ITRM960810A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporine o macrolidi - Google Patents

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ITRM960810A1
ITRM960810A1 IT96RM000810A ITRM960810A ITRM960810A1 IT RM960810 A1 ITRM960810 A1 IT RM960810A1 IT 96RM000810 A IT96RM000810 A IT 96RM000810A IT RM960810 A ITRM960810 A IT RM960810A IT RM960810 A1 ITRM960810 A1 IT RM960810A1
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Monika Petszulat
Hatto Walch
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Sandoz Ag
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Description

DESCRIZIONE
"Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporine o macrolidi"
Descrizione
La presente invenzione si riferisce a preparati farmaceutici per somministrazione orale contenenti una ciclosporina, in particolare la ciclosporina A, o un macrolide, ad esempio una rapamicina o una ascomicina, come ingrediente farmaceuticamente attivo.
Le ciclosporine.sono oligopeptidi ciclici di origine biologica, utilizzati in particolare come immunosoppressori. Il polipeptide ciclico ciclosporina A consiste di 11 amminoacidi. Essendo un immunosoppressore ad alta efficacia, quando provato sugli animali esso prolunga la vita degli allotrapianti, ad esempio trapianti di pelle, cuore ò reni. La ricerca ha dimostrato che la ciclosporina inibisce le reazioni cellulo-mediate, l'ipersensibilità ritardata della pelle, la reazione trapianto-contro-ospite e la produzione anticorpale dipendente dalle cellule T. Per questa ragione le ciclosporine sono impiegate nei trapianti di organo per prevenire le reazioni di rigetto. Dato che, al contrario di altri inununosoppressori, questi composti hanno una tossicità sul midollo estremamente ridotta, essi possono essere usati anche nel caso di trapianti di midollo.
Inoltre, è noto che le ciclosporine possiedono attività antiinf iammatoria e antiparassitaria.
L'uso delle ciclosporine, quindi, non è limitato agli inununosoppressori, ma può essere esteso alla terapia di varie malattie autoimmuni e affezioni infiammatorie, e specialmente al trattamento di disordini infiammatori in cui prendono parte meccanismi autoimmunitari. Questi comprendono malattie artritiche, ad es. l'artrite reumatoide. o altri ..disordini .reumatici.
Come agenti antiparassitari, le ciclosporine possono essere utilizzate per trattare infezioni da protozoi come la malaria.
Tuttavia, con i preparati a base di ciclosporine che sono stati impiegati nella pratica per lungo tempo, si è dovuto tenere conto di effetti collaterali potenzialmente gravi, in particolare nei confronti dei reni. Inoltre, è noto ad esempio da E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxicologie, Stuttgart, (1991), pag. 660, colonna di destra in basso, che quando si somministra ciclosporina o ciclosporina A per.via orale la biodisponibilità è solo di circa il 35%. Le ciclosporine sono sostanze di carattere fortemente idrofugo. A causa della loro scarsa solubilità in acqua, vi sono estreme difficoltà nel formulare questi composti con gli usuali eccipienti farmaceutici .in preparati che abbiano una sufficiente biodisponibilità.
In generale, i medicamenti contenenti ciclosporina finora proposti sono basati sull'uso di un alcool e/o oli o simili sostanze veicolanti unione con una o più sostanze tensioattive. In questo modo si producono preparati somministrabili per via orale o anche preparati per iniezione.
Ad esempio, nella_ Lista Rossa tedesca del.1995. (Rote Liste 1995, Aulendorf) è descritta una soluzione bevibile che ha un contenuto di ciclosporina e di etanolo, in cui è presente come tensioattivo il Labrafil M1944CS o M2125, a base di poliossietilen-7-gliceroltrioleato. Questa soluzione contiene inoltre olio di mais o olio di oliva. La soluzione è anche usata per riempire capsule di gelatina per somministrazione orale.
Uno svantaggio dei preparati di ciclosporina per iniezione noti commercialmente disponibili è che essi sono scarsamente tollerati da alcuni pazienti a causa della frequente insorgenza di reazioni anafilattiche (Kahan e al., Lancet, 1984 I: 52; Leunissen, K. M. e al., Lancet, 1985 I: 636).
Il documento WO-92/09299 si riferisce a medicinali liquidi somministrabili per via orale che contengono una ciclosporina con una miscela di un solvente idrofilo ed una sostanza tensioattiva in forma di polimeri a. blocchi poliossietilene-poliossipropilene (polossameri, con un peso molecolare compreso tra 1.000 e 15.500). Uno svantaggio di queste formulazioni è la precipitazione del principio attivo per contatto con soluzioni acquose.
E' anche noto un preparato di ciclosporina in capsule che_ contiene_ come veicoli ed eccipienti, _a. parte l'etanolo e il glicol propilenico, vari gliceridi di olio di mais, glicerina e macrogol-glicerolidrossistearato, nonché un a-tocoferolo.
