsulas de 100 mg contienen 100 mg de ciclosporina, USP, y alcohol, deshidratada USP, a un máximo de 12.7% por volumen. Los ingredientes inactivos en las cápsulas orales son aceite de maíz, gelatina, glicerol, Labrafil M 2125 CS (glicéridos polioxietilado glicolisado) , óxido rojo de fierro, sorbitol, dióxido de titanio, y otros ingredientes. La solución oras está disponible en botellas de 50 ml conteniendo cciclosporina, USP, 100 mg y alcohol Ph. Helv. A 12.5% por volumen disuelto en aceite de oliva, el vehículo Ph. Helv. /Labrafil M 1944 CS (glicéridos polioxietilados oleicos) el cual debe ser diluido además con leche, leche con chocolate o jugo de naranja antes de la administración oral.

IMURAN (azatioprina, disponible de Burroughs Wellcome Co., Research Park, N.C.) es otro agente inmunosupresivo administrado oralmente prescrito sólo o en conjunción con otros agentes inmunosupresivos. El Physicians' Desk Reference, (45th ed., 1991, pp 785-787, Medical Economics, Inc.) enlista azatioprina como 6- [metil-4-nitroimidazol-5-il) tio]purina, la cual es proporcionada para administración oral en tabletas graduadas conteniendo 50 mg de azatioprina y los ingredientes activos lactosa, estearato de magnesio, almidón de papa, povidone, y ácido esteárico.

Descripción de la Invención Los métodos para liberar el medicamento son diseñados para liberar una dosis aceptable de la adicación al paciente. En el caso de las formulaciones orales, es altamente deseable para proporcionar una forma de dosis la cual reúna este criterio y la cual puede ser efectivamente administrada, preferentemente auto administrada, ya sea en situaciones clínicas o no clínicas.

La presente invención se refiere a formulaciones útiles en la administración oral de rapamicina. La rapamicina ha sido demostrada poseer actividad inmunosupresiva, antirechazo, antifungal y anti-inflamatoria in vivo y para inhibir la proliferación timocita in vitro. Por lo tanto, estas formulaciones son útiles en el tratamiento o inhibición de rechazo de transplantes tales como riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, páncreas (células de las isletas) , córnea, intestino delgado, y aloinjertos de la piel, y xenoinjertos de válvulas del corazón; en el tratamiento o inhibición de injerto vs. enfermedad huésped, en el tratamiento o inhibición de enfermedades autoinmunes tales como lupus, artritis reumatoide, diabetes melitus, miastenia gravis, y esclerosis múltiple, y enfermedades de inflamación tales como la soriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, efisema, síndrome de angustia respiratoria aguda, bronquitis, y similares), y uveítis del ojo.

La rapamicina también ha mostrado tener actividades antitumorales, antifungales y antiproliferativas . Por lo tanto las formulaciones de la invención son también útiles en el tratamiento de tumores sólidos, incluyendo sarcomas y carcinomas, tales como astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pecho, células pequeñas de cáncer de pulmones, y cáncer ovárico, leucemia/linfoma de células adultas T; infecciones fúngales; enfermedades vasculares hiperproliferativas tales como restenosis y aterosclerosis .

La presente invención también proporciona formulaciones para uso en inmunosupresión en un mamífero en tal necesidad.

En general, las formulaciones de esta invención proporcionan una forma de dosis de tableta oral de rapamicina comprendiendo un núcleo el cual es recubierto con rapamicina, y una recubiertade de azúcar conteniendo uno o más agentes modificadores de superficie y uno o más azúcares. Se prefiere que la recubierta de azúcar también contenga uno o más ligantes. Se prefiere que tales tabletas de dosis contengan 0.5—10 mg de rapamicina.

En la preparación de las tabletas de dosis oral de rapamicina de acuerdo con esta invención, numerosos agentes modificadores de superficie son adecuados para formar una dispersión con rapamicina la cual es utilizada en la recubierta. Estos pueden ser seleccionados de los excipientes farmacéuticos conocidos incluyendo varios polímeros, oligomeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes modificadores de superficie. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie no aniónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no son limitativos a Pluronic F68, cloruro de banzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, dióxido de silicón coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, aluminosilicato de magnesio, y trietanolamina. Es más preferido el Pluronic F68 (disponible de BASF Corp.) es utilizado como agente modificador de superficie.

