KR19990071581A - 폴리에톡실화된 포화 히드록시 지방산을 포함하는 마크로리드또는 사이클로스포린의 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크로리드 및 폴리에톡실화된 포화 히드록시-지방산을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리에톡실화된 포화 히드록시 지방산을 포함하는 마크로리드 또는 사이클로스포린의 제약 조성물
본 발명은 사이클로스포린, 특히 사이클로스포린 A 또는 마크로리드, 예컨대 라파마이신 또는 아스코마이신을 제약학상 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여용 의약 제제에 관한 것이다.
사이클로스포린은 생물학적 기원을 갖는 환식의 올리고펩티드로서, 특히 면역억제제로서 사용되고 있다. 환식의 폴리페티드 사이클로스포린 A는 11 개의 아미노산으로 이루어져 있다. 높은 효능을 가진 면역억제제로서, 동물에서 시험했을 때 이것은 자가 이식체, 예컨대 피부, 심장 또는 신장의 수명을 연장시킨다. 연구에 의하면 사이클로스포린은 세포-연관 반응들, 피부의 지연 과민증, 이식편대숙주반응성 질환 및 T-세포 의존성 항체 생산을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 이유로, 사이클로스포린은 기관이식에 사용되어 거부 반응을 방지한다. 다른 면역억제제와는 대조적으로, 이들 화합물들은 단지 매우 낮은 골수 독성을 가지므로, 이들은 또한 골수 이식의 경우에도 사용된다.
또, 사이클로스포린은 소염 및 구충 작용을 가진 것으로 알려졌다.
따라서, 사이클로스포린의 사용은 면역억제제에만 국한되는 것은 아니고, 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질병의 치료, 특히 자가면역 과정이 중요한 역할을 하는 염즘성 질환의 치료에도 특히 확대할 수 있다. 이들은 관절염 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 기타의 류마티스성 질환을 포함한다.
구충제로서, 사이클로스포린은 말라리아 등의 원생동물 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
그러나, 장시간 수술에 사용되어 왔던 사이클로스포린 제제를 사용할 경우, 잠재적으로 심각한 부작용이 있음을 특히 신장에 관련하여 고려해야 한다. 또한, 예를 들면 문헌 [E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, (1991), page 660, 좌하단부 컬럼]에는 사이클로스포린 또는 사이클로스포린 A를 경구투여할 때, 생체내이용률이 단지 약 35%인 것으로 알려졌다. 사이클로스포린은 강한 소수성을 가진 물질이다. 이들의 낮은 수용해성으로 인하여, 이들 화합물들을 통상의 제약학상의 부형제로 처리하여 충분한 생체내이용률을 가진 제제로 만드는 것은 극히 어렵다.
일반적으로, 지금까지 제안된 사이클로스포린 함유 의약은 알코올 및(또는) 오일 또는 유사한 담체 물질을 하나 이상의 계면활성제와 혼합시켜 사용하는 것에 기초한다. 이러한 방식으로, 경구투여 가능한 제제 또는 주사용 제제가 생산된다.
예를 들면 문헌 [German Red List 1995 (Rote Liste, 1995 Aulendorf)]에, 음료 용액이 기재되어 있는데, 이는 사이클로스포린 및 에탄올의 성분을 가지며, 여기서 폴리옥시에틸렌-7-글리세롤-트리올레이트에 기초한 라브라필 M1944CS 또는 M2125이 계면활성제로서 존재한다. 이 용액은 추가로 옥수수유 또는 올리브유를 포함한다. 이 용액은 또한 경구투여용의 젤라틴 캡슐을 충전하는데도 사용된다.
공지의 상업상 입수가능한 사이클로스포린 주사용 제제의 결점은 빈번한 아나팔락시성 반응의 발생으로 인하여 일부 환자가 거의 견딜수 없다는데 있다 (참조 문헌: Kahan et al., Lancet, 1984 I:52; Leunissen, K.M. et al., Lancet, 1985,I: 636].
WO-92/09299는 사이클로스포린과 친수성 용매 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(분자량 1000이 내지 15,000인 폴록사머) 형태의 계면활성제의 혼합물을 포함하는 경구 투여용 액상 의약에 관한 것이다. 이들 제형의 결점은 수용액과의 접촉시 유효 성분의 침전에 있다.
사이클로스포린 캡슐 제제도 또한 알려져 있으며 이는 담체 및 부형제로서, 알코올 및 프로필렌 글리콜과는 달리, 다양한 옥수수유 글리세리드, 글리세린 및 마크로골-글리세롤-히드록시-스테아레이트 뿐만 아니라 α-토코페롤을 함유한다.