Dal documento DE-OS 39 24 207, il cui contenuto è qui incorporato per riferimento, sono noti preparati contenenti ciclosporina per somministrazione endovenosa, con uno o più derivati di polietilenglicol aventi la funzione di idrossiacido grasso legata nella molecola, insieme con uno o più alcooli come cosolventi. Il tensioattivo preferito in forma di derivato di polietilenglicol è il polietilenglicol-660-12-idrossistearato. .Tuttavia, sono anche descritti diversi altri derivati del polietilenglicol, ad es. polietilenglicol-9-idrossimiristato o polietilenglicol-9-idrossipalmitato .
Le formulazioni aventi questa composizione rappresentano concentrati per iniezione, come descritto in dettaglio in particolare nell'esempio 1. Questi concentrati, indicati come preparati farmaceutici, contengono ad esempio il 4,85% in peso di ciclosporina A, e quando usati per somministrazione endovenosa, devono essere diluiti prima dell'iniezione con una soluzione isotonica salina o di glucosio, destrano, fruttosio o marmitolo. E' chiaro alla persona esperta nel ramo che questi concentrati devono essere diluiti in misura tale da corrispondere ai requisiti di isotonicità delle soluzioni per iniezioni da somministrare per via endovenosa (corrispondenti allo stato isotonico di una soluzione salina fisiologica). Non vi è alcuna descrizione in questo testo brevettuale di una possibilità di utilizzare questi concentrati per iniezione non diluiti direttamente come farmaci per somministrazione orale.
I preparati descritti riguardano esclusivamente formulazioni somministrabili per via endovenosa. Lo svantaggio di questi preparati è che essi devono essere somministrati in strutture ospedaliere da personale specializzato.
Gli attuali richiedenti hanno trovato composizioni particolarmente interessanti, utili non solo per le ciclosporine ma anche per i macrolidi.
Ciclosporine preferite per l'uso per le composizioni secondo l'invenzione sono la ciclosporina A e la ([3'-desossi-3'-osso-MeBmt] *- [Val]2-Ciclosporina), quest'ultima descritta e rivendicata nel documento EP 296 122.
La rapamicina è un macrolide lattamico immunosoppressore, producibile, ad esempio, dallo Streptomyces higroscopicus. La struttura della rapamicina è data in Kesseler, H., e al., 1993, Helv. Chem. Acta, 76: 117. La rapamicina è un immunosoppressore estremamente potente ed è anche stato dimostrato in possesso di attività antitumorale e antifungina. La sua utilità come medicinale, tuttavia, è limitata dalla sua bassa e variabile biodisponibilità. Inoltre, la rapamicina è altamente insolubile in mezzi acquosi, ad es. in acqua, rendendo difficile la formulazione di composizione galeniche stabili. Sono noti numerosi derivati della rapamicina. Certe rapamicine 16-0-sostituite sono descritte nel documento WO 94/02136, il cui contenuto è qui incorporato per riferimento. Rapamicine 40-0sostituite sono descritte, ad es., nel brevetto USA No. 5.258.389 e nel documento WO 94/09010 (O-aril- e O-alchilrapamicine) ; in WO 92/05179 (esteri di acidi carbossilici) ; nei brevetti USA Ni. 5.118.677 (esteri ammidici) , 5.118.678 (càrbammati) , 5.100.883 (esteri fluorurati), 5.151.413 (acetali) , 5.120.842 (eteri sililici), 'nei documenti WO 93/11130 (metilenrapamicina e derivati), WO 94/02136 (derivati metossilici), WO 94/02385 e WO 95/14023 (derivati alchenilici) , i quali sono tutti qui incorporati per riferimento. 32-O-diidrorapamicine o rapamicine 32-O-sostituite sono descritte, ad es., nel brevetto USA No. 5.256.790, qui incorporato per riferimento.
_ Ulteriori derivati delle rapamicine .. sono . de-: scritti nella domanda di brevetto PCT No. EP96/02441, ad esempio la 32-deossorapamicna, descritta nell'esempio 1, e la 16-pent-2-inilossi-32 (S)-diidrorapamicina, descritta negli esempi 2 e 3. Il contenuto della domanda di brevetto PCT No. EP96/02441 è qui incorporato per riferimento.
La rapamicina utilizzata nelle composizioni di questa invenzione può essere qualunque rapamicina o suo derivato, ad esempio come sopra descritto o come descritto nelle domande di brevetto sopra menzionate.
