DE19544507A1 - Cyclosporin enthaltende Präparate - Google Patents

Cyclosporin enthaltende Präparate

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Description

Die Erfindung betrifft Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A enthaltende Arzneiprä­ parate zur peroralen Verabreichung, die in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet sind.
Die Cyclosporine stellen cyclische Oligopeptide mit biologischer Herkunft dar, welche insbesondere als Immunsuppressiva verwendet werden.
Das cyclische Polypeptid Cyclosporin A besteht aus 11 Aminosäuren. Als hochwirk­ sames Immunosuppressivum verlängert es im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate, beispielsweise Haut, Herz oder Niere. Untersuchungen haben gezeigt, daß das Cyclosporin zellgebundene Reaktionen, die verzögerte Hypersensibilität der Haut, die Transplantat/Wirt-Reaktion (Graft-versus-host-disease) und die T-Zell-abhängige Antikör­ perproduktion hemmt. Deshalb werden die Cyclosporine in der Organtransplantation zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Da diese Verbindungen im Gegen­ satz zu anderen Immunosuppressiva nur sehr wenig knochenmarkstoxisch sind, werden sie auch im Falle von Knochenmarkstransplantationen angewandt.
Darüber hinaus ist es bekannt, daß Cyclosporine eine entzündungshemmende und antipa­ rasitäre Wirkung besitzen.
Der Einsatz der Cyclosporine ist daher nicht auf Immunsuppressiva beschränkt, sondern erstreckt sich auch auf die Therapie verschiedener Autoimmunerkrankungen und entzündlicher Zustände, insbesondere auch auf die Behandlung entzündlicher Störungen, bei denen Autoimmunprozesse eine Rolle spielen. Hierzu zählen arthritische Erkran­ kungen, wie z. B. die rheumatoide Arthritis oder andere rheumatische Störungen.
Als antiparasitäre Mittel können Cyclosporine zur Behandlung von Protozoeninfektionen, wie z. B. der Malaria verwendet werden.
Mit den bislang in der Praxis applizierten Cyclosporinpräparationen mußten jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen, insbesondere nierenschädigende, in Kauf genommen werden. Darüber hinaus ist es beispielsweise aus E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, (1991), Seite 660, rechte Spalte unten, bekannt, daß bei der oralen Verabreichung von Cyclosporin bzw. des Cyclosporin A die Bioverfügbarkeit lediglich etwa 35% beträgt. Cyclosporine stellen Substanzen mit stark hydrophobem Charakter dar. Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit bestehen äußerste Schwierigkeiten, diese Verbindungen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Zubereitungen mit ausreichender Bioverfügbarkeit zu verarbeiten.
Ganz allgemein basieren bislang vorgeschlagene cyclosporinhaltige Arzneimittel auf der Verwendung eines Alkohols und/oder Ölen bzw. ähnlichen Trägerstoffen in Verbindung mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Stoffen. Es werden in dieser Weise peroral verabreichbare Präparate oder auch Injektionspräparate hergestellt.
In der Roten Liste 1995, Aulendorf, wird eine Lösung zum Einnehmen beschrieben, welche einen Gehalt an Cyclosporin neben Ethanol enthält, wobei als oberflächenaktiver Stoff Polyoxyethylen-7-Glyceroltrioleat bzw. -linolat (Labrafil® M1944 CS) vorhanden ist. Zusätzlich enthält diese Lösung noch Maiskeimöl. Die Lösung wird auch für die Befüllung von peroral verabreichbaren Gelatinekapseln verwendet. Der Nachteil dieser Zubereitungen besteht darin, daß sie von den Patienten aufgrund des häufigen Auftretens anaphylaktischer Reaktionen schlecht vertragen werden (Kahan et al., Lanzet, 1984 I: 52; Leunissen, K. M. et al., Lanzet 1985, I: 636). Die WO-92/09299 betrifft peroral verabreichbare flüssige Arzneimittel, die ein Cyclosporin mit einer Mischung aus einem hydrophilen Lösungsmittel und einem oberflächenaktiven Stoff in Form von Polyoxy­ ethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeren (Poloxameren, mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 15 500) enthalten. Als Nachteil bei diesen Formulierungen ist die Präzipi­ tation des Wirkstoffes bei Kontakt mit wäßrigen Lösungen zu bewerten.
Es ist auch noch ein Cyclosporinkapselpräparat bekannt, das als Träger- und Hilfsstoffe neben Ethanol und Propylenglykol verschiedene Maisölglyceride, Glycerin und Macro­ gol-Glycerolhydroxystearat neben α-Tocopherol enthält.