그의 내용을 본원에서 참고로 인용하는 DE-OS 39 24 207로부터, 사이클로스포린 함유 제제가 정맥내 투여용으로 알려져 있는데, 히드록시-지방산 모핵이 분자 중에 결합된 하나 또는 수 개의 폴리에틸렌글리콜 유도체와 함께 공용매로서 하나 또는 수 개의 알코올을 포함한다. 폴리에틸렌글리콜 유도체 형태의 바람직한 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트이다. 그러나, 다른 계열의 폴리에틸렌글리콜 유도체도 기재되어 있는데, 그 예로는 폴리에틸렌 글리콜-9-히드록시-미리스테이트 또는 폴리에틸렌글리콜-9-히드록시-팔미테이트를 들 수 있다.
이 조성을 가지는 제제들은 특히 실시예 1에 구체적으로 개시된 바와 같이 주사용 농축물을 나타낸다. 약물 제제로서 표시된 이들 농축물은 예를 들면 사이클로스포린 A를 4.85 중량 %를 함유하는데, 이것은 정맥내 주입에 사용될 때 식염수, 글루코오스, 덱스트로스, 프락토오스, 또는 만니톨의 등장성 용액과 주사전에 희석해야 한다. 당업자에게, 이들 농축물은 이들이 정맥내 투여되는 주사용 용액의 등장성 요건에 대응하는 (생리식염수 용액의 등장성 상태에 대응하는) 정도로 희석되어야 함은 자명한 것이다. 이들의 명세서에는 이들 희석되지 않은 주사 농축물을 의약 또는 경구용 투여용으로 사용하는 가능성에 대한 개시는 없다.
개시된 제제는 전적으로 정맥내 투여 가능한 제제에 관련된다. 이들 제제의 결점은 이들이 숙달된 개인에 의해 임상적으로 투여되어야 한다는 점에 있다.
본 출원인들은 사이클로스포린 뿐만 아니라 마크로리드 화합물에도 유용한 특히 흥미로운 조성물을 발견하게 되었다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 사이클로스포린은 사이클로스포린 A 및 ([3'-데속시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린)이며 후자는 EP 296 122호에 기재되고 청구되어 있다.
라파마이신은 예를 들면 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성될 수 있는 면역억제성 락탐계 마크로리드이다. 라파마이신의 구조는 문헌 [Kesseler, H., et al., 1993; Helv. Chim. Acta; 76:117]에 나타나 있다. 라파마이신은 극히 강력한 면역억제제이며 또한 항암 및 항균 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 그의 의약으로서의 유용성 매우 낮은 가변성의 생체내이용률에 의해 제한된다. 더욱이, 라파마이신은 수용성 매질, 예컨대 물 중에서 고도로 불용성이며, 이는 안정된 생약 조성물을 제형화를 어렵게 한다. 라파마이신의 수많은 유도체가 공지되어 있다. 특정 16-O-치환된 라파마이신이 WO 94/02136호에 개시되어 있는데, 그 내용을 본원에 참고로 인용한다.
40-O-치환된 라파마이신은, 예를 들면 US 5 258 389 및 WO 94/09010호(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); WO 92/05179호(카르복실산 에스테르), US 5 118 677(아미드 에스테르류), US 5 118 678 (카르바메이트류), US 5 100 883(플루오르화 에스테르류), US 5 151 413 (아세탈류), US 5 120 842(실릴 에테르류), WO 93/11130호(메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO 94/02136호(메톡시 유도체), WO 94/02385호 및 WO 95/14023호 (알킬렌 유도체)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 인용한다. 32-O-디하이드로 또는 치환된 라파마이신은 참고로 인용하는 US 5 256 790호에 기술되어 있다.
추가의 라파마이신 유도체들은 PCT 출원 번호 제EP 96/02441호에 기술되어 있는데 예를 들면 32-데옥소라파마이신은 실시예 1에 기재되어 있고, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신은 실시예 2 및 3에 기재되어 있다. PCT 출원 번호 제EP 96/02441호의 내용을 참고로 인용한다.
본 발명의 조성물에서 사용된 라파마이신은 예를 들면 앞서 기술하거나 또는 상기 언급한 특허 출원에 기재된 바의 임의의 라파마이신 또는 그의 유도체들이다.
따라서, 본 발명에서 사용된 라파마이신은 임의의 라파마이신이거나 또는 라파마이신의 시클로헥실 고리 상의 히드록실기가 -OR1(여기서, R1은 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임)에 의해 치환된 O-치환된 유도체; 예컨대 WO 94/09010호에 기술된 바와 같은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-히드록시)라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신일 수 있다. 바람직한 라파마이신 유도체는 26- 또는 28-치환된 유도체일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 라파마이신은 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신을 포함한다. 더욱 바람직한 라파마이신은40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다. 본 명세서에서 사용된 라파마이신 유도체의 숫자매김은 그의 내용을 본 명세서에 참고로 인용하는 공개된 PCT 출원 WO 96/13273호의 제4면의 화학식 A에 개시된 구조에 관련된다.