Quindi, la rapamicina utilizzata nelle composizioni dell'invenzione può essere una rapamicina o un suo derivato O-sostituito in cui il gruppo ossidrilico nell'anello cicloesilico della rapamicina è sostituito da ORi, in cui Ri è idrossialchile, idrossialcossialchile, acilamminoalchile e amminoalchile; ad es., come descritto in W094/09010, ad esempio 40-0- (2-idrossi) etilrapamicina, 40-0- (3-idrossi)propilrapamicina, 40-0- [2- (2-idrossi)etossi] etilrapamicina e 40-0- (2-acetamminoetil) rapamicina. Il derivato di rapamicina può essere un derivato 26- o 28-sostituito.
Rapamicine preferite per l'uso nelle composizioni di questa invenzione comprendono rapamicina/ 40-0-(2-idrossi)etilrapamicina, 32-deossorapamicina e 16-pent-2-inilossi-32 (S)-diidrorapamicina. Una. rapamicina particolarmente preferita è la 40-0- (2-idrossi)etilrapamicina. La numerazione dei derivati di rapamicina come qui utilizzata si riferisce alla struttura come descritta nella Formula A a pagina 4.della domanda PCT pubblicata W096/13273, il cui contenuto è qui incorporato per riferimento.
Le ascomicine, di cui la FK-506 e l'ascomicina sono le più note, comprendono un'altra classe di macrolidi lattamici, molti dei quali hanno potente attività immunosoppressiva e antiinfiammatoria. FK-506 è un macrolide lattamico immuno soppressore prodotto da Streptomyces tsukubaensis No. 9993. La struttura di FK-506 è data nell'appendice all'indice Merck, undicesima edizione (1989) al punto A5. L'ascomicina è descritta, ad es., nel brevetto USA No. 3.244.592. Sono stati sintetizzati molti derivati dell' ascomicina e dell' FK-506, compresi derivati alogenati come la 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina, descritta nel documento EP 427 680. L'ascomicina, la FK-506 e i loro analoghi e derivati strutturalmente simili vengono denominati collettivamente "ascomicine".
Esempi di composti della classe dell'ascomicina o della FK-506 sono quelli sopra menzionati. Essi comprendono ad esempio la FK-506, l'ascomicina ed altri composti di origine naturale. Essi comprendono anche analoghi sintetici.
Un composto preferito della classe della FK-506 per l'uso come principio attivo nella presente invenzione è descritto nel documento EP 427 680, ad es. nell'esempio 66a, ed è anche noto come 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina. Altri composti preferiti sono descritti in EP 465 426 e in EP 569 337, ad es. il composto descritto nell'esempio 6d e nell'esempio 71 in EP 569 337. Altri composti preferiti comprendono i derivati tetraidropiranici descritti in EP 626385, ad es. il composto descritto nell'Esempio 8 in EP 626 Il problema secondo l'invenzione comprende, il formulare composizioni farmaceutiche, ad esempio preparati di ciclosporina o di macrolide, che possano essere somministrate per via orale, abbiano una soddisfacente biodisponibilità, una bassa variabilità da soggetto a soggetto e/o in uno stesso soggetto e stabilità, ad es. in capsule di gelatina morbida, e in particolare possano essere assunte per via orale dal paziente stesso.
Una soluzione a questo problema consiste sorprendentemente nel formulare una ciclosporina o un macrolide in preparati farmaceutici da somministrare per via orale insieme con uno o più derivati di polietilenglicol aventi la funzione di idrossiacido grasso legata alla molecola, e ad uno o più alcooli come solventi, facoltativamente utilizzando, in aggiunta, mono-, di- o triesteri di acidi grassi e/o il gliceride dell'acido ricinoleico insieme con gliceridi degli acidi linoleico, paimitico e stearico, nonché etanolo e/o glicol propilenici (1,2-propilenglicol) come cosolventi, o tensioattivi o veicoli.
Secondo un aspetto, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente
(a) una ciclosporina o un macrolide come principio attivo, e
(b) un idrossiacido grasso saturo polietossilato.
In un altro aspetto, l'invenzione fornisce una composizione che contiene, in aggiunta,
(c) un alcool C2-C3 avente uno o due gruppi ossidrilici.
In un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce una composizione contenente, inoltre,
(d) mono-, di- e/o triesteri di acidi grassi. In un aspetto ancora ulteriore, questa invenzione fornisce una composizione che contiene, inoltre, (e) uno o più gliceridi di acido ricinoleico insieme con minori quantità di gliceridi di acidi grassi poliinsaturi o olio di ricino.
Il componente (b) può essere presente come unico tensioattivo.
La composizione può consistere unicamente nel principio attivo (a) e nei componenti (b), (d) ed (e).
I componenti (a), (b) e (c) possono essere presenti in un rapporto ponderale di 1-4 parti in peso di (a): 6-15 parti in peso di (b): 3-12 parti in peso di (c).
