CZ163198A3 - Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ163198A3 CZ163198A3 CZ981631A CZ163198A CZ163198A3 CZ 163198 A3 CZ163198 A3 CZ 163198A3 CZ 981631 A CZ981631 A CZ 981631A CZ 163198 A CZ163198 A CZ 163198A CZ 163198 A3 CZ163198 A3 CZ 163198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cyclosporin
- parts
- active ingredient
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
175 994/KB
1 9# ··** » · · 9 9 999
• 99 999 9 9 9 99 99
Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin Obla.st_tecb.nik2;
Vynález se týká léčivých přípravků pro perorální podávání, které obsahují cyklosporin, zejména cyklosporin A, nebo makrolid, například rapamycin nebo askomycin jako farmaceuticky účinnou složku. 52§§1§άηί _§ t §1 -ΐ® 9¾¾
Cyklosporiny jsou cyklické oligopeptidy biologického původu, které se používají především jako imunosupresiva. Cyklický polypep-tid cyklosporin A sestává z 11 aminokyselin. Jako vysoce účinné imunosupresivum, když se testuje na zvířatech, prodlužuje životnost allo-štépů, například kůže, srdce nebo ledvin. Výzkum ukázal, že cyklosporin inhibuje reakce vázané na buňky, opožděnou hyper-senzitivitu kůže, chorobu odmítnutí štěpu hostitelem a produkci protilátky závislé ©a buňkách T. Z tohoto důvodu se cyklosporiny používají při transplantacích orgánů, aby se předešlo odmítavým reakcím. Poněvadž u kostní dřeně, na rozdíl od jiných imunosupre-siv, vykazují tyto sloučeniny velmi nízkou toxicitu, používají se také v případech transplantací kostní dřeně.
Navíc je známo, že cyklosporiny mají protizánětlivou a antipara-zitární účinnost.
Použití cyklosporinů není tedy omezeno jen na imunosupresi, ale může být rozšířeno i na léčení různých autoimunitních chorob a zánětlivých stavů, zejména tedy na léčení zánětlivých chorobou kterých hrají úlohu autoimunitní procesy. To se týká artritických onemocnění, například revmatoidní artritidy nebo jiných revmato-idních potíží.
Jako antiparazitárně účinné látky mohou být cyklosporiny používány k léčení protožoálních infekcí, jako je malárie. ·· «««· ·· Μ • · · · · · · · ♦ # • · « · *«♦ * ♦ ·· • · · · · » · ··♦ · t * · η * * · ♦ · ·«·· · #· ··· ·· ·· - 2 - ϋ cyklosporinových preparátů, které byly používány v praxi po dlouhou dobu, bylo ovšem nutno vzít v úvahu potenciálně závažné vedlejší účinky, především se zřetelem k ledvinám. Dále je známo, například z publikace E. Mutschlera, Arzneimittelwirkun-gen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, /1991/, str. 660, v pravém sloupci dole, že při perorálním podávání cyklosporinu nebo cyklosporinu A, je biologická dostupnost pouze okolo 35 $. Cyklosporiny jsou látky se silným hydro-fobním charakterem. Kvůli jejich nízké rozpustnosti ve vodě vznikají značné nesnáze při zpracovávání těchto sloučenin s obvyklými farmaceutickými excipienty na přípravky s dostečnou biologickou dostupností. Základem léčiv, která obsahují cyklosporin a která byla až doposud navržena, je obecně používání alkoholu a/nebo olejů nebo podobných nosičů spolu s jednou nebo více povrchově účinnými látkami. Tímto způsobem se vyrábějí perorálně aplikovatelné přípravky nebo též přípravky injekční.
Například v německé Červené Listině 1995 /Bpte Liste 1995, Au-lendorf/, je popsán pitný roztok, který obsahuje cyklosporin a ethanol a ke kterému je jako smáčedlo přidán Labrafil M1944CS nebo M 2125 na bázi polyoxyethylen-7-glycerol-trioleátu. Tento roztok obsahuje navíc kukuřičný nebo olivový olej. Boztok je také používán k plnění želatinových tobolek pro perorální podávání.
Nevýhodou známých a komerčně dostupných injekčních cyklosporinových přípravků je to, že jsou velmi špatně snášeny některými pacienty v souvislosti s častým výskytem anafylaktických reakcí /Kahan se sp., Lancet, 1984 I: 52; Leunissen, K.M. se sp. , Lan-cet, 1985, I: 636/.
Spis WO-92/09299 se týká perorálně aplikovatelných tekutých přípravků, které obsahují cyklosporin ve směsi s hydrofilním rozpouštědlem a povrchově aktivní látkou v podobě blokových polymerů polyoxyethylenu s polyoxypropylenem /poloxamerů, s moleku- - 3 - M ···* • » *·»· • e » · · • · ♦ * · • · • · * · »·« • · • · • # » · t ♦ · • · 9 Ψ · * ♦ • • • 1 ·· ·*· • * ·· lovou hmotností od 1000 do 15.500/. Nevýhodou těchto formulací je srážení účinné složky při styku s vodnými roztoky.
Jsou rovněž známy cyklosporinové přípravky v podobě tobolek, které obsahují jako nosiče a excipienty, nehledě na ethanol a pro-pylenglykol, různé glyceridy kukuřičného oleje, glycerol a mak-rogol-glycerol-hydroxystearát a také alfa-tokoferol.