FK-506 및 아스코마이신이 가장 잘 알려진 아스코마이신류는 다른 부류의 락탐계 마크로리드를 포함하며, 이들중 다수가 면역억제 및 소염 작용을 가진다. FK-506은 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 9993에 의해 생산되는 락탐계 마크로리드 면역억제제이다. KF-506의 구조는 머크 인덱스, 11판(1989)의 부록에 항목 A5로서 기재되어 있다. 아스코마이신은 미국특허 제3,244,592호에 기재되어 있다. EP 427 680에 기술된 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신 등의 할로겐화 유도체를 포함한 아스코마이신의 많은 유도체 및 FK-506이 합성되었다. 아스코마이신, FK-506 및 이들의 구조적으로 유사한 유사체 및 유도체는 집합적으로 "아스코마이신"으로 용어를 정의한다.
아스코마이신 또는 FK 506 부류의 화합물의 예는 상기 언급한 것들이다. 이들은 예컨대 FK 506, 아스코마이신, 및 기타의 자연 발생 화합물들을 포함한다. 이들은 또한 합성 유사체를 포함한다.
본 발명의 유효성분으로서 사용하기 위한 FK 506의 바람직한 화합물은 EP 427 680호, 예컨대 실시예 66a에 기재되어 있고, 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신으로도 또한 알려져 있다. 다른 바람직한 화합물은 EP 465 426 및 EP 569 337에 기재된 것들이며, 예컨대 EP 569 337의 실시예 6d 하에 및 실시예 71 하에 개시된 화합물들이다. 기타 바람직한 화합물은 EP 626 385에 개시된 바와 같은 테트라히드로피란 유도체들, 즉 EP 626 385의 실시예 8에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 문제는 제약학적 조성물을 제형화하는 것을 포함하며, 예컨대 경구적으로 투여될 수 있는 사이클로스포린 또는 마크로리드 제제는, 예컨대, 연질 겔에서 만족스러운 생체내이용률, 낮은 개체간 및(또는) 개체내 변이성 및 안정성을 가지며, 특히 환자가 스스로 복용할 수 있다.
이 문제에 대한 해답은 놀랍게도 사이클로스포린 또는 마크로리드를, 용매로서 히드록시-지방산 모핵이 분자 내에 결합된 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 하나 이상의 알코올 및 임의로 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르 및(또는) 리신올레산의 글리세리드와, 리놀레인산, 팔미트산 및 스테아르산 글리세리드 뿐만아니라, 에탄올 및(또는) 프로필렌글리콜 (공용매 또는 계면활성제 또는 담체로서 1,2-플로필렌글리콜)를 추가로 사용하여 경구 투여하고자 하는 약물 제제 내로 함께 가공시키는 것으로 이루어진다.
일면에 있어서, 본 발명은 (a) 유효 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크로리드 및 (b) 폴리에톡실화된 포화 히드록시-지방산을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 추가로 (c) 하나 또는 두 개의 히드록시기를 가진 C2-C3알코올을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 추가로 (d) 지방산의 모노-, 디-, 및(또는) 트리에스테르를 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 일면에 있어서, 본 발명은 추가로 (e) 보다 적은 배수 비율의 불포화 지방산 글리세리드 또는 피마자유와 함께 리신올레산 글리세리드를 포함하는 조성물을 제공한다.
성분 b)는 단독 계면활성제로서 존재해도 좋다.
본 조성물은 유효 성분 (a), 및 성분 (b), (d) 및 (e)로만 구성되어도 좋다.
성분 (a), (b) 및 (c)는 (a) 1 내지 4 중량부;(b) 6 내지 15 중량부: (c) 3 내지 12 중량부로 존재할 수 있다.
결과적으로 얻어지는 생체내이용률은 투약시 1:20 내지 1:100의 비율로 물 또는 등장성 상태를 유지시키는 물에 상당하는 용액으로 희석되는 정맥내 투여 가능한 농축물 및 용액 또는 캡슐 제제의 형태의 종래 기술의 시판 제품 모두에 대하여 견줄만하다.
대표적으로 유효 성분, 즉 사이클로스포린 또는 마크로리드는 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 15 중량%로 존재한다.
폴리에톡실화된 포화 히드록시-지방산은 포화 히드록시 지방산을 에틸렌 옥시드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 폴리에톡실화 모핵의 바람직한 분자량은 250 내지 800 달톤, 예컨대 500 내지 700이다.