La biodisponibilità che può cosi essere ottenuta è paragonabile sia a quella dei concentrati somministrabili per via endovenosa che, al momento dell'applicazione, vengono diluiti in un rapporto ponderale compreso tra 1:20 e 1:100 con acqua o con la corrispondente soluzione, permettendo così uno stato isotonico, sia a quella dei preparati commerciali della tecnica anteriore in forma di soluzioni o di prodotti in capsule.
Tipicamente, il principio attivo, ad es. la ciclosporina o il macrolide, è presente in una quantità compresa tra circa 1 e circa·20% in peso, preferibilmente tra circa 3 e circa 15% in peso, basato sul peso della composizione.
_ Gli idrossiacidi _ grassi saturi polietossilati possono essere prodotti facendo reagire un idrossiacido grasso saturo con, ad es., ossido di etilene o polietilenglicol . I pesi molecolari preferiti della porzione polietossilata sono compresi tra 250 e 800 dalton, ad es. da 500 a 700 dalton.
L'acido grasso può avere ad esempio da 16 a 18 atomi di carbonio, ad es. C18, e in particolare può essere derivato da olio di ricino. Il gruppo ossidrilico è convenientemente legato ad un atomo di carbonio situato, ad es., a 4-8 atomi di carbonio dal gruppo metilico terminale.
L idrossiacido grasso saturo polietossilato può essere ottenuto in maniera convenzionale, ad es. utilizzando un adatto catalizzatore di condensazione. L idrossiacido grasso saturo polietossilato è ottenibile facendo reagire un idrossiacido saturo con ossido di etilene o con polietilenglicol. La miscela di reazione può contenere un miscuglio di componenti, ad es., polietilenglicol non reagito ed eteri di polietilenglicol nel gruppo ossidrilico.
Esteri di polietilenglicol di idrossiacido grasso saturo adatti per le composizioni di questa invenzione sono noti e disponibili in commercio, ad esempio dalla società BASF con il marchio di fabbrica Solutol. Il componente di estere di polietilenglicol di idrossiacido grasso saturo può essere presente in quantità compresa tra circa il 15 e il 95% in peso, preferibilmente tra il 20 e l'80% in peso, e più preferibilmente .tra circa il 50 e il 75% in peso, basato sul peso della composizione.
Un Solutol è il Solutol<® >HS 15, descritto ad es. nella scheda tecnica BASF MEF 151e (1986) come consistente di circa il 70% in peso di 12-idrossistearato polietossilato e circa il 30% in peso di componente di polietilenglicol non esterificato. Il Solutol<® >HS 15 ha un numero di idrogenazione compreso tra 90 e 110, un numero di saponificazione compreso tra 53 e 63, un numero di acidità massimo pari a 1 e un contenuto di acqua massimo dello 0,5% in peso. I Solutol, ad es. Solutol<® >HS 15, sono stati utilizzati in composizioni iniettabili.
L'alcool può essere un alcool C2-C3 avente un gruppo ossidrilico, ad es. etanolo, o due gruppi ossidrilici, ad es. un diolo. Se presente, l'alcool può essere in quantità fino a circa il 40% in peso, ad es., dal 5 al 30% in peso, basato sul peso della composizione. L'alcool può essere sostanzialmente anidro, ad es. etanolo al 96%. Il diolo può essere glicol propilenico. Una miscela di etanolo e propilenglicol può essere presente, ad es. in un rapporto in peso tra etanolo e propilenglicol compreso tra 2:1 e 1:2, ad es. 1,852:1.
I mono-, di- e/o triesteri di acidi grassi possono comprendere miscele di mono-, di- e/o trigliceridi, ad es. acidi linoleico, paimitico e stearico, ad es. disponibili commercialmente con il marchio Cutina, ad es. Cutina MD descritto in H.P. Fiedler, Lexicon der Hilfsstoffe pagg. 334-335 (1989). Se presenti, i mono-, di- e triesteri di acidi grassi possono essere in quantità fino a circa il 60% in peso, ad es. dal 20 a circa il 50% in peso, sulla base del peso della composizione.
L'olio di ricino può essere presente in quantità fino a circa il 30% in peso, ad es. dal 10 al 20% in peso, sulla base del peso della composizione.
E' preferito un preparato di capsule di gelatina dura con un riempimento di 1 parte in peso di ciclosporina A, 1 parte in peso di olio di ricino, 1 parte in peso di poliossietilenglicol-660-12-idrossistearato (ad esempio nella forma del Solutol® HS 15) e 2,B parti in peso di mono-, di- e triesteri di acidi grassi (Cutina® MD).
Particolarmente preferito è un preparato di capsule di gelatina morbida con 5,0 parti in peso di ciclosporina A, 65,0 parti in peso di polietilenglicol-660-12-idrossistearato (Solutol® HS 15 della società BASF) e 28,0 parti in peso di etanolo al 96%.