Ze spisu DE-OS 39 24 207, jehož obsah je zde uveden jahDodkaz, jsou známy přípravky obsahující cyklosporin pro intravenózní a- plikaci, s jedním nebo několika deriváty polyethylenglykolu, v jejichž molekule je vázána část mastné hydroxykyseliny, spolu s * jedním nebo více alkoholy jako pomocnými rozpouštědly. Výhodným smáčedlem ve formě derivátu polyethylenglykolu je polyethylen-glykol-660-12-hydroxystearát. Dále je popsána ještě série jiných derivátů polyethylenglykolu, například polyethylenglykol-9-hyd-roxymyristát nebo polyethylenglykol-9-hydroxypalmitát. Přípravky s popsaným složením představují injekční koncentráty, jak je podrobně popsáno zejména v příkladu provedení 1. Tyto koncentráty, označené jako léčivé přípravky, obsahují například 4,85 hmot. cyklosporinu A; načež při použití k intravenóznímu podávání musí být před injekcí ředěny isotonickým roztokem chloridu sodného, glukózy, dextranu, fruktózy nebo manitolu. Odborníkovi je zřejmé, že tyto koncentráty je nutno natolik ředit, aby odpovídaly požadavkům na isotonicitu injekčních roztoků, které mají být aplikovány intravenózně /v souhlase s isotonickým stavem fyziologického roztoku chloridu sodného/. V uvedeném patentovém spise není zmínka o tom, že by tyto nezředěné injekční koncentráty mohly být použity přímo jako léčiva pro perorální a-plikaci.
Popsané přípravky se týkají výhradně formulací pro intravenózní podávání. Nevýhodou těchto přípravků je to, Že musí být na klinikách podávány odborným personálem. Přihlašovatelé našli velmi zajímavé prostředky, které jsou pou- ·· ···# *· ··#« ·· ·· • · t • • • • ♦ • * • « • • ··· • ♦ • · • * • • · ·*· ♦ « • ♦ • • • • • • ···· · *· ·· *· žitelné nejen s cyklosporiny, ale také s makrolidy. Výhodné cyklosporiny použitelné v prostředcích podle tohoto vy-nálezu jsou cyklosporin A a /3*-desoxy-3*-oxo-MeBmt/ -/Val/ — -cyklosporin, který je popsán a chráněn ve spise EP 296 122.
Rapamycin je imunosupresivní makrolidový laktam, produkovaný například mikroorganismem Streptomyces_hygroscogicus^ Strukturu rapamycinu uvedl H. Kessler se sp.; Hely._Chim_Acta; 76: 117. Rapamycin je mimořádně účinné imunosupresivum, prokázal také pro-tinádorovou a protihoubovou účinnost. Jeho použitelnost jako far-maceutika je ale omezena velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností. Navíc je rapamycin velice málo rozpustný ve vodných mediích, například ve vodě, což znesnadňuje formulaci stabilních galenických směsí. Je známo mnoho derivátů rapamycinu. Některé 16-0-substituované rapamyciny jsou zmíněny ve spise W0 94/02136, jehož obsah je zde uveden jako odkaz. 40-0-substituované rapamyciny jsou popsány ve spise US 5 258 389 a ve spise WO 94/09-010 /0-aryl- a 0-alky Ira parny činy/; ve spisech WO 92/05179 /estery karboxylových kyselin/, US 5 118 677 /esteramidy/, US 5 118 678 /karbamáty/, US 5 100 883 /fluorované estery/, us 5 151 413 /acetaly/, US 5 120 842 /silylethery/, WO 93/11130 /methylenra-pamycin a deriváty/, WO 94/02136 /methoxyderiváty/, WO 94/02385 a WO 95/14023 /alkenylderiváty/, které jsou zde uvedeny jako odkaz. 32-dihydro- nebo substituovaný rapamycin je popsán například ve spise US 5 256 790, který je uveden rovněž jako odkaz.
Další deriváty rapamycinu jsou popsány v přihlášce PCT číslo EP 96/02441, například 32-desoxorapamycin, který je popsán v příkladu provedení 1, a 16-pent-2-ynyloxy-32/S/-dihydrorapamy-cin, který je popsán v příkladech provedení 2 a 3. Obsah přihlášky číslo EP 96/02441 je zde uveden jako odkaz.
Rapamycin používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu může být samotný rapamycin nebo jeho derivát, jak je například popsáno ve výše uvedených patentových přihláškách.
Rapamycin používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu může být - 5 - ·· *··# • · ·« ·Μ· • · · • * · ·· • · · «* ··* Μ Μ I · · * • · ·· Ψ · · · · • · t Μ *· tedy rapamycin nebo některý 0-substituovaný derivát, u kterého je hydroxylová skupina na cyklohexylovem kruhu rapamycinu nahrazena skupinou -OR-^, kde R^ značí skupinu hydroxyalkylovou, hy~ droxyalkoxyalkylovou, acylaminoalkylovou a aminoalkylovou, jak je popsáno například ve spise WO 94/09010; může to být 40-0--/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 40-0-/3-hydroxy/propyl-rapamycin, 40-0-/2-(2-hydroxy)ethoxy/ethyl-rapamycin a 40-0-/2-acetamino-ethyl/-rapamycin. Derivátem rapamycinu může být 26- nebo 28-sub-stituovaný derivát. Výhodné rapamyciny, které jsou použitelné v prostředcích podle tohoto vynálezu, zahrnují 40-0-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 32--desoxorapamycin a 16-pent-2-ynyloxy-32/S/~dihydrorapamycin. Výhodnější rapamycin je 40-0-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin. Číslování derivátu rapamycinu, které je zde použito, se týká struktury označené jako vzorec A, popsané na str. 4 zveřejněné přihlášky PCT WO 96/13273, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Askomyeiny, z nichž nejlépe jsou známy PK-506 a askomycin, tvoří jinou třídu laktamovýeh makrolidů a mnohé z nich mají významnou imunosupresivní a protizánětlivou účinnost, Imunosupresivní PK--506 je laktamový makrolid, který je produkován mikroorganismem δ* 9995. Struktura PK-506 je uvedena v Merckově indexu, 11. vydání /1989/, rovněž jako A 5. Askomycin je popsán například v patentovém spise US 3 244 592. Byla také syntetizována řada derivátů askomycinu a PK-506, včetně halogen-derivátů, jako je 33-epichlor-33-desoxy-askomycin popsaný ve spise EP 427 680. Askomycin, PK-506 a jejich strukturně podobná analoga a deriváty jsou charakterizovány společně jako "askomyci-/ / ny . Příklady sloučenin ze třídy askomycinu nebo PK-506 jsou jmenovány výše. Obsahují například PK-506, askomycin a další přírodně se vyskytující sloučeniny. Zahrnují též syntetická analoga. Výhodná sloučenina ze třídy PK-506, použitelná jako účinná složka v tomto vynálezu, je popsána ve spise EP 427 580, především 6 ·· Mlt ·· ···· ·· ·· • · • • • • • · • • • • • • ··· • · «· • • • · • • # «· · • • • • • • • · • • ··« * • ·· ·· ·* v příkladu provedení 66a, také známá jako 33-epichlor-33-desoxy-askomycin. Další výhodné sloučeniny jsou popsány ve spisech EP 465 426 a EP 569 337, například sloučenina v příkladu provedení 6d a v příkladu provedení 71 ve spisu EP 569 337. Dalšími výhodnými sloučeninami jsou tetrahydropyranové deriváty, které jsou popsány ve spise EP 626 385, například sloučenina popsaná v tomto spisu v příkladu provedení 8.