지방산은 예를 들면 16 내지 18개의 탄소원자, 예컨대 피마자유로부터 유도된 C18로 구성될 수 있다. 히드록시기는 예를 들면 메틸기로부터 먼거리의 4번 내지 8번 탄소 원자 상이에 위치한 탄소원자에 부착되는 것이 편리하다.
폴리에톡실화된 포화 히드록시-지방산은 통상의 방식, 예컨대 적절한 축합 촉매를 사용하여 얻을 수도 있다. 폴리에톡실화 포화 히드록시-지방산은 포화 히드록시 지방산을 에틸렌 옥시드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응 혼합물은 성분들의 혼합물, 예컨대 미반응 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시 기의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함해도 좋다.
본 발명의 조성물에 적합한 포화 히드록시-지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 공지되어 있으며 BASF 사로부터 상표명 솔루톨(Solutol)로 상업상 입수 가능하다. 포화 히드록시-지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 성분은 조성물의 중량을 기준으로 약 15 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 75 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
한 Solutol은 Solutol(등록상표) HS 15로서 BASF 기술 책자 MEF 151e (1986)로부터 폴리에톡실화 12-히드록시스테아레이트 약 70중량% 및 비에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 성분 약 30 중량%를 포함하는 것으로 알려져 있다. Solutol(등록상표) HS 15은 수소화값 90 내지 110, 비누화도 53 내지 63, 산가 최대 1 및 최대 수분함량 0.5 중량%를 가진다. Solutol, 즉 Solutol(등록상표) HS 15는 주사용 조성물에 사용되어 오고 있다.
알코올은 하나의 히드록시기를 갖는, 예컨대 에탄올, 또는 두 개의 히드록시기를 갖는, 예컨대 디올 등의 C2-C3알코올일 수 있다. 존재할 경우, 알코올은 조성물의 중량을 기준으로 약 40 중량% 이하, 예컨대 5 내지 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 알코올은 실질적으로 무수, 예컨대 96% 에탄올일 수 있다. 디올은 프로필렌 글리콜일 수 있다. 에탄올 및 프로필렌 글리콜의 혼합물은 2:1 내지 1:2, 예컨대 1.852 내지 1의 에탄올 대 프로필렌 글리콜의 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 상표명 Cutina, 즉 문헌[H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe p. 334-335(1989)]에 기술된 Cutina MD 하에 상업상 입수가능한 지방산 모노-, 디- 및(또는) 트리에스테르는 예컨대 리놀산, 팔미트산, 및 스테아르산의 모노-, 디- 및(또는) 트리글리세리드 혼합물을 포함할 수 있다. 존재할 경우, 지방산 모노-, 디- 및(또는) 트리에스테르는 조성물의 중량을 기준으로 약 60 중량% 이하, 예컨대 20 내지 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
피마자유는 조성물의 중량을 기준으로 약 30 중량% 이하, 예컨대 10 내지 20 중량의 양으로 존재할 수 있다.
사이클로스포린 A 1 중량부, 피마자유 1 중량부 및 폴리에틸렌 글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트 (예, Solutol(등록상표) HS 15의 형태의) 1 중량부 및 지방산 모노-, 디- 및(또는) 트리에스테르 (예, Cutina(등록상표) MD) 2.8 중량부의 충전량을 가진 경질 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 사이클로스포린 A 5.0 중량부, 및 폴리에틸렌 글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트 (Solutol HS15) 65.0 중량부 및 96% 에탄올 28.0 중량부를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다.
본 발명의 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 예를 들면 본원에 그의 내용을 참고로 인용하는 공개된 유럽 특허 출원 EP 649 651에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
사이클로스포린 A 10.0 중량부, 폴리에틸렌 글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트 10.0 중량부 및 지방산 모노-, 디- 및(또는) 트리에스테르 (예, Cutina(등록상표) MD) 38.0 중량부를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐용 제형 또는 사이클로스포린 A 10.0 중량부, 프로필렌 글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트 20.0 중량부 및 지방산 모노-, 디- 및(또는) 트리에스테르 (예, Cutina(등록상표) MD) 28.0 중량부를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐용 제형이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
[3'-데속시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린은 다약제내성 증후를 반전시키는데 있어서 효과인 것으로 밝혀졌다.
[3'-데속시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린 및 그의 유용성은 EP 296 122호에 기술되어 있다.