El azúcar utilizado en la producción de la recubierta de azúcar es un producto de azúcar, tales como sacarosa, derivada de fuentes como la remolacha o caña de azúcar o almidón, sacarina, o fuentes convertidas de polisacáridos, las cuales son consideradas adecuadas para preparar la recubierta de azúcar. Cuando utilizado en la preparación de la forma de dosis sólida de esta invención, es preferido que el azúcar sea sacarosa.

Cuando ligantes son utilizados en la preparación de tabletas de dosis oral de rapamicina, estos pueden incluir acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa no cristalina, polivinilpirrolidona (povidone, PVP) , alcohol cetostearilo, ceras de esteres de cetilo, dextratos, dextrinas, lactosa, dextrosa, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glícerilo, esteres de polioxietileno de alquilo, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino polioxietileno, estearatos de polioxietileno, y alcohol polivinilo.

Las tabletas de dosis descritas aquí proporcionan rapamicina contenida en una recubierta de azúcar que ha sido recubierta sobre un núcleo. El núcleo puede ser inerte farmacéuticamente o puede contener un agente activo farmacéuticamente. Como se utiliza en describir esta invención el término de "recubierta de azúcar" se refiere a la rapamicina, el agente modificador de superficie, y azúcar, la cual recubre el núcleo.

La siguiente proporciona una formulación preferida para la recubierta de azúcar de una tableta de dosis sólida conteniendo 0.05-20 mg de rapamicina. a) rapamicina en una cantidad de cerca de 0.05-20 mg b) Pluronic F68 en una cantidad de cerca de 0.008-10 mg c) sacarosa en un rango de cerca de 40-99% en peso de la recubierta de azúcar En las formulaciones descritas en esta invención, las cantidades de los ingredientes especificados como porcentajes variarán de acuerdo al peso de la recubierta de azúcar. La recubierta de azúcar descrita en esta invención típicamente pesará cerca de 50-200 mg. Por lo tanto en la formulación anterior, la cantidad de sacarosa sería de cerca de 20 mg (alrededor del 40% en peso de la recubierta de azúcar) para 50 mg de la recubierta de azúcar conteniendo 20 mg de' rapamicina y 10 mg de Pluronic F68. Similarmente, el porcentaje en peso de la sacarosa en la recubierta de azúcar puede comprender más grande de 99% de la recubierta de azúcar cuando una recubierta de azúcar de 200 mg contiene 0.05 mg de rapamie-ina y 0.008 mg de Pluronic F68.

La siguiente proporciona una formulación preferida para la recubierta de azúcar de una tableta de dosis sólida conteniendo 0.05-20 mg de rapamicina, en la cual la recubierta de azúcar contiene povidone y celulosa microcristalína. a) rapamicina en una cantidad de cerca de 0.05-20 mg b) Pluronic F68 en una cantidad de cerca de 0.008-10 mg c) sacarosa en un rango de cerca de 35-99% en peso de la recubierta final d) povidone en un rango de cerca de 0.2-1.0% en peso de una recubierta final e) celulosa microcristalina en un rango de cerca de 0.1-3.0% en peso de la recubierta final Una tableta de dosis oral conteniendo rapamicina conteniendo los constituyentes anteriores puede ser preparada de acuerdo al siguiente procedimiento. En resumen, una dispersión de rapamicina en un modificador de superficie, tal como el Pluronic F68, se prepara de acuerdo- a la Patente US 5,145,684, la cual es aquí incorporada por referencia. La dispersión típicamente tendrá un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de cerca de 400 nm. Una relación entre 6:1 a 2:1 de rapamicina: Pluronic F86 es deseada típicamente, con 2:1 siendo preferida. Cuando una relación de 2:1 es utilizada, una dispersión típica contiene 150 mg/ml se prepara, y se utiliza para preparar tabletas de dosis oral sólida de rapamicina de 0.05-20 mg. Para tabletas de alta fuerza (esto es, 15-20 mg de rapamicina) puede ser deseable incrementar la concentración de la dispersión, tal como arriba de cerca de 300 mg/ml. La sacarosa es adicionada a la dispersión de rapamicina/Pluronic F86, y se mezcla hasta que se disuelva. La povidone es adicionada y mezclada hasta bien humectada. La mezcla es vigorosamente mezclada para disolver. La celulosa microcristalina es adicionada y mezclada hasta humectarse. El agua es adicionada (cerca de 2-55 mg) , bien mezclada y la mezcla es asperjada para recubrimiento sobre un núcleo inerte farmacéuticamente en pequeñas porciones, y secado con aire en pequeñas porciones, hasta que la fuerza de la tableta deseada se forma. Durante el proceso de manufactura, la mayoría del agua se remueve, tal que aproximadamente menos de 5% de agua permanece en cada tableta. Típicamente menos de 2% de agua residual está presente en cada tableta. Las tabletas de dosis oral conteniendo rapamicina pueden ser opcionalmente cubiertas con U?* capa de color seguida por una capa de brillo si se desea. La capa de color típicamente contiene un azúcar tal como la sacarosa, un pigmento tal como el dióxido de titanio, y una capa de brillo contiene cera de carnauba, la cual puede ser aplicada como una dispersión en un solvente, tal como los licores minerales.