Problém podle tohoto vynálezu spočívá ve formulaci farmaceutických přípravků, tj. cyklosporinových nebo makrolidových pří praváků, které se mohou podávat perorálně, mají dostatečnou biologickou dostupnost, nízkou intersubjektivní a/nebo intrasubjektivní variabilitu a stabilitu, například v měkkých gelech a předevŠíin je pacient může perorálně užívat sám. ?°á§tatajrynálezu
Hešení .tohoto problému podle vynálezu s překvapením spočívá ve zpracování cyklosporinu nebo makrolidu v léčivé přípravky k per-orálnímu podávání spolu s jedním nebo více deriváty polyethylen-glykolu se zbytkem mastné hydroxykyseliny vázané v molekule a s jedním nebo více alkoholy jako rozpouštědly, popřípadě navíc s použitím mono-, di- nebo triesterů mastných kyselin a/nebo gly-ceridu ricinolejové kyseliny spolu s glyceridy linolové, palmi-tové a stearové kyseliny a rovněž s ethanolem a/nebo propylen-glykoly /1,2-propylenglykolem/ jako pomocnými rozpouštědly nebo smáčedly nebo nosiči. Z jednoho hlediska se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podávání, který obsahuje /a/ cyklosporin nebo makrolid jako účinnou složku a /b/ polyethoxylovanou nasycenou mastnou..hydroXykyselinu. Z dalšího hlediska se tento vynález týká prostředku, který navíc obsahuje /c/ alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má jednu nebo dvě hydroxylové skupiny. ·· ···· ·♦ ··#♦ «· ··
• · · · · ♦ ·«·· • · ····· ···· • · · · · ····♦·« • · · · · · · « ····· ····· Μ Μ Z dalšího hlediska se tento vynález týká prostředku, který navíc obsahuje /d/ mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin. Z dalšího hlediska se tento vynález týká prostředku, který navíc obsahuje /e/ glycerid nebo glyceriny ricinolejové kyseliny spolu s menšími podíly glyceridů vícenásobně nenasycených mastných kyselin nebo ricinový olej.
Složka /b/ může být obsažena jako jediné smáčedlo.
Prostředek může sestávat pouze z účinné složky /a/ a ze složek, /V, /d/ a /e/.
Složky /a/, /b/ a /c/ mohou být obsaženy v tomto hmotnostním poměru, tj. 1 až 4 hmot. díly /a/ : 6 až 15 hmot. dílům /b/ : 3 až 12 hmot. dílům /e/.
Biologická dostupnost, které má být dosaženo, je srovnatelná jak z hlediska intravenózně aplikovatelných koncentrátů, které se při aplikaci ředí ve hmotnostním poměru od 1 : 20 až do poměru 1 : 100 vodou nebo vhodným roztokem umožňujícím isotonicitu, tak i s přihlédnutím ke komerčním přípravkům podle známého stavu techniky v podobě roztoků nebo tobolek. Základní účinná složka, například cyklosporin nebo makrolid, je obsažena v množství asi od 1 až asi do 20 i» hmot., s výhodou asi od 3 až asi do 15 $ hmot., vztaženo na hmotnost prostředku.
Polyethoxylované nasycené mastné hydroxykyseliny lze připravovat reakcí nasycených mastných hydroxykyselin například s ethylenoxi-dem nebo polyethylenglykolem. Výhodné molekulové hmotnosti polyethoxylované části jsou asi od 250 až asi do 800 daltonů, například od 500 do 700 daltonů.
Mastné kyseliny mohou mít například 16 až 18 atomů uhlíku, například 18 atomů uhlíku, odvozené;například od ricinového oleje. - 8 - - 8 - φφ φφφφ Φ· φφφφ φφ φφ φφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ ΦΦΦΦΦΦ· φ φ φφ φ φφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ
Hydroxylová skupina je zpravidla připojena na čtvrtém až osmém atomu uhlíku, počítáno od koncové methylové skupiny.
Polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu lze získat obvyklým způsobem, tj. s použitím vhodného kondenzačního katalyzátoru. Polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina může být připravena reakcí nasycené mastné hydroxykyseliny s ethylen-oxidem nebo s polyethylenglykolem. Reakční směs může obsahovat směs komponent, tj. nezreagovaného polyethylenglykolu a polyethy-lenglykoletherů hydroxylové skupiny.
Estery polyethylenglykolu s nasycenými mastnými hydroxykyselina-mi, vhodné pro prostředek podle vynálezu, jsou známé a komerčně dostupné, například od firmy MSP pod chráněným názvem Solutol. Složka sestávající z esteru polyethylenglykolu s nasycenou mastnou hydroxykyselinou může být obsažena v množství v rozmezí asi od 15 až do 95 $ hmot., s výhodou v rozmezí asi od 20 až do 80 $ hmot., a výhodněji v rozmezí asi od 50 až do 75 $ hmot., vztaženo na hmotnost prostředku.