본 발명의 경구 조성물은 사이클로스포린 또는 마크로리드, 예컨대 라파마이신의 공지된 징후, 예컨대 다음의 질환에 대해 유용하다.
a) 이식 거부, 예컨대 기관 또는 조직 자가- 또는 이종이식 거부의 치료 및 예방, 예컨대 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수여자의 치료, 이들은 골수 이식 후와 같은 이식편대숙주질환의 예방용으로도 지적되었다.
b) 자가 면역 질환 및 염증성 질환, 특히 관절염(예, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환 등의 자가면역 구성 요소를 포함하는 병인학을 가진 염증성 질환의 치료 및 예방. 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 구체적인 자가면역 질환은 자가면역성 혈액학적 질환(예컨대, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증을 포함함), 전신계 홍반성루프, 다연골염, 경화부종, 베게너(Wegener) 유방증, 피부근염, 만성 활성 간염, 근무력증, 그라비스, 건선, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장질환(예컨대, 궤양성 대장염 및 크론(Crohn's) 질병을 포함함), 내분비성 안질, 그레이브스(Graves) 병, 유육종증, 다발성 경화증, 일차 담낭 경변증, 소아 당뇨병(타입 I 당뇨병), 포도막염(전, 후포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염(예를 들면, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하는 신증후가 있거나 없음) 및 소아 피부근염증을 포함한다.
c) 천식의 치료 및 예방.
d) 다약제내성(MDR)의 치료. MDR은 약물 치료가 Pgp에 의해 세포로부터 분출되기 때문에 종래의 화학요법에 반응하지 않는 암환자 및 AIDS 환자에 있어서 특히 문제가 된다. 따라서, 본 조성물은 다약제내성 암 또는 다약제내성 AIDS 등의 다약제내성 질환의 치료 및 제어에 있어서 기타 화학 요법제의 효율을 증진시키는데 유용하다.
e) 종양, 과증식성 피부 질환 등의 증식성 질환의 치료.
f) 진균 감염증의 치료.
g) 염증, 특히 스테로이드류의 작용을 증가시킴에 있어서 염증의 치료 및 예방.
h) 감염, 특히 Mip 또는 Mip 유사 인자를 가진 병원체에 의한 감염의 치료 및 예방.
I) FK-506 및 기타 마크로필린 결합 면역억제제의 과복용의 치료.
본 명세서에 개시된 아스코마이신, FK-506 또는 아스코마이신 유도체의 경구용 조성물은, 예를 들면 염증성 및 과증식성 피부 질환 및 면역학적으로 매개된 질환의 피부 징후의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은
a) - 예를들면 심장, 신장, 간, 골수 및 피부의 기관 또는 조직 이식의 거부,
- 골수 이식조직 후의 이식편대숙주반응,
- 류마티스성 관절염, 전신계 홍반성 루프, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선증, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 및 포도막염 등의 자가면역질환,
- 면역학적으로 매개된 질환의 피부성 징후의 예방 및 치료;
b) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 펨피구스, 수포성유천포창, 수포성 표피박리, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부성호산구증가증, 홍반성루프 및 좌창; 및
c) 원형탈모증 등의 염증성 질환 및 면역억제를 요하는 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 소염제 및 면역억제제 및 증식억제제로서 유용하다.
본 발명의 제약 조성물이 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 분말제 등의 의 단위 투여형으로 제조될 경우, 각 단위 투여량은 약물 물질 1 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mg; 예를들면, 15, 20, 25 또는 50 mg을 함유하는 것이 적합하다. 그러한 단위 투여형은 특별한 치료 목적, 치료의 국면 등에 따라서 일일 1 내지 5회 투여하는 것이 적합하다.
투여되는 조성물의 정확한 양은, 예를 들면 목적하는 치료 기간, 유효 성분의 방출 속도 등의 여러 가지 요인에 의존한다.
조성물의 유용성은 예를 들면 유효 약제의 등가의 혈중농도를 나타내는 유효 약제의 공지된 지표로 예를 들면 성인 75 kg 및 표준 동물 모델에 대하여 유효 성분을 1 mg 내지 1000 mg, 예컨대 5 mg 내지 100 mg/일의 범위의 투여량을 사용하여 표준 임상 시험으로 관찰할 수 있다. 조성물에 의해 제공되는 약물 물질의 증가된 생체내이용률은 표준 동물 시험 및 임상 적용으로 관찰할 수 있다.
예를 들면 신장 이식 후 지시된 성인 일일 투여량은 50 내지 200 mg/일이다.
기타의 부형제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스, 또는 SiO2, 예컨대, Aerosil (H.P. Fiedler)를 조성물의 중량을 기준으로 약 5 중량% 이하, 예컨대 1 내지 4 중량%의 양으로 포함시킬 수 있다.
사용된 투여량 형태, 예를들어 정제는 장용피를 이용하여 코팅시킬 수 있다. 적합한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 폴리메타크릴산 공중합체, 예를들어 유드라기트(Eudragit) L, S: 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다음 제제에 대한 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공한다.