Aus der deutschen Patentschrift 39 24 207 sind Cyclosporin enthaltende, intravenös verabreichbare Präparate mit einem oder mehrerer Polyethylenglykolderivaten mit im Molekül gebundenen Hydroxyfettsäureteil neben einem oder mehreren Alkoholen als Cosolvens bekannt. Der bevorzugte oberflächenaktive Stoff in Form des Polyethylen­ glykolderivates stellt das Polyethylenglykol-660-12-Hydroxystearat dar. Es werden darin aber auch eine Reihe anderer Polyethylenglykolabkömmlinge genannt, wie z. B. das Polyethylenglykol-9-hydroxymyristat oder das Polyethylenglykol-9-hydroxypalmitat.
Diese so zusammengesetzten Präparationen stellen Injektionskonzentrate dar, wie insbe­ sondere in dem Ausführungsbeispiel 1 genau erläutert wird. Diese als Arzneimittel­ präparate bezeichneten Konzentrate enthalten beispielsweise 4,85 Gew.-% an Cyclosporin A, die zur Verwendung für die intravenöse Applikation vor der Injektion mit einer isotonischen Kochsalz-, Glukose-, Dextran-, Fruktose- oder Mannitlösung verdünnt werden müssen. Dem Fachmann ist klar, daß diese Konzentrate soweit verdünnt werden müssen, daß sie dem Erfordernis der Isotonie von intravenös zu verabreichenden Injektionslösungen (entsprechend der Isotonie einer physiologischen Kochsalzlösung) entsprechen. Eine direkte Verwendungsmöglichkeit dieser unverdünnten Injektions­ konzentrate als Arzneimittel wird in dieser Patentschrift nicht offenbart.
Bei den beschriebenen Zubereitungen handelt es sich ausschließlich um intravenös verabreichbare Formulierungen. Der Nachteil dieser Präparate besteht darin, daß sie in Kliniken von geschultem Personal verabreicht werden müssen.
Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht nun darin, peroral verabreichbare Cyclosporin­ präparate zu schaffen, die eine ausreichende Bioverfügbarkeit aufweisen und vor allem von den Patienten selbst per os eingenommen werden können.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht überraschenderweise darin, daß ein Cyclosporin zusammen mit einem oder mehr Polyethylenglykolderivaten mit im Molekül gebundenen Hydroxyfettsäureanteil und einem oder mehreren Alkoholen als Lösungsmittel, gegebenenfalls unter zusätzlicher Verwendung von Fettsäuremono-di- oder -triestern und/oder dem Glycerid der Ricinolsäure neben Linol-, Palmitin- und Stearinsäure­ glyceriden sowie Ethanol und/oder Propylenglykolen (1,2-Propylenglykol als Cosolven­ zien bzw. oberflächenaktive Stoffe oder Trägerstoffe) zu peroral verabreichbaren Arznei­ präparaten verarbeitet werden.
Die dadurch erzielbare Bioverfügbarkeit ist sowohl hinsichtlich der intravenös verabreichbaren Konzentrate, die bei der Applikation im Gewichtsverhältnis von 1 : 20 bis 1 : 100 mit Wasser oder der entsprechenden, die Isotonie gewährleistenden Lösung verdünnt werden, als auch hinsichtlich des Handelspräparates des Standes der Technik in Form von Lösungen oder Kapselpräparaten vergleichbar.
Besonders bevorzugt wird ein Hartgelatinekapselpräparat mit einer Befüllung aus 1 Ge­ wichtsteil Cyclosporin A, 1 Gew.-T. Ricinusöl und 1 Gew.-T. Polyethylenglykol-660-12-hydroxy­ stearat (beispielsweise in Form des Solutol® HS15) und 2,8 Gew.-T. Fettsäuremono-, di- und -triestern (Cutina® MD).
Ganz besonders bevorzugt ist ein Weichgelatinekapselpräparat mit 5,0 Gew.-T. Cyclosporin A, 65,0 Gew.-T. Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat und 28,0 Gew.-T. 96%-igem Ethanol.
Ferner hat sich eine Formulierung für Hartgelatinekapseln als besonders geeignet herausgestellt, welche 10,0 Gew.-T. Cyclosporin A, 10,0 Gew.-T. Polyethylenglykol- 660-12-Hydroxystearat und 38,0 Gew.-T. Fettsäuremono-, di- und -triester (Cutina® MD) enthält oder eine Formulierung für Hartgelatinekapseln, die mit einem Gemisch aus 10,0 Gew.-T. Cyclosporin A, 20,0 Gew.-T. Polyethylenglykol-660-12-Hydroxystearat sowie 28,0 Gew.-T. Fettsäuremono-, di- und triestern (Cutina® MD) befüllt sind.