Použitým Solutolem je Solutol® HS 15, který je znám například z technického letáku MEP 151e /1986/ firmy MSP.Obsahuje asi 70 $ hmot. polyethoxylovaného 12-hydroxystearátu a asi 30 $ hmot. ne-esterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol®HS 15 má hydrogenační číslo 90 až 110, číslo zmýdelnění 53 až 63, číslo kyselosti nejvýše! a nejvyšší obsah vody 0,5 $ hmot. Solutoly, například Solutol®HS 15, byly použity v injekčních přípravcích.
Alkoholem může být alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má jednu hydroxylovou skupinu, například ethanol, nebo dvě hydroxylové skupiny, například diol. Alkohol může být obsažen v množství až asi do 40 $ hmot., například 5 až 30 $ hmot., vztaženo na hmotnost prostředku. Alkohol by měl být v podstatě bezvodý, například 96$ ethanol. Diolem může být propylenglykol. Může být použita i směs ethanolu s propylenglykolem, například ve hmotnostním poměru ethanolu k propylenglykolu od 2 : 1 do 1 ; 2, například 1,852 ; 1. «· · · · · Μ ···· · · «· ·· · · · · · · « · • · « · · · · · « Μ # φ · · · ·· · · · « · • · · · · · · · ···· · ·♦ ··· ·· ·· - 9 -
Mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin mohou být směsi mono-, di- a/nebo triglyceridů, například kyseliny linolenové, palmitové a stearové, komerčně dostupné pod chráněným názvem Cutina, například Cutina MD, popsaná v práci H.P Piedlera, Lexikon der Hilfsstoffe, str. 334 - 335 /1989/. Mono-, dir a triestery mastných kyselin mohou být obsaženy v množství až asi do 60 ic hmot. , například od 20 až do 50 i* hmot. , vztaženo na hmotnost prostředku.
Hicinový olej může být obsažen v množství až asi do 30 $ hmot. , například od 10 do 20 hmot., vztaženo na hmotnost prostředku. Výhodný je prostředek ve formě tvrdé želatinové tobolky s náplní 1 hmot. dílu cyklosporinu A, 1 hmot. dílu ricinového oleje a 1 hmot. dílu polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu /napři;-klad ve formě Solutolu®HS 15/ a 2,8 hmot. dílů mono-, di- a tri-esterů mastných kyselin /Cutina®MD/. Výhodnější je prostředek ve formě měkké želatinové tobolky s 5.0 hmot, díly cyklosporinu A, 65,5 hmot. díly polyethylengly-kol-660-12-hydroxystearátu /Solutol® HS 15 od firmy BASÍ1/ a 28.0 hmot. díly 96# ethanolu. Měkké želatinové tobolky, které obsahují prostředky podle vynálezu, lze připravovat tak, jak je například popsáno ve zveřejněné Evropské patentové přihlášce EP 649 551, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Jako obzvláště vhodná se osvědčila formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které obsahují 10,0 hmot. dílů cyklosporinu A, 10,0 hmot. dílů polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a 38,0 hmot. (ff) dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin /Cutina MD/, nebo formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které jsou plněny směsí 10.0 hmot. dílů cyklosporinu A, 20,0 hmot. dílů polyethylengly-kol-660-12-hydroxystearátu a 28,0 hmot. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin /Cutina® MD/. - 10 - ·· ···· ·· ···· t· I· • · · · * · «·· · • · · · ··· · · ·♦ • t · · · · · ···· · 1 ο
Bylo nalezeno, Že /3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt/ -/Val/ -cyklosporin je účinný při reverzním syndromu mnohočetné lékové rezistence. /3*-desoxy-3*-oxo-MeBmt/ -/Val/ -cyklosporin a jeho použitelnost jsou popsány ve spise EP 296 122.
Perorální prostředky podle tohoto vynálezu lze používat při známých indikacích cyklosporinu nebo makrolidu, například rapamyci-nu , jako jsou tyto stavy: a/ léčení a prevence odmítnutí transplantátu, například odmítnutí orgánu nebo tkáně vlastní nebo cizí, například při léčení příjemců transplantátu srdce, plic, kombinace plíce-srdce, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo rohovky. Jsou rovněž indikovány při prevenci choroby odmítnutí Štěpu hostitelem, která následuje po transplantaci kostní dřenéj b/ léčení a prevence autoimunitních onemocnění nebo zánět-livých stavů, zejména takových zánětlivých stavů, jejichž etio-logie zahrnuje autoimunitní složku, jako je artridita /například revmatoidní artritida, progresivní chronická artritida a arthritis deformans/ a revmatická onemocnění. Specifická autoimunitní onemocnění, proti kterým mohou být sloučeniny podle vynálezu používány, zahrnují autoimunitní hematologieké poruchy /včetně například hemolytieké anemie, aplastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatieké trombocytopenie/, systémový lupus erytheaatosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granula-matózu, dermatomyositis, chronickou aktivní hepatitidu, myasthe-nii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický mal-adsorpční syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění střev /včetně například ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci/, endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, mnohočetnou sklerózu, žlučovou cirhózu primární, juvenilní diabetes /diabetes mellitus typu 1/, uveitis /přední a zadní/, keratokonjunktivitu suchou a vemální, intersticiální pliení fibrózu, psoriatickou artritidu, glomerulonefritidu /s nefrotickým syndromem a bez něho, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimální změnou/ a juvenilní dermatomyositidu. c/ Léčení a prevence astmatu. - 11 Μ · · · · • · d/ Léčení mnohočetné lékové rezistence /MLR, multidrug re-.sistance/. MDR je především problematická u pacientů s rakovinou a AIDS, kteří nereagují na běžnou terapii, poněvadž léčivo je odplavováno z buněk pomocí P-glykoproteinů /Pgp/. Prostředky jsou proto prospěšné při zvyšování účinnosti jiných chemoterape-utických činidel a při kontrole stavů mnohočetné lékové rezistence, jako je léková rezistence u rakoviny nebo AIDS. e/ Léčení proliferativních poruch, například nádorů, hyper-proliferativních poruch kůže apod. f/ Léčení houbových infekcí. g/ Léčení a prevence zánětů, zejména potenciací účinku ste-roidů. V Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí patogeny, které mají faktory Mip nebo faktory podobné Mip. i/ Léčení předávkování FK-506 nebo jiných imunosupresivních látek s vazbou na makrofilin.