1. 사이클로스포린 A 100.00 ㎎
솔루톨 HS 15 660.22 ㎎
에탄올 96% 285.20 ㎎
에어로실 380 45.00 ㎎
총량 1090.42 ㎎
2. 사이클로스포린 A 100.00 ㎎
솔루톨 HS 15 500.00 ㎎
에탄올 96% 50.00 ㎎
에어로실 380 30.00 ㎎
총량 680.00 ㎎
3. 사이클로스포린 A 100.00 ㎎
솔루톨 HS 15 100.00 ㎎
쿠티나 MD 280.00 ㎎
피마자유 100.00 ㎎
총량 580.00 ㎎
4. 사이클로스포린 A 50.00 ㎎
솔루톨 HS 15 660.22 ㎎
에탄올 96% 185.20 ㎎
프로필렌 글리콜 100.00 ㎎
에어로실 380 45.58 ㎎
총량 1040.00 ㎎
제제예:
에탄올 성분(에탄올 및(또는) 프로필렌 글리콜)을 솔루톨 HS 15와 혼합하고 교반하면서 유효 성분을 여기에 용해시켜 실시예 1 내지 4의 조성물을 제조하였다. 지방산 모노-, 디- 및 트리에스테르, 리신올레산의 글리세라이드 및(또는) 증점제를 임의로 이 용액에 첨가하였다.
후속적으로, 얻어진 제제를 예를들어 액체 형태로 원하는 크기의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 원하는 농도로 충전시켰다. 조성물을 또한 공지 방법에 의해 정제로 더 처리할 수 있다. 이를 위해, 실시예 3에 기재된 바와 같이, 유효 성분을 솔루톨 HS 15와 피마자유의 혼합물에 용해시켰다. 이와 같이 제조된 용액을 교반하면서 용융 성분 쿠티나 MD에 첨가하였다. 액체 용해물을 붓고, 고화시킨 후 이동식 기구에서 분쇄하였다. 얻어진 과립을 윤활제 및 도포제, 붕해제, 충전제, 향미제 등과 같은 통상의 부형제와 혼합하고, 혼합물을 원하는 함량의 사이클로스포린이 있는 정제로 타정하였다; 통상의 부형제의 한 예로는 상표명 에어로실(Degussa, 독일)하에 시판되는 실리콘 디옥사이드이다. 필요에 따라, 정제를 특히 바람직한 코팅제로 코팅하여 미적 이유로 미각을 개선하거나 장에서 활성 성분의 방출을 조절할 수 있으며, 예를들어 소장에서 위액 내성 또는 용해도를 조절할 수 있다.
마찬가지로, 액체 용해물을 바로 블리스터에 충전할 수 있다.
한 집단의 비글을 실험에 사용하여 본 발명에 따른 캡슐 제제의 생체내이용률 값을 비교하였다. 시험 제제들을 위 튜브를 사용하여 동물들에 경구 섭취시켰다. 혈액을 예정된 시간 간격으로 동물들의 복재정맥으로부터 취하여 EDTA를 가하여 적절한 플라스틱 튜브 내에 모았다. 혈액 시료를 평가에 사용할 때까지 -18℃에 저장하였다. 사이클로스포린 평가는 형광 편광 면역에세이(FPIA)의 수단에 의해 전혈 중에서 수행하였다.
유효 성분의 혈중 농도를 시간에 대해 플롯팅한 곡선 하의 면적(AUC)들을 트라페즈(공증 그네) 규칙에 따라서 계산하였다. 본 발명에 따른 조성물의 평균 AUC 값은 동일한 투여량에서 동일한 개를 사용하여 동일한 재현 가능한 방식으로 결정한 사이클로스포린 캡슐(Sandimun(등록상표) Optoral)의 시판 제제와 비교하여 다음의 표에 나타냈다.
실시예 AUC(0-12 h) ng/ml
1 26.555±7.195
2 24.832±10.206
3 17.828±8.193
4 33.109±11.504
사이클로스포린 캡슐(비교용) Sandimun(등록상표) Optoral
비교용 제제 25.469±12.086
상기 생체내이용률 시험에서 나타낸 바와 같이, 본원 발명에 따른 제약 조성물을 사용하여 유효 성분 사이클로스포린을 그의 생체내이용률이 적어도 공지된 제제에 상당하는 형태로 경구용으로 유용하게 하는 것이 가능하다.