Die folgenden Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiele
1. Cyclosporin A|100,00 mg
Solutol HS 15 660,22 mg
Ethanol 96% 285,20 mg
Aerosil 380 45,00 mg
Gesamt 1090,42 mg
2. Cyclosporin A|100,00 mg
Solutol HS 15 500,00 mg
Ethanol 96% 50,00 mg
Aerosil 380 30,00 mg
Gesamt 680,00 mg
3. Cyclosporin A|100,00 mg
Solutol HS 15 100,00 mg
Cutina MD 280,00 mg
Rizinusöl 100,00 mg
Gesamt 580,00 mg
4. Cyclosporin A|50,00 mg
Solutol HS 15 660,22 mg
Ethanol 96% 185,20 mg
Propylenglykol 100,00 mg
Aerosil 380 44,58 mg
Gesamt 1040,00 mg
Herstellung
Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 4 werden dadurch hergestellt, daß die Ethanolkomponente (Ethanol und/oder Propylenglykol) mit dem Solutol HS 15 vermischt und darin unter Rühren der Wirkstoff gelöst wird. Gegebenenfalls wird der Lösung ein Fettsäuremono-, di- und -triester, ein Glycerid der Rizinolsäure und/oder ein Verdickungsmittel zugesetzt.
Die erhaltenen Zubereitungen werden anschließend beispielsweise in flüssiger Form in Hart- oder Weichgelatinekapseln gewünschter Größe in den gewünschten Konzentra­ tionen abgefüllt. Die Zusammensetzungen können auch in bekannter Weise zu Tabletten weiterverarbeitet werden. Dazu wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, der Wirkstoff in einer Mischung aus Solutol HS 15 und Rizinusöl gelöst. Die so hergestellte Lösung wird unter Rühren der geschmolzenen Komponente Cutina MD zugesetzt. Die flüssige Schmelze wird ausgegossen und nach dem Erstarren mit einer Siebmaschine zerkleinert. Die so erhaltenen Granulate werden mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Gleit- und Schmiermitteln, Sprengmitteln, Füllstoffen, Geschmackskorrigenzien usw. vermischt und die Mischungen zu Tabletten mit dem gewünschten Gehalt an Cyclosporin verpreßt. Die Tabletten können gegebenenfalls mit jeweils erwünschten Schichten zur Geschmacksver­ besserung, aus ästhetischen Gründen oder zur Steuerung der intestinalen Wirkstoff- Freigabe, z. B. der Magensaftresistenz oder Dünndarmlöslichkeit, überzogen werden.
Ebenfalls können die flüssigen Schmelzen direkt in Blister abgefüllt werden.
Für die Untersuchungen und den Vergleich der Bioverfügbarkeitswerte der erfindungsgemäßen Kapselpräparate wurde eine Gruppe von Beaglehunden eingesetzt. Die Applikation der Prüfpräparate erfolgte peroral mittels Schlundsonde am nüchternen Tier. Den Tieren wurde zu definierten Zeitpunkten Blut aus der Vena saphena entnommen und in entsprechenden Kunststoffröhrchen mit einem Zusatz an EDTA gesammelt. Die Blutproben wurden bis zur Bestimmung bei -18°C gelagert. Die Bestimmung des Cyclosporins erfolgte im Vollblut anhand des Fluoreszenz-Polarisations- Immunoassays (FPIA).
Die Flächen unter den Kurven (AUC), bei denen die Blutspiegel des Wirkstoffes gegen die Zeit aufgetragen sind, wurden nach der Trapezregel berechnet. Die durchschnitt­ lichen AUC-Werte der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in der folgenden Tabelle im Vergleich zu dem im Handel befindlichen Präparat Cyclosporin Kapseln (Sandimmun® Optoral), die in gleicher reproduzierbarer Weise, bei gleicher Dosierung mit den gleichen Hunden ermittelt wurden, dargestellt.
Wie die vorstehenden Versuche zur Bioverfügbarkeit zeigen, ist es mit den erfindungs­ gemäßen pharmazeutischen Zubereitungen möglich, den Wirkstoff Cyclosporin in einer solchen Form oral zur Verfügung zu stellen, daß dessen Bioverfügbarkeit mindestens den bislang bekannten Zubereitungen entspricht.