Zde popsané prostředky s askomycinem, PK-506 nebo s deriváty as-komyeinu jsou použitelné například při léčení zánětlivýeh a hy-perproliferativních kožních chorob a kožních manifestací, které jsou zprostředkovány imunologicky. Prostředky podle tohoto vynálezu jsou navíc použitelné jako protizánětlivá, imunosupresivní a antiproliferativní činidla při prevenci a léčení zánětli-vých stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako je a/ prevence a léčení odmítnutí transplantace orgánu nebo tkáně, například srdce, ledvin, jater, kostní dřeně a kůže, choroba odmítnutí štěpu hostitelem, jakh po štěpech kostní dřeně, autoimunitní choroby, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroidis, mnohočet-ná skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu I a uveitida, kožní manifestace imunologicky zprostředkovaných onemocnění , b/ léčení zánětlivýeh a hyperproliferativních kožních chorob, jako je psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermati-tida a další ekzematózní dermatitidy, seborhoická dermatitida, - 12 - «+ ···· ·· ···· ·« «« • 0 • · · · 0 0 0 9 04 9 0
lichen planus, pemfigus, epidermolysis bullosa, kopřivka, angi-oédém, vaskulitida, erytém, kožní eosinofilie, lupus erythema-tosus a akné; a c/ alopecia areata.
Je-li farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu ve formě dávkovači jednotky, například tablety, tobolky, granulátu nebo prášku, obsahuje každá dávkovači jednotka účinnou substanci ú-čelnš v rozmezí 1 až 100 mg, výhodněji v rozmezí 10 až 50 mg; například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy dávkovačích jednotek jsou vhodná pro podávání lx až 5x denně, v závislosti na hlavním účelu léčby, na fázi léčby apod. Přesné 'množství prostředků, které má být podáváno, závisí na různých faktorech, například na žádoucím trvání léčby a na rychlosti uvolňování účinné látky.
Prospěšnost farmaceutických prostředků lze pozorovat při standardních klinických testech, například při známých indikacích dávkování účinné složky, poskytujících ekvivalentní krevní hladiny účinné složky; například použití dávkování v rozmezí od 1 mg do 1000 mg, například od 5 do 100 mg účinné složky na den dospělé osobě s hmotností 75 kg a ve standardních modelech se zvířaty. Zvyšující se biologická dostupnost léčivé substance, kterou prostředek zajišťuje, může být pozorována při standardních testech na zvířatech a v klinických zkouškách.
Individuální dávka pro dospělého po transplantaci ledviny je například 50 až 200 mg/den.
Farmaceutický prostředek může obsahovat i jiné excipienty, například mikrokrystalickou celulózu nebo oxid křemičitý, například Aerosil /H.P. Fiedler/ v množství asi do 5 fy hmot., například 1 až 4 i» hmot., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Použitá forma dávky, například tableta, může být potažena například s použitím enterosolventních potahů. Vhodné potahy mohou - 13 • · ··*· t» ♦ ·♦· ·· ·· • * m ···· • * · · · ♦ · · · · · • · # · · · · ···· · • · · # · · · · ···# · «· ··· ·· ·· obsahovat acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypro-pylmethylcelulózy, kopolymer polymethylakrylová kyseliny, napň Eudragit L, S nebo jantaran hydroxypropylmethylcelulózy. K ilustraci prostředků podle vynálezu slouží následující příklady provedení. Příklad 1 cyklosporin A Solutol HS 15 ethanol 96$ Aerosil 380 celkem Příklad 2 cyklosporin A Solutol HS 15 ethanol 96$ Aerosil 380 celkem Příklad 3 100,00 mg 660,22 mg 285,20 mg _45t00_mg 1090,42 mg 100.00 mg 500.00 mg 50,00 mg _30t00_mg 680.00 mg cyklosporin A Solutol HS 15 Cutina MD ricinový olej celkem 100.00 mg 100.00 mg 280.00 mg 580.00 mg 9 Φ « « 9 · ·♦ ««« · < ♦ · * «· «· ·· ···· ·* · ·· · » * · 9 · · • I · · ··» • · · · * · • I · · · ···· · ·· #·· - 14 - Příklad 4 50,00 mg 660,22 mg 185,20 mg 100,00 mg 1040,00 mg cyklosporin A Solutol HS 15 ethanol 9 6# propylenglykol Aerosil 380 celkem Pří prava
Prostředky podle příkladů provedení 1 až 4 se připravují tak, .že se ethanolická složka /ethanol a/nebo propylenglykol/ smíchá se Solutolem HS 15 a účinná složka se rozpustí v této směsi za míchání. K tomuto roztoku se popřípadě přidá mono-, di- a triester mastné kyseliny, glycerid ricinolejová kyseliny a/nebo zahušto-vadlo. Získané přípravky se potom plní například v tekuté formě a v potřebné koncencentraci do tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek potřebné velikosti. Prostředky mohou být dále zpracovávány známým způsobem na tablety. K tomuto účelu, jak je popsáno v pří kladu provedení 3, se účinná složka rozpustí ve směsi Solutolu HS 15^ricinového oleje. Takto připravený roztok se přidává za míchání k roztavené složce Cutina MD. Tekutá tavenina se vylije a po ztuhnutí se rozpráškuje na prosévačce. Získaný granulát se smíchá s obvyklými excipienty, jako jsou mazadla a linimenty, rozvolňovadla, plniva, aromatické přísady apod. a směs se vylisuje na tablety se žádaným obsahem cyklosporinu. Příkladem běžného excipientu je oxid křemičitý, komerčně dostupný pod chráněným názvem Aerosil /Begussa, NSR/. Pokud je to zapotřebí, mohou být tablety potaženy specificky požadovanými potahy, aby se zlepšila chut, z estetických důvodů nebo pro kontrolu uvolňování účinné složky v zažívacím ústrojí, popřípadě aby se kontrolovala odolnost proti žaludeční šiávě nebo rozpustnost v tenkém střevu. ·· ♦ ♦♦· • ♦ « t·· « · · · • · · · ΜΦ · · ·· ♦ ♦ · · * ♦ ♦ ΦΦΦ · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 00 000 ·♦ ·· - 15 -
Podobně lze tekuté taveniny plnit přímo do blistrů.