본 발명에 따라서 단지 3 종 내지 많아야 4 종의 부형제 및 담체 뿐만 아니라 가용화제가 목적하는 생체내이용률을 얻기에 충분하다는 점은 당업자에게 놀라운 사실이다. (6 종의 상이한 성분을 포함하는) 비교용 제제와 비교하여 매우 단순화된, 매우 적은 부형제를 갖는 이 제형은 부적합성을 감소시킬 뿐만 아니라, 생산, 저장 및 투여 동안 의약의 안전성을 증가시킨다. 후자의 이점은 제약 산업 "현장 (in situ)"의 외부에서만 주사용으로 사용하기 위한 단위 투여형으로 제조됨으로써 특수한 용액을 사용한 필요한 최종 희석의 결과로서, 부정확한 투여량 및 불안정성 등의 위험이 있는 DE-B-39 24 207로부터 공지된 농축물에 비교하여 특히 주목할 만한 것이다.
본 발명에 따른 조성물을 사용하여, 본 출원인은 일정한 사이클로스포린 함량이 있는 정제와 같은 간단한 제형, 즉 의약 형태를 이용하는데 성공하였고, 이러한 제형은 제조, 취급 및 투여가 용이하며 또한 경제적으로 제조된다.
연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐 제제로의 제형의 갭슐화는 통상의 방식으로 또는 EP 649651 호에 기재된 연질 젤라틴 캡슐용 공정을 이용하여 수행한다. -18℃ 내지 60℃의 온도에서 시험한 스트레스 시험에서, 본 발명에 따른 제제는 6개월간 저장 후에 조차 침전, 분해 또는 다른 변화를 나타내지 않았다.
사이클로스포린의 유사체와 유도체를 포함하여, 모든 공지의 천연 및 합성 사이클로스포린은 본 발명에 따른 제제에 사용하는데 적합하다. 이러한 사이클로스포린의 일예는 예를들어 DE-OS 40 03 844 호 및 DE-OS 40 05 190 호에서 발견될 수 있다. 사이클로스포린 A가 바람직하다.
사이클로스포린 A 대신에 ([3'-데속시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-사이클로스포린)을 함유한 조성물은 상기 실시예 1 내지 4에서 기재된 조성물에 대한 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
사이클로스포린 A 대신에 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신, 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신, FK-506, EP 569 337의 실시예 6d하에 기재된 화합물 또는 EP 626 385의 실시예 8에 기재된 화합물도 실시예 1 내지 4에 기술된 조성물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 필요하다면, 에어로실을 생략해도 좋다. 이 조성물은 연질 겔로 캡슐화시킬 수도 있으며 예컨대 2 년 이상 안정하다.
본 발명에 따른 경구 투여형의 유효 성분의 농도는 20 내지 200 mg, 바람직하게는 50 내지 100 mg/단위 투여량이 좋다. 여기에서 사용된 조성의 중량에 대한 참고치는 임의의 캡슐화 매질, 즉 연질 겔 캡슐 피막의 중량은 무시한다.

Claims (20)

  1. (a) 유효 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크로리드 및 (b) 폴리에톡실화 포화 히드록시-지방산을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 (c) 하나 또는 두 개의 히드록시기를 가진 C2-C3알코올을 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 (d) 지방산의 모노-, 디-, 및(또는) 트리에스테르를 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 (e) 보다 적은 배율의 불포화 지방산 글리세리드들 또는 피마자유와 함께 리신올레산 글리세리드(들)을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 성분 b)가 단독 계면활성제로서 존재하는 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 유효 성분 (a), 및 성분 (b), (d) 및 (e)로만 이루어진 제약 조성물.
  7. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 젤라틴 캡슐 제제의 형태인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐 제제의 형태인 제약 조성물.
  9. 제2항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a), (b) 및 (c)가 (a) 1 내지 4 중량부; (b) 6 내지 15 중량부: (c) 3 내지 12 중량부의 중량비로 존재하는 조성물.
  10. 제2항, 제3항, 제4항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이 사이클로스포린 A, ([3'-데속시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린), 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신, FK-506, 33-에피-클로로-33-데속시-아스코마이신, EP 569 337의 실시예 6d 및 실시예 71에 개시된 화합물들 및 EP 626 385의 실시예 8에 개시된 화합물의 형태로 존재하는 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 성분 (a):(b):(c)가 5:65:28의 중량비로 존재하는 제약 조성물.
  12. 경구 투여용 유효 성분으로서 하나 이상의 사이클로스포린 또는 마크로리드를 포함하는 의약 제제의 제조에 있어서, 폴리에틸렌글리콜-660-12-히드록시-스테아레이트 및 에탄올 또는 1,2-프로필렌 글리콜의 용도.
  13. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여형으로서 임의의 피복되거나 또는 글레이즈 처리된 정제의 형태인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 또는 연질- 또는 경질 젤라틴 캡슐제 의 단위 투여형으로 생산되는 용도.