Capsule di gelatina morbida contenenti le composizioni della presente invenzione possono essere preparate come descritto ad esempio nella domanda di brevetto europeo pubblicata EP 649 651, il cui contenuto è qui incorporato per riferimento.
Una formulazione per capsule di gelatina dura che contiene circa 10,0 parti in peso di ciclosporina A, 10,0 parti in peso di polietilenglicol-660-12-idrossistearato e 38,0 parti in peso di mono-, di- e triesteri di acidi grassi (Cutina<® >MD), o una formulazione per capsule di gelatina dura che sono riempite con 10/0 parti in peso di ciclosporina A, 20/0 parti in peso di polietiìenglicol-660-12-idrossistearato e 28/0 parti in peso di mono^, di- e triesteri di acidi grassi (Cutina<® >MD) sono risultate particolarmente adatte .
La [3'-desossi-3'-osso-MeBmt] <1>- [Val]<2>-Ciclosporina si è dimostrata efficace contro la sindrome della resistenza multipla ai farmaci.
La [3'-desossi-3'-osso-MeBmt] <1>- [Val]<2>-Ciclosporina e la sua utilità sono descritte in dettaglio nel documento EP 296 122.
Le composizioni orali della, presente invenzione sono utili per le indicazioni note della ciclosporina o dei macrolidi/ ad es. rapamicina/ ad esempio per le seguenti affezioni:
a) Trattamento e prevenzione del rigetto di trapianto, ad es. rigetto di allotrapianto o di xenotrapianto d'organo o di tessuto, ad es. per il trattamento dei soggetti ricettori di trapianto di cuore, polmone, cuore-polmone combinato, fegato, rene, pancreas, pelle o cornea. Esse sono anche indicate per la prevenzione del rigetto trapianto-contro-ospite, come quello conseguente al trapianto di midollo osseo.
b) Trattamento e prevenzione di malattie autoimmuni e affezioni infiammatorie, in particolare affezioni infiammatorie con una eziologia che comprende una componente autoimmune, come l'artrite (ad esempio l'artrite reumatoide, l'artrite cronica progressiva e l'artrite deformante) e malattie reumatiche. Specifiche malattie autoimmuni per cui 1 composti dell'invenzione possono essere utilizzati comprendono i disordini ematologici autoimmuni (incluse ad es. l'anemia emolitica, l'anemia aplastica, l'anemia eritrocitica pura e la trombocitopenia idiopatica) , il lupus eritematoso sistemico, la policondrite, lo scleroderma, la gralunomatosi di Wegener, la dermatomiosite, l'epatite attiva cronica, la miastenia grave, la psoriasi, la sindrome di Steven-Johnson, la psilosi idiopatica, la malattia intestinale infiammatoria autoimmune (comprese ad es. la colite ulcerativa e la malattia di Crohn), l'oftalmopatia endocrina, la malattia di Graves, la sarcoidosi, la sclerosi multipla, la cirrosi biliaria primaria, il diabete giovanile (diabete mellito tipo I), l'uveite (anteriore e posteriore), la cheratocongiuntivite secca e la cheratocongiuntivite primaverile, la fibrosi polmonare interstiziale, l'artrite psoriatica e la glomerulonefrite (con o senza sindrome nefrotica, ad es. compresa la sindrome nefrotica idiopatica o la nefropatia da cambio minimo) e la dermatomiosite giovanile.
c) Trattamento e prevenzione dell'asma.
d) Trattamento della resistenza multipla ai farmaci (MDR, multi-drug resistance). La MDR è particolarmente problematica nei malati di cancro e nei pazienti affetti da AIDS, che non rispondono alla chemioterapia convenzionale perché il medicamento viene pompato fuori dalle cellule da Pgp. Le composizioni sono quindi utili per aumentare l'efficacia di altri agenti chemioterapici nel trattamento e nel controllo delle condizioni di resistenza multipla ai farmaci, come il tumore con resistenza multipla ai farmaci e l'AIDS con resistenza multipla^ai farmaci.
e)Trattamento dei disordini proliferativi, ad esempio tumori, disordini iperproliferativi della pelle e simili.
f) Trattamento delle infezioni micotiche.
g) Trattamento e prevenzione dell'infiammazione, specialmente nel potenziamento dell'azione degli steroidi.
h) Trattamento e prevenzione dell'infezione, specialmente infezione da patogeni aventi fattori Mip o Mip- simili.
i) Trattamento di sovradosaggi di FK-506 e altri immunosoppressori legantisi alle macrofiline.