Pro pokusy a pro srovnávání hodnot biologické dostupnosti prostředků v tobolkách podle vynálezu byla použita sku pina psů beagle. Testované přípravky byly perorálně podávány hladovým zvířatům s použitím žaludeční sondy. Krev byla odebírána zvířatům z véna saphena v předem stanovených časových intervalech a plněna do vhodných plastikových trubiček za přídavku SDTA. Vzorky krve byly uchovávány při teplotě -18 °C až do doby použití pro vyhodnocování. Vyhodnocování cyklosporinu se provádělo s celou krví s pomocí fluorescenčně-polarizačního imunitního testu /PPIA/.
Plochy pod křivkami /AUC/, kterými se značí hladiny účinné složky v závislosti na čase, byly počítány podle lichoběžníkového pravidla. Průměrné hodnoty AUC prostředků podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce ve srovnání s hodnotami komerčního přípravku ve formě tobolek s eyklosporinem /SandimmurP Opto-ral/, jež byly stanoveny stejným reprodukovatelným způsobem, ve stejných dávkách a s použitím stejných psů. Příklady AUC /0 - 12 h/ ng/ml 1 26,555 ^ 7,195 2 24,832 ± 10,206 3 17,828 — 8,193 4 33,109 i 11,504 cyklosporinové tobolky /Sandimmun^ Optoral/ srovnávací přípravek 25,469 - 12,086
Jak ukazuje výše znázorněný test biologické dostupnosti je možné používat farmaceutické prostředky podle vynálezu tak, aby účinná - 16
·· ·· • t · · • · ·· ··· · · • · · t* ·· složka cyklosporin byla perorálně dostupná v takové formě, aby její biologická dostupnost odpovídala přinejmenším dobře známým přípravkům.
Pro odborníka je obzvláště překvapující, v souhlase s vynálezem, že pouze tři až nejvýše čtyři excipienty a nosiče, jakož i rozpouštědla, jsou dostačující k dosažení žádané biologické dostupnosti. Tato formulace s velmi málo excipienty, která je jednodušší ve srovnání s přípravkem kontrolním /který obsahuje 6 různých složek/, snižuje nejen inkompatibilitu, nýbrž také zvyšuje bezpečnost léčiva v průběhu výroby, skladování a aplikace. Tato poslední výhoda je pozoruhodná při srovnání s koncentráty známými ze spisu DE-B-39 24 207, které se mohou připravovat výhradně mimo farmaceutický průmysl ' 'in šitu" v dáv kovači formě pohotové pro injekční podání, přičemž jako důsledek potřebného konečného zředění speciálními roztoky existuje nebezpečí nepřesného dávkování, nesterility atd.
Pomocí prostředku podle vynálezu se přihlašovateli podařilo zpřístupnit kompaktní dávkovači formu, například tablety, s obsahem cyklosporinu, tj. v medicinální formě, která se snadno vyrábí, se kterou se snadno manipuluje, která se snadno aplikuje a která se navíc ekonomicky vyrábí.
Enkapsulace formulací do přípravků v měkkých nebo tvrdých žela-tinových tobolkách se realizuje obvyklým způsobem nebo s použitím postupu pro měkké želatinové tobolky, jak je popsáno ve spise ΞΡ 649 651. Po zátěžovém testu při teplotách od -18 °C až do 60 °C, nevykazovaly přípravky podle vynálezu jakékoliv srážení, rozklad nebo jiné změny ani po skladování po dobu 6 měsíců. Všechny známé přírodní a syntetické cyklosporiny, včetně svých derivátů a analogů, jsou vhodné k použití v prostředcích podle vynálezu. Příklady takových cyklosporinů je možno najít například ve spis éch DE-OS 40 03 844 a DE-OS 40 05 190. Cyklosporinu A se dává přednost. 17 17 ΦΦ «»Μ • · • · • ·Μ • ·
ΦΦ ·Φ • Φ • Μ ΦΦΦ · Φ Φ Φ· ΦΦ
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují /3*-desoxy-3 1 2 -oxo-MeBmt/ -/Val/ -cyklosporin, se mohou vyrábět analogickým postupem jako přípravky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují jako účinnou složku rapamycin, 40-0-/2-hydroxy/ethylrapamycin, 32-desoxora-pamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32/S/-dihydrorapamycin, 33-epi-chlor--33-desoxy-askomycin, FK-506, sloučeniny z příkladu provedení či a z příkladu provedení 71 ve spise SP 569 337 nebo sloučeninu popsanou v příkladu provedení 8 ve spise SP 626 385, mohou být připravovány analogickým postupem jako prostředky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4. Je-li to žádoucí, může být Aerosil vynechán. Prostředky se enkapsulují do měkkých gelů /tobolek/ a jsou stabilní déle než 2 roky.
Koncentrace účinné složky v perořální aplikační formě podle vynálezu je 20 až 200 mg, s výhodou 50 až 100 mg v dávkovači jednotce zde použité. Odkazy na hmotnost prostředku neberou v úvahu hmotnost enkapsulačního media, například pouzdra tobolky z měkkého gelu.