  15. 인간 및 수의용 의약에 있어서 면역억제, 소염, 구충 치료를 위한 사이클로스포린 또는 마크로리드를 포함하는 의약 제제의 제조을 위한, 전항 중 어느 한 항에 따른 담체 물질 및 부형제의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 기관 또는 조직 이식 거부의 치료를 위한 용도.
  17. 제1항 내지 제11항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리에톡실화 포화 히드록시-지방산이 포화 히드록시 지방산을 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 얻어지는 조성물.
  18. 제1항 내지 제11항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리에톡실화 포화 히드록시-지방산이 포화 히드록시 지방산을 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 얻어지는 조성물.
  19. (a) 유효 성분으로서 사이클로스포린 A 등의 사이클로스포린, 및
    (b) 폴리에톡실화 포화 히드록시-지방산, 및 임의로
    (c) 하나 또는 두 개의 히드록시기를 가진 C2-C3알코올, 및 임의로
    (d) 지방산의 모노-, 디-, 및(또는) 트리에스테르, 및 임의로
    (e) 보다 적은 배수 비율의 불포화 지방산 글리세리드 또는 피마자유와 함께 리신올레산 글리세리드
    를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
  20. 실시예를 참고로하여 실질적으로 상기 기재된 바의 조성물.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295658B1 (it) * 1997-09-29 1999-05-24 Menarini Ricerche Spa Composizioni farmaceutiche contenenti acido ricinoleico e loro uso per la terapia antifiammatoria ed analgesica
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL414997A1 (pl) * 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
AU2016206379B2 (en) * 2001-02-19 2017-09-14 Novartis Ag Cancer Treatment
AU2011226833B9 (en) * 2001-02-19 2014-07-03 Novartis Ag Cancer treatment
AU2005201004A1 (en) * 2001-02-19 2005-03-24 Novartis Ag Cancer treatment
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
ES2665464T3 (es) * 2003-03-28 2018-04-25 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
WO2006024138A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol
CA2581775A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US11975161B2 (en) 2006-11-20 2024-05-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
PT2079456E (pt) 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
WO2008132707A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
US9994585B2 (en) * 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
RU2519193C2 (ru) * 2008-09-12 2014-06-10 Критикал Фармасьютикалс Лимитед Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物
BRPI1012196B1 (pt) 2009-05-18 2021-11-30 Sublimity Therapeutics Limited Composição compreendendo gotas de óleo
GB2485327A (en) 2009-08-12 2012-05-09 Sigmoid Pharma Ltd Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
MX341478B (es) * 2010-03-25 2016-08-22 Lutonix Inc Recubrimientos de liberación de rapamicina para dispositivos médicos.
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物
CN106166296A (zh) * 2016-07-01 2016-11-30 江南大学 一种辅助雷帕霉素治疗多种肿瘤的药物组合物
JP6880136B2 (ja) * 2019-09-27 2021-06-02 ルトニックス，インコーポレーテッド 医療用具のための薬物放出コーティング

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
BE895724A (fr) 1982-02-01 1983-07-28 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3316805A1 (de) 1983-05-07 1984-11-08 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Hoer- oder fernsehrundfunksignalempfaenger
JPS6024776A (ja) 1983-07-19 1985-02-07 Fujitsu Ltd 中間調画像圧縮方式
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0365044A3 (en) 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3630279A1 (de) 1986-09-05 1988-03-17 Basf Ag Verfahren zur uebertragung von farbstoffen
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
AU609242B2 (en) 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
CH679119A5 (ko) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5338761A (en) 1988-09-29 1994-08-16 Shiseido Company Ltd. Emulsified composition
GB8825541D0 (en) 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
WO1990008537A1 (en) 1989-02-06 1990-08-09 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
BE1003009A5 (fr) 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5177110A (en) 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
HU207222B (en) * 1990-02-15 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing eyedrops containing primycin
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP0589843B1 (en) * 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
ATE188870T1 (de) 1994-10-04 2000-02-15 Lohmann Rudolf Lomapharm Lösungen von anthrachinonen zur parenteralen applikation
RU2158601C2 (ru) * 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
US20010003589A1 (en) 2001-06-14
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SK284460B6 (sk) 2005-04-01
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CO4761073A1 (es) 1999-04-27
FR2741537A1 (fr) 1997-05-30
ATE259649T1 (de) 2004-03-15
ES2216076T3 (es) 2004-10-16
WO1997019692A1 (en) 1997-06-05
ATE315401T1 (de) 2006-02-15
AR012287A1 (es) 2000-10-18
DE69631601T2 (de) 2004-12-16

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KR100593701B1 (ko) 폴리에톡실화된포화히드록시지방산을포함하는마크로리드또는사이클로스포린의제약조성물
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