Le composizioni orali a base di ascomicina, FK-506 o derivati dell'ascomicina qui descritte sono utili, ad esempio, nel trattamento di malattie infiammatorie e iperproliferative della pelle e di manifestazioni cutanee di malattie immuno-mediate. Più specificamente, le composizioni di questa invenzioni sono utili come agenti antrinfiammatori e come agenti immunosoppressori e antiproliferativi da utilizzare nella prevenzione e nel trattamento dì affezioni infiammatorie e di affezioni che richiedono immunosoppressione come:
a) la prevenzione e il trattamento di
- rigetto di trapianto d'organo o di tessuto, ad es. di cuore, rene, fegato, midollo osseo e pelle,
- rigetto trapianto-contro-ospite, come quello conseguente al trapianto di midollo,
- malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la tiroidite di Hashimoto, la sclerosi multipla, la miastenia grave, il diabete tipo I e l'uveite,
- manifestazioni cutanee di malattie immuno-mediate;
b) il trattamento di patologie infiammatorie e iperproliferative della pelle, come la psoriasi, la dermatite atopica, la dermatite da contatto e altre dermatiti eczematose, la dermatite seborroica, il Lichen planus, il pemfigo, il pemfigoide bolloso, la epidermolisi bollosa, l'orticaria, gli angioedemi, le vasculiti, gli eritemi, le eosinofilie cutanee, il Lupus eridematoso e l'acne;
c) l'alopecia areata.
Quando la composizione farmaceutica secondo l'invenzione è in forma di dosaggio unitaria, ad es. come compressa, capsula, granuli o polvere, ciascuna unità di dosaggio conterrà opportunamente tra 1 mg e 100 mg della sostanza farmaceutica, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; ad esempio 15,_ 20, 25 o_50 mg. _Tali forme di unità di dosaggio sono adatte per la somministrazione da 1 a 5 volte al giorno a seconda del particolare scopo della terapia, della fase della terapia e simili.
L'esatta quantità delle composizioni da somministrare dipende da diversi fattori, ad esempio dalla durata desiderata del trattamento e dalla velocità di rilascio del principio attivo.
L'utilità delle composizioni farmaceutiche può essere verificata in prove cliniche standard, ad esempio in note indicazioni di dosaggi di agente attivo che forniscono livelli plasmatici equivalenti di agente attivo; ad esempio utilizzando dosaggi nel campo compreso tra 1 mg e 1000 rag, ad es. da 5 mg a 100 mg di agente attivo al giorno per un adulto del peso di 75 kg, nonché in modelli animali standard. La biodisponibilità accresciuta della sostanza medicinale fornita dalle composizioni può essere osservata in prove standard su animali e in prove cliniche.
Ad esempio, una dose giornaliera indicata per un adulto sottoposto a un trapianto di rene è compresa tra 50 e 200 mg/giorno.
Altri eccipienti possono essere presenti, ad esempio cellulosa microcristallina, o Si02, ad es. Aerosil (H.P. Fiedler) in quantità fino a__circa il _5% in peso, ad es. dall'l al 4% in peso, basato sul peso totale della composizione.
La forma di dosaggio utilizzata, ad esempio una compressa, può essere rivestita, .ad es. utilizzando un rivestimento enterico. Adatti rivestimenti possono comprendere ftalato di acetato di cellulosa, ftalato di idrossipropilmetilcellulosa; un copolimero di acido polimetacrilico, ad es. Eudragit L, S; o succinato di idrossipropilmetilcellulosa.
I seguenti esempi di formulazioni secondo l'invenzione sono presentati a scopo illustrativo.
Esempi
1. Ciclosporina A 100/ 00 mg
Solutol HS 15 660/22 mg
etanolo al 96% 285/20 mg
Aerosil 380 45/ 00 mg
totale 1090,42 mg
2. Ciclosporina A 100.00 mg
Solutol HS 15 500.00 mg
etanolo al 96% 50.00 mg
Aerosil 380 30.00 mg
totale 680.00 mg
3 . Ciclosporina A 100,00 mg
Solutol HS 15 100.00 mg
Cutina MD 280.00 mg
olio di ricino 100.00 mg
totale 580.00 mg
4. Ciclosporina A 50,00 mg
Solutol HS 15 660,22 mg
etanolo al 96% 185,20 mg
glicol propilenico 100,00 mg
Aerosil 380 45,58 mg
totale 1040,00 mg
Preparazione:
Le composizioni degli esempi da 1 i 4 vengono preparate mescolando il componente etanolico (etanolo e/o glicol propilenico) con il Solutol HS 15, e disciogliendo il principio attivo nella miscela, mante-nendo sotto agitazione. Alla soluzione viene facoltativamente aggiunto un mono-, di- o triestere di acido grasso, un gliceride di acido ricinoleico e/o un addensante.