Piůmyslpvá_využitelnost
Farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle vynálezu obsahuje cyklosporin, rapamycin nebo jejich deriváty, dále poly-ethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu, popřípadě přísadu alkoholu se 2 až 3 atomy uhlíku, například ethanolu, nebo ještě další složky. Prostředek lze vyrábět běžnou farmaceutickou technologií v různých lékových formách, které dovolují dobrou biologickou dostupnost účinné složky a které mají dostatečnou stabilitu.
Claims (10)
- - 18 - ·· t··· • · ·# ··** • · « · • · · tM • · · · * • · · * t ·· ···PATENTOVÉ NÁROKY 1. Farmaceutický prostředek pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje /a/ cyklosporin jako účinnou složku a /b/ polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu, s tou výhradou, že /i/ když prostředek obsahuje /c/ alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má jednu nebo dvě hydroxylové skupiny, pot om /x/ prostředek obsahuje 0,5 až 2 hmot. díly amorfního cyklosporinu jako účinné složky, 6.. až 9 hmot. dílů polyethylenglykol-monoesteru nasycen né mastné hydroxykyseliny s 10 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 hmot. díly alkoholu s jednou nebo více hydroxy-lovými skupinami jako pomocného rozpouštědla a v prostředku je hmotnostní poměr cyklosporinu, poly-ethoxylováné nasycené mastné hydroxykyseliny a alkoholu se 2 až 3 atomy uhlíku v rozmezí od 1 do 4 hmot. dílů : 6 až 15 hmot. dílům : 3 až 12 hmot. dílům, nebo /y/ prostředek neobsahuje 0,5 až 2 hmot. díly amorfního cyklosporinu jako účinné složky, 6 až 9 hmot. dílů polyethylenglykol-monoesteru nasycené mastné hydroxykyseliny s 10 až 22 atomy uhlíku a 1 až 3 hmot. díly alkoholu s jednou nebo více hydroxylovými skupinami jako pomocného rozpouštědla a /ii/ pokud byl použit ethanol při přípravě farmaceutického prostředku a pokud je v prostředku obsažen porézní nosič, potom je hmotnostní poměr cyklosporinu k celkovému množství uvedeného nosiče 1 ku méně než 1.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím,že obsahuje navíc /d/ mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin. ·* ···♦ • * * • · • · • · • •Μ * 19 - *♦ ·»*· ·# ·· ♦ ♦ • • ♦ » m • ♦ ··· • · * * • « • • · · · • Ψ • · • • • · #1 ··· *♦ ··
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje navíc /e/ glycerid nebo glyceridy ricinolejové kyseliny spolu s menšímu podíly glyceridů vícenásobně nenasycených mastných kyselin nebo ricinový blej.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačují -cí se tím , že obsahuje komponentu /b/ jako jediné smá- čedlo.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačují -c í se t í m , že sestává pouze z účinné složky /a/ a kompo nent /b/, /d/ a /e/.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je v podobě tvrdé želatinové tobolky jako lékové formy.
- 7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se t í i , že je v podobě měkké želatinové tobolky jako lékové formy.
- 8. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že účinnou složkou je cykloserin A nebo /3/-desoxy-3^oxo-^eSmt/^-ZVal/^-cyklospo-rin, komponentou /b/ je polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát a komponentou /c/ je ethanol nebo 1,2-propylenglykol.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačují -cí se tím, že v jedné tobolce obsahuje komponenty /a/ 't /b/ : /c/ ve hmotnostním poměru 5 : 65 : 28.
- 10. Použití polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a ethanolu nebo 1,2-propylenglykolu při výrobě léčivých přípravků pro per-orální podávání, obsahujících jeden nebo více cyklosporinů jako účinných složek. - 20 - - 20 - 99 9999 •99999 99 99 9* « 9 9 9 9 9*· • · 9 9 999 9 9·· 9 9 ·· 9 99 9999 * 9 9 99 9 999 9999 9 9 9 «9# 99 99 farmaceutický prostředek pro perorální podávání,vyzna-uJící se tím, že obsahuje /a/ cyklosporin, například cyklosporin A, jako účinnou složku a polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu a popřípadě /o/ /d/ /e/ alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má 1 nebo 2 hydro-xylové skupiny a popřípadě mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin a popřípadě glycerid nebo glyceridy ricinolejové kyseliny spolu s menšími podíly glyceridů vícenásobně nenasycených mastných kyselin nebo ricinový olej.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19544507A DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 1995-11-29 | Cyclosporin enthaltende Präparate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ163198A3 true CZ163198A3 (cs) | 1998-08-12 |
CZ294260B6 CZ294260B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=7778716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981631A CZ294260B6 (cs) | 1995-11-29 | 1996-11-28 | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6951841B2 (cs) |
EP (3) | EP0863765B1 (cs) |
JP (2) | JP3363907B2 (cs) |
KR (2) | KR100593701B1 (cs) |
CN (2) | CN1133460C (cs) |
AR (1) | AR012287A1 (cs) |
AT (2) | ATE259649T1 (cs) |
AU (1) | AU1139097A (cs) |
BE (1) | BE1010112A4 (cs) |
BR (1) | BR9611802A (cs) |
CA (1) | CA2238944A1 (cs) |
CO (1) | CO4761073A1 (cs) |
CZ (1) | CZ294260B6 (cs) |
DE (4) | DE19549852B4 (cs) |
DK (2) | DK1074263T3 (cs) |
ES (2) | ES2216076T3 (cs) |
FR (1) | FR2741537B1 (cs) |
HK (1) | HK1010830A1 (cs) |
IT (1) | IT1288395B1 (cs) |
PE (1) | PE22598A1 (cs) |
PT (1) | PT863765E (cs) |
SK (2) | SK284460B6 (cs) |
TW (1) | TW404837B (cs) |
WO (1) | WO1997019692A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9610070B (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1295658B1 (it) * | 1997-09-29 | 1999-05-24 | Menarini Ricerche Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ricinoleico e loro uso per la terapia antifiammatoria ed analgesica |
JP4761093B2 (ja) | 1997-12-10 | 2011-08-31 | シクロスポリン セラポイティクス リミテッド | オメガ−3脂肪酸油を含む医薬組成物 |
AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
CN1167462C (zh) * | 1999-03-09 | 2004-09-22 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含环孢素的药物组合物 |
US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
GB0003932D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
GB0008785D0 (en) * | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2665464T3 (es) * | 2003-03-28 | 2018-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
WO2006024138A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol |
CA2581775A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule - formulations |
KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US11975161B2 (en) | 2006-11-20 | 2024-05-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
JP2010523554A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | タクロリムスの医薬組成物 |
ES2963291T3 (es) * | 2007-04-26 | 2024-03-26 | Sublimity Therapeutics Ltd | Fabricación de múltiples minicápsulas |
US9994585B2 (en) * | 2007-12-31 | 2018-06-12 | Aphios Corporation | Transplantation therapies |
MX2011002688A (es) * | 2008-09-12 | 2011-04-12 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel. |
CN101502641B (zh) * | 2009-02-23 | 2012-05-02 | 姚定全 | 一种注射给药的环孢素药物组合物 |
CA2762179A1 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
IN2012DN00781A (cs) | 2009-08-12 | 2015-06-26 | Sigmoid Pharma Ltd | |
CN102883753B (zh) * | 2010-03-25 | 2015-04-15 | 路通医疗股份有限公司 | 用于医疗设备的释药涂层 |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
ES2858517T3 (es) | 2014-11-07 | 2021-09-30 | Sublimity Therapeutics Ltd | Composiciones que comprenden ciclosporina |
CN106166296A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-30 | 江南大学 | 一种辅助雷帕霉素治疗多种肿瘤的药物组合物 |
JP6880136B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2021-06-02 | ルトニックス,インコーポレーテッド | 医療用具のための薬物放出コーティング |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
PH19156A (en) | 1982-02-01 | 1986-01-15 | Sandoz Ltd | Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis |
DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
DE3316805A1 (de) | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Hoer- oder fernsehrundfunksignalempfaenger |
JPS6024776A (ja) | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Fujitsu Ltd | 中間調画像圧縮方式 |
JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3630279A1 (de) | 1986-09-05 | 1988-03-17 | Basf Ag | Verfahren zur uebertragung von farbstoffen |
DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
EP0296122B1 (en) | 1987-06-17 | 1993-09-29 | Sandoz Ag | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals |
GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
EP0327280B1 (en) | 1988-01-29 | 1992-03-18 | Sankyo Company Limited | Cyclosporin compositions |
CH679119A5 (cs) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
ES2052016T3 (es) | 1988-09-29 | 1994-07-01 | Shiseido Co Ltd | Composicion emulsionada. |
GB8825541D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Fisons Plc | Formulation |
AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
BE1003009A5 (fr) | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
HU207222B (en) * | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
US5260301A (en) * | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
EP0589843B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
DE59409088D1 (de) | 1994-10-04 | 2000-02-24 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation |
RU2158601C2 (ru) * | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
-
1995
- 1995-11-29 DE DE19549852A patent/DE19549852B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 DE DE19544507A patent/DE19544507B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-27 IT IT96RM000810A patent/IT1288395B1/it active IP Right Grant
- 1996-11-27 TW TW085114634A patent/TW404837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 PE PE1996000846A patent/PE22598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 DK DK00120346T patent/DK1074263T3/da active
- 1996-11-28 KR KR1019980703856A patent/KR100593701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 SK SK717-98A patent/SK284460B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 CA CA002238944A patent/CA2238944A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 WO PCT/EP1996/005279 patent/WO1997019692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 JP JP52017897A patent/JP3363907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 AT AT96942275T patent/ATE259649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 AT AT00120346T patent/ATE315401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 KR KR1020047011650A patent/KR100864618B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 CN CNB961986697A patent/CN1133460C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 PT PT96942275T patent/PT863765E/pt unknown
- 1996-11-28 DE DE69635720T patent/DE69635720T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 ES ES96942275T patent/ES2216076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 EP EP96942275A patent/EP0863765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 CO CO96062749A patent/CO4761073A1/es unknown
- 1996-11-28 DE DE69631601T patent/DE69631601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 AU AU11390/97A patent/AU1139097A/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 SK SK267-2004A patent/SK286613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 EP EP05019000A patent/EP1604650A3/en not_active Withdrawn
- 1996-11-28 BR BR9611802-4A patent/BR9611802A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 DK DK96942275T patent/DK0863765T3/da active
- 1996-11-28 CZ CZ19981631A patent/CZ294260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 ES ES00120346T patent/ES2254091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 AR ARP960105374A patent/AR012287A1/es unknown
- 1996-11-28 EP EP00120346A patent/EP1074263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 CN CNB2003101149072A patent/CN1246035C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 FR FR9614708A patent/FR2741537B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 ZA ZA9610070A patent/ZA9610070B/xx unknown
- 1996-11-29 BE BE9600997A patent/BE1010112A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-06 HK HK98111796A patent/HK1010830A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-15 US US09/738,212 patent/US6951841B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-03 JP JP2002100996A patent/JP3831676B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ163198A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin | |
KR100452004B1 (ko) | 경구투여용라파마이신제형 | |
JP3121203B2 (ja) | ガレヌス製剤 | |
HU225535B1 (en) | Microemulsion pre-concentrate and microemulsion | |
JP2004002457A (ja) | 医薬組成物 | |
KR100678829B1 (ko) | 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물 | |
KR100513919B1 (ko) | 경구투여용라파마이신고체제형및이의제조방법 | |
JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
PL188500B1 (pl) | Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę | |
RU2184541C2 (ru) | Препараты рапамицина для орального применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091128 |