Cuando el núcleo es un núcleo inerte farmacéutico, es típicamente un núcleo placebo el cual puede contener lactosa, celulosa microcristalina, PEG-6000, y otros ligantes y rellenos. El núcleo puede ser sellado con goma laca para prevenir la desintegración que ocurre durante el proceso de recubrimiento. Una capa de sacarosa puede también ser colocada sobre la superficie de la capa de goma laca previa al proceso de recubrimiento.

La recubierta de azúcar descrita en esta invención puede ser preparada a un peso típico de cerca de 50-200 mg. Utilizando el proceso descrito aquí, una recubierta de azúcar de 100 mg conteniendo 0.05-20 mg de rapamicina sería hecha de los siguientes ingredientes de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente: a) rapamicina en una cantidad de cerca de 0.05-20 mg b) Pluronic F68 en una cantidad de cerca de 0.008-10 mg c) sacarosa en una cantidad de cerca de 35-99 mg d) povidone en una cantidad de cerca de 0.2-1.0 mg e) celulosa microcristalina en una cantidad de cerca de 0.1-3.0 mg f) agua en una cantidad de cerca de 2-55 mg (la mayoría removida durante el procesamiento) Se contempla que cuando las formulaciones de esta invención son utilizadas como un agente inmunosupresivo o anti-inflamatorio, puede ser administrado en conjunción con uno u otros más agentes inmunoregulatorios . Tales otros agentes antirechazo quimoterapéutico incluyen, pero no son limitativos, a azatioprina, corticosteroides, tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, ciclosporina A, FK-506, OKT-3, y ATG. Por combinación de uno o más de las formulaciones de la presente invención con tales otros medicamento o agentes para inducir la inmunosupresión o tratar condiciones inflamatorias, menores cantidades de cada uno de los agentes pueden ser requeridos para alcanzar el efecto deseado. Las bases para tal terapia de combinación fue establecida por Stepko ski cuyos resultados mostraron que el uso de una combinación de rapamicina y ciclosporina A a dos-is subterapéutica significativamente prolongó el tiempo de supervivencia del aloinjerto de corazón. [Transplantation Proc. 23:507 (1991)].

Los requerimientos de dosis pueden variar la severidad de los síntomas presentados 'y el sujeto particular siendo tratado. La dosis oral diaria proyectada de rapamicina sería de 0.05-25 mg, con dosis oral diaria preferida proyectada siendo de 0.5-10 mg cuando la rapamicina es utilizada en terapia de combinación, y de 1-25 mg cuando la rapamicina es utilizada como monoterapia. La más preferida de las dosis orales diarias es de 2-5 mg cuando la rapamicina es utilizada en terapia de combinación, y 5-15 mg cuando la rapamicina es utilizada como monoterapia.

El tratamiento generalmente será iniciado con pequeñas dosis menos que la dosis óptima del compuesto. De ahí en adelante la dosis se incrementa hasta el efecto óptimo bajo dichas circunstancia es alcanzado. Las dosis precisas serán determinadas por el médico administrador basado en su experiencia con el sujeto individual tratado. En general, las formulaciones de esta invención son las más deseablemente administradas a una concentración que generalmente generará resultados efectivos sin causar ningún daño o efectos deletéreos colaterales.