I preparati ottenuti vengono successivamente utilizzati per riempire, ad esempio in forma liquida, capsule di gelatina dure o morbide della misura desiderata, alla concentrazione desiderata. Le composizioni possono anche essere ulteriormente lavorate in maniera nota a formare compresse. A questo scopo, come descritto nell'esempio 3, il principio attivo viene disciolto in una miscela di Solutol HS 15 e olio di ricino. La soluzione così prodotta viene aggiunta sotto agitazione al componente fuso Cudina MD. Il fuso liquido viene travasato e dopo solidificazione polverizzato in una macchina a vaglio. I granulati ottenuti vengono mescolati con eccipienti convenzionali come lubrificanti e linimenti, disintegranti, cariche, aromi, ecc., e le miscele vengono pressate a dare compresse con il contenuto desiderato di ciclosporina; un esempio di un eccipiente convenzionale è il diossido di silicio disponibile commercialmente con il marchio di fabbrica Aerosil (Degussa, Germania). Se richiesto, le compresse possono essere ricoperte con rivestimenti specificamente desiderati per migliorare il sapore, per ragioni estetiche, per controllare il rilascio del principio attivo nell'intestino, ad esempio per controllare la resistenza ai succhi gastrici o la solubilità nell'intestino tenue.
Analogamente, le formulazioni ·liquide fuse possono essere versate direttamente a riempire i blisters.
Un gruppo di cani (beagle) è stato usato per gli esperimenti e per confrontare i valori di biodisponibilità dei preparati in capsule secondo l'invenzione. I preparati in prova sono stati somministrati per via orale ad animali tenuti a digiuno, utilizzando sonde gastriche. Dalla vena safena degli animali è stato prelevato sangue ad intervalli di tempo predeterminati, e questo è stato raccolto in adatte provette di plastica con aggiunta di EDTA. I campioni di sangue sono stati conservati a -18°C fino a quando non sono stati usati per le valutazioni. La valutazione della ciclosporina è stata effettuata nel sangue intero per mezzo di saggio immunologico di polarizzazione per fluorescenza (FPIA, fluorescence polarisation immunoassay) .
Le aree sotto le curve (AUC, area under thè cur-ve) , in cui i tenori plasmatici dell'ingrediente attivo sono riportati in funzione del tempo, sono state calcolate secondo la regola del trapezio. I valori medi di AUC delle composizioni secondo l'invenzione sono riportati nella tabella seguente, in confronto con un preparato commerciale di capsule di ciclosporina (Sandimmun<® >Optoral) , che è stato <' >valutato nella stessa maniera riproducibile, allo stesso dosaggio, usando gli stessi cani.
Come mostrato dai test di biodisponibilità che precedono, utilizzando le composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione è possibile rendere l'ingrediente attivo ciclosporina disponibile per via orale in una forma tale che la sua biodisponibilità corrisponde almeno a quella dei preparati ben noti.
E' particolarmente sorprendente per la persona esperta nel ramo il fatto che, secondo l'invenzione, solo tre o al massimo quattro eccipienti e veicoli, nonché solubilizzanti, siano sufficienti a raggiungere la biodisponibilità desiderata. Questa formulazione con pochissimi eccipienti, che è semplificata rispetto al preparato di confronto (il quale contiene 6 diversi componenti), non solo riduce le incompatibilità ma, inoltre, aumenta la sicurezza del medicamento durante la produzione, l'immagazzinamento e la somministrazione. Quest'ultimo vantaggio è particolarmente notevole nei confronti dei concentrati noti dal documento DE-B-39 24 207, che possono essere preparati al di fuori dell'industria farmaceutica "in situ", a dare la forma di dosaggio pronta per l'iniezione cosicché, in conseguenza alla richiesta diluizione finale con soluzioni speciali, vi è un pericolo di errori di dosaggio, di perdita di sterilità, ecc.
Con la composizione secondo l'invenzione, i richiedenti sono riusciti a rendere disponibile una forma di dosaggio compatta, ad esempio in compresse, con un contenuto di ciclosporina, cioè una forma farmaceutica, che è semplice da produrre, da manipolare e da somministrare e, inoltre, economica da produrre.
L'incapsulamento delle formulazioni in preparati in capsule di gelatina morbida o dura viene effettuato nella maniera convenzionale, oppure utilizzando il processo di produzione di capsule di gelatina morbida descritto nel documento EP 649 651. In una prova di sforzo a temperature comprese tra -18°C e 60°C, i preparati secondo l'invenzione non hanno mostrato alcuna precipitazione, decomposizione o altri cambiamenti anche dopo immagazzinamento per sei mesi.
Tutte le ciclosporine naturali o sintetiche note, compresi gli analoghi e i derivati delle stesse, sono adatte per l'uso nei preparati secondo l'invenzione. Esempi di tali ciclosporine possono essere trovati, ad es., nei documenti DE-OS 4003 844 e DE-OS 40 05 190. La Ciclosporina A è preferita.
Composizioni contenenti _ ([3'-desossij-3'-osso-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporina) invece della Ciclosporina A possono essere preparate in maniera analoga alle composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 che precedono.