Für den Fachmann ist dabei besonders überraschend, daß erfindungsgemäß nur drei bis höchstens vier Hilfs- und Trägerstoffe sowie Lösungsvermittler ausreichen, die erwünschte Bioverfügbarkeit zu erzielen. Diese gegenüber dem Vergleichspräparat (das 6 verschiedene Komponenten enthält) vereinfachte Formulierung mit sehr wenigen Hilfsstoffen verringert nicht nur die Inkompatibilitäten, sondern erhöht auch die Arzneimittelsicherheit bei Herstellung, Lagerung und Applikation. Der letztgenannte Vorteil ist besonders gegenüber den aus der DE-B-39 24 207 bekannten Konzentraten hervorzuheben, die nur außerhalb der pharmazeutischen Industrie "in situ" zur fertigen Injektionsdosisform zubereitet werden kann, wobei infolge der notwendigen Endverdünnung mit speziellen Lösungen die Gefahr von Fehldosierungen, Insterilität etc. gegeben ist.
Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es der Anmelderin nunmehr gelungen, Komprimate, beispielsweise in Form von Tabletten, mit einem Gehalt an Cyclosporin zur Verfügung zu stellen, d. h. eine Arzneiform, die leicht herzustellen, zu handhaben und zu verabreichen und darüber hinaus wirtschaftlich herzustellen ist.
Die Verkapselung der Formulierungen erfolgt in üblicher Weise zu Weichgelatine- oder Hartgelatinekapselpräparate. Die erfindungsgemäßen Präparate zeigten auch nach 6-monatiger Lagerung im Belastungstest bei Temperaturen von -18°C bis 60°C keine Ausfällungen, Zersetzungen oder sonstige Veränderungen.
Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen sind alle bekannten natürlichen und synthetischen Cyclosporine einschließlich ihrer Analoga und Derivate geeignet. Beispiele für derartige Cyclosporine finden sich zum Beispiel in der DE-OS 40 03 844 und DE-OS 40 05 190. Bevorzugt wird Cyclosporin A verwendet.
Die Wirkstoffkonzentrationen der erfindungsgemäßen oralen Darreichungsformen liegen bei 20 bis 200 mg, vorzugsweise bei 50 bis 100 mg pro Einheitsdosis­ form.

Claims (15)

1. Arzneipräparat zur peroralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als einzige Komponenten
  • (a) ein Cyclosporin als Wirkstoff und als Trägerstoffe
  • (b) ein oder mehrere Monoester einer oder mehrerer gesättigter Hydroxy­ fettsäuren mit Polyethylenglykol
sowie gegebenenfalls
  • (c) ein ein- oder zweiwertiger C₂-C₃-Alkohol sowie gegebenenfalls
  • (d) Mono-, di- und/oder triester von Fettsäuren und gegebenenfalls
  • (e) Ricinolsäureglyzerid(e) neben geringeren Anteilen mehrheitlich(e) ungesättigter Fettsäureglyceride bzw. Ricinusöl
aufweist.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Wirkstoff (a) und der Komponente (b) noch den Bestandteil (c) enthält.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neben dem Wirkstoff (a) noch die Substanzen (b) und (d) vorhanden sind.
4. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neben dem Cyclosporin-Wirkstoff (a) noch die Bestandteile (b), (d) sowie (e) vorhanden sind.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Hartgelatinekapselpräparats vorliegt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Weichgelatinekapsel­ präparates vorliegt.
7. Arzneipräparat nach den Ansprüchen 1 und 2 sowie 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile (a), (b) und (c) in einem Gewichtsverhältnis von 1 bis 4 Gew.-T. (a): 6 bis 15 Gew.-T. (b): 3 bis 12 Gew.-T. (c) vorliegen.
8. Arzneipräparat nach den Ansprüchen 1, 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form des Cyclosporins A, die Komponente (b) in Form von Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat und die Komponente (c) in Form von Ethanol oder 1,2-Propylenglykol vorliegt.
9. Arzneipräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Arzneikapsel die Bestandteile (a) : (b) : (c) im Gewichtsverhältnis von 5 : 65 : 28 vorliegen.
10. Verwendung von Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat und Ethanol bzw. 1,2-Propylenglykol zur Herstellung von Arzneipräparaten mit einem Gehalt an einem oder mehreren Cyclosporinen als Wirkstoff zur peroralen Verabreichung.
11. Arzneipräparat nach einem oder mehrerer Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von gegebenenfalls überzogenen bzw. lackierten Tabletten als Einheitsdosisformen vorliegt.
12. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneipräparat in Form von Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln als Einheitsdosisform hergestellt wird.
13. Verwendung von Träger- und Hilfsstoffen gemaß den Ansprüchen 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneipräparats mit einem Gehalt an einem Cyclosporin zur immunsuppressiven, entzündungshemmenden oder antiparasitären Behandlung in der Human- und Veterinärmedizin.
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