La formulación de la tableta de dosis oral de esta invención puede ser utilizada para hacer tabletas de dosis oral conteniendo derivados de rapamicina, incluyendo, pero no limitativo, a los esteres de rapamicina, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos, y similares los cuales todos son bien descritos en la literatura de patentes.

La siguiente proporciona la preparación y evaluación de los ejemplos representativos de tabletas de dosis sólida de rapamicina.

EJEMPLO 1 La siguiente muestra la preparación y evaluación de una dosis oral de rapamicina conteniendo una cubierta de azúcar de 100 mg.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 1 mg Pluronic F68 0.5 mg Sacarosa 98.940 mg Povidone 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg — Agua 49.653 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

Direcciones de Manufactura: 1. Una dispersión de menos de cerca de 400 nm de tamaño de partícula de rapamicina y Pluronic F68 fue preparada de acuerdo con la Patente US 5,145,684 utilizando una relación de 2:1 de Rapamicina: Pluronic F68. Una concentración de la dispersión de 150 mg de rapamicina/ml fue utilizada. 2. La sacarosa fue adicionada y mezclada hasta que la sacarosa se disolvió. 3. La povidone fue adicionada y mezclada hasta que fue bien humectada. La mezcla fue continuda vigorosamente hasta que la povidone se disolvió. 4. La celulosa microcristalina fue adicionada, y bien mezclada hasta que fue humectada.

. El agua fue adicionada y bien mezclada. 6-,-La solución resultante fue recubierta por aspersión sobre la porción del núcleo farmacéuticamente inerte y secada por aire entre porciones .

Evaluación A seis monos Cynomolgus, listados abajo como A-F, fueron administrados la formulación anterior a una dosis de 3 mg de rapamicina por mono y las concentraciones de suero siguientes de rapamicina fueron determinadas -al tiempo indicado después de la dosificación.

Concentración de Rapamicina (nanogramos/ml) /Número de mono Los resultados obtenidos demostraron que las concentraciones de suero de rapamicina fueron observadas siguiendo la administración de una tableta de dosis oral representativa de esta invención.

EJEMPLO 2 Una tableta de dosis oral de rapamicina de 0.5 mg conteniendo una recubierta de azúcar de 100 mg fue preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. La dispersión contenía una relación 2:1 de rapamicina: Pluronic F68, y fue utilizada en una concentración de 150 mg de rapamicina/ml. La siguiente enlista las cantidades de los ingredientes utilizados.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 0.5 mg Pluronic F68 0.25 mg Sacarosa 99.705 mg Povidone 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg Agua 52.288 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

EJEMPLO 3 Una tableta de dosis oral de rapamicina de 3.0 mg conteniendo una recubierta de azúcar de 100 mg fue preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. La dispersión contenía una relación 2:1 de rapamicina: Pluronic F68, y fue utilizada en una concentración de 150 mg de rapamicina/ml. La siguiente enlista las cantidades de los ingredientes utilizados.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 3.0 mg Pluronic F68 1.5 mg Sacarosa 95.880 mg Povidone 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg Agua 39.113 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

EJEMPLO 4 Una tableta de dosis oral de rapamicina de 5.0 mg conteniendo una recubierta de azúcar de 100 mg fue preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. La dispersión contenía una relación 2:1 de rapamicina: Pluronic F68, y fue utilizada en una concentración de 150 mg de rapamicina/ml. La siguiente enlista las cantidades de los ingredientes utilizados.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 5.0 mg Pluronic F68 2.5 mg Sacarosa 92.820 mg Povidone • 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg Agua 28.573 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

EJEMPLO 5 Una tableta de dosis oral de rapamicina de 7.5 mg conteniendo una recubierta de azúcar de 100 mg fue preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. La dispersión contenía una relación 2:1 de rapamicina: Pluronic F68, y fue utilizada en una concentración de 150 g de rapamicina/ml. La siguiente enlista las cantidades de los ingredientes utilizados.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 7.5 mg Pluronic F68 3.75 mg Sacarosa 88.995 mg Povidone 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg Agua 15.398 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

EJEMPLO 6 Una tableta de dosis oral de rapamicina de 10 mg conteniendo una recubierta de azúcar de 100 mg fue preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. La dispersión contenía una relación 2:1 de rapamie-ina: Pluronic F68, y fue utilizada en una concentración de 150 mg de rapamicina/ml. La siguiente enlista las cantidades de los ingredientes utilizados.