Composizioni contenenti come principio attivo, invece della ciclosporina A, rapamicina, 40-0-(2-idrossi)etilrapamicina, 32-deossorapamicina, 16-pent-2-inilossi-32 (S)-diidrorapamicina, 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina, FK-506, il composto descritto nell'Esempio 6d e nell'Esempio 71 nel documento EP 569 337, o il composto descritto nell'Esempio 8 nel documento EP 626 385 possono essere preparati in maniera analoga alle composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 che precedono. Se desiderato, l'Aerosil può essere omesso. Le composizioni possono essere incapsulate in gel morbido e sono stabili per, ad es., due anni.
La concentrazione di principio attivo nella forma orale di somministrazione secondo l'invenzione è tra 20 e 200 mg, preferibilmente da 50 a 100 mg per unità di dosaggio. I riferimenti a composizioni in peso qui utilizzati ignorano il peso dei mezzi incapsulanti, ad es. del guscio della capsula di gelatina morbida.

Claims (20)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente (a) una ciclosporina o un macrolide come principio attivo/ e (b) un idrossiacido grasso saturo polietossilato.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 contenente, inoltre, (c) un alcool C2-C3 avente uno o due gruppi ossidrilici.
  3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2 contenente, inoltre, (d) mono-, di- e/o triesteri di acidi grassi.
  4. 4. Composizione secondo le_rivendicazioni 1,,_2__P. 3 contenente, inoltre, (e) uno o più gliceridi di acido ricinoleico insieme con quantità minori di gliceridi di acidi grassi poliinsaturi, o olio di ricino. ·
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il componente (b) è presente come unico tensioattivo.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 consistente unicamente nel principio attivo (a), e nei componenti (b), (d) e (e).
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti in forma di preparato in capsule di gelatina dura.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 6 in forma di preparato in capsule di gelatina morbida.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 2, 3 o 4, caratterizzata dal fatto che i componenti (a), (b) e (c) sono presenti in un rapporto in peso pari a 1-4 parti in peso di (a): 6-15 parti in peso di (b): 3-12 parti in peso di (c).
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 2, 3, 4 o 9 in cui il principio attivo è presente come ciclosporina A, ([3'-desossi-3' -osso-MeBmt] [Val]2-Ciclosporina) , rapamicina, 40-0- (2-idrossi) etilrapamicina, 32-deossorapamicina, 16-pent-2-inilossi-32 (S)-diidrorapamicina, FK-506, 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina, il composto descritto nell'Esempio 6d e nell'Esempio 71 nel documento EP 569 337, o il composto descritto nell'Esempio 8 nel documento EP 626 385; il componente (b) è presente come polietilenglicol-660-12-idrossistearato e il componente (c) è presente nella forma di etanolo o di 1,2-propilenglicol.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che i componenti (a):(b): (c) sono presenti in una capsula in un rapporto in peso pari a 5:65:28.
  12. 12. Uso di polietilenglicol-660-12-idrossistearato ed etanolo, o 1,2-propilenglicol, nella produzione di preparati farmaceutici contenenti uno o più ciclosporine o macrolidi come principio attivo per la somministrazione orale.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 11 nella forma di compresse facoltativamente rivestite o glassate come forma di dosaggio unitario.
  14. 14. Uso secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che la composizione farmaceutica viene prodotta in forme di dosaggio unitario come compresse, o capsule di gelatina dura o morbida.
  15. 15. Uso di sostanze veicolanti ed eccipienti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per la produzione di un preparato farmaceutico contenente una ciclosporina o un macrolide, per il trattamento immunosoppressivo, antiinf iammatorio o antiparassitario in medicina umana e veterinaria.
  16. 16. Uso secondo la rivendicazione 15 per il trattamento del rigetto di trapianto d'organo o di tessuto.
  17. 17. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 11 o 13 in cui 1'idrossiacido grasso saturo polietossilato è ottenibile facendo reagire un idrossiacido grasso saturo con ossido di etilene.
  18. 18. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 11 o 13 in cui l'idrossiacido grasso saturo polietossilato è ottenibile facendo reagire un idrossiacido grasso saturo con polìetilenglicol .
  19. 19. Composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente (a) una ciclosporina, ad es. ciclosporina A, come principio attivo, e (b) un idrossiacido grasso saturo polietossilato, e facoltativamente (c) un alcool C2-C3 avente uno o due gruppi ossidrilici, e facoltativamente (d) mono-, di- e/o triesteri di acidi grassi, e facoltativamente (e) uno o più gliceridi di acido ricinoleico insieme con quantità minori di gliceridi di ac grassi poliinsaturi o olio di ricino.
  20. 20. Composizioni sostanzialmente come sopra de scritte con riferimento agli esempi.
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