Fórmula: Ingredientes* Cantidad Rapamicina 10 mg Pluronic F68 5 mg Sacarosa 85.170 mg Povidone 0.510 mg Celulosa microcristalina 1.020 mg Agua 2.223 mg * Un 2% de excedente es incluido en estas cantidades para tomar en cuenta por pérdidas de manufactura.

Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Una unidad de dosis sólida de rapamicina la cual comprende un núcleo y una recubierta de azúcar, caracterizada porque comprende: (a) rapamicina (b) uno o más agentes modificadores de superficie, y (c) uno o más azúcares. Una unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación i caracterizada porque además comprende uno o más ligantes. Una unidad de dosis sólida de rapamicina la cual comprende un núcleo y una recubierta de azúcar, caracterizada porque dicha recubierta de azúcar comprende : (a) rapamicina en una cantidad de cerca de 0.05-20 mg (b) Pluronic F68 en una cantidad de cerca de 0.008-10 mg (c) sacarosa en una cantidad arriba cerca de 99% en peso de la recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la sacarosa está en un rango de cerca de 40-99% en peso de la recubierta de azúcar. Un — unidad de dosis sólida de rapamicina la cual comprende comprende un núcleo y una recubierta de azúcar, caracterizada porque dicha recubierta de azúcar comprende: (a) rapamicina en una cantidad de cerca de 0.05-20 mg (b) Pluronic F68 en una cantidad de cerca de 0.008-10 mg (c) Povidone en un rango de cerca de 0.2-1.0% en peso de una recubierta final (d) celulosa microcristalina en un rango de cerca de 0.1-3.0% en peso de una recubierta final (e) sacarosa en un rango de cerca de 35-99% en peso de la recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el Pluronic F68 está contenido en una cantidad de cerca de 0.25-10 mg. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar. 9. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 1 mg, (b) Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 0.5 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 95-99% en peso de dicha recubíerta de azúcar. 10. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 0.5 mg, (b) Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 0.25 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de —azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 96-99% en peso de dicha recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 3 mg, (b) Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 1.5 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 90-96% en peso de dicha recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 5 mg, (b) Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 2.5 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en —peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 80-96% en peso de dicha recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 7.5 mg, (b) Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 3.75 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 75-90% en peso de dicha recubierta de azúcar. La unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque: (a) rapamicina está contenida en una cantidad de cerca de 10 mg, (b)—Pluronic F68 está contenida en una cantidad de cerca de 5 mg, (c) povidone está contenida como cerca de 0.5% en peso de dicha recubierta de azúcar, (d) celulosa microcristalina está contenida como cerca de 1% en peso de dicha recubierta de azúcar, y (e) sacarosa está contenida en un rango de cerca de 65-905- en peso de dicha recubierta de azúcar. 15. Un proceso para preparar una tableta de dosis oral de rapamicina caracterizado porque comprende preparar una recubierta de azúcar por empleo de las siguientes etapas: (a) preparar una dispersión de rapamicina en uno o más agentes modificadores de superficie, (b) adicionar uno o más azúcares a la dispersión y agitar hasta que se disuelvan, (c) adicionar agua a la mezcla, y agitar hasta que se disuelva, y asperjar la recubierta sobre un núcleo y secarla hasta que la cantidad deseada de rapamicina ha sido asperjada sobre el núcleo. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende adicionar uno o más ligantes a la dispersión tanto antes como después de que el azúcar ha sido adicionado a la dispersión. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente modificador de superficie es Pluronic F68. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque la relación de rapamicina a Pluronic F68 está entre cerca de 2:1 y cerca de 6:1 por peso. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la relación de rapamicina a Pluronic F68 es cerca de 2:1 por peso. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el azúcar es sacarosa. 21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque los ligantes son povidone y celulosa microcristalina. 22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad de sacarosa es cerca de 35-99% en peso de la recubierta seca. 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque la cantidad de povidone es cerca de 0.2-1% en peso de la recubierta seca. 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque la cantidad de celulosa microcristalina es cerca de 0.1-3% de la recubierta seca.