KR19990028942A - 제약 조성물 - Google Patents

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파트리스 기타르
바르바라 하에베를린
라이너 린크
프리드리흐 리흐터
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 라파마이신 또는 아스코마이신과 같은 마크롤라이드 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

제약 조성물
본 발명은 고체상 분산액 중에 라파마이신 또는 아스코마이신과 같은 마크롤라이드(macrolide)를 포함하는 경구형 제약 조성물에 관한 것이다.
라파마이신은, 예를 들면스트렙토마이시즈 히드로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성될 수 있는 면역억제성 락탐 마크롤라이드이다. 라파마이신의 구조는 문헌[Kessler, H. 등; 1993;Helv. Chim. Acta; 76: 117]에 수록되어 있다. 라파마이신은 매우 효능이 있는 면역억제제이고, 또한 항종양 및 항진균 활성을 가진 것으로 나타났다. 그러나, 제약으로서의 그의 용도는 그의 매우 낮고 가변성인 생체이용율에 의해 제한된다. 또한, 라파마이신은 물과 같은 수성 매질에서 매우 불용성이어서 안정한 생약 조성물로 제제하기가 어렵다. 다수의 라파마이신 유도체가 공지되어 있다. 특정한 16-O-치환된 라파마이신류는, 그 내용이 본원에 참고로 인용된 WO 제 94/02136호에 개시되어 있다. 40-O-치환된 라파마이신류는, 예를 들면 그 내용이 본원에 참고로 인용된 US 제5 258 389호 및 WO 제94/09010(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); WO 제92/05179호(카르복실산 에스테르), US 제5 118 677호(아미드 에스테르), US 제5 118 678호(카르바메이트), US 제5 110 883호(플루오르화 에스테르), US 제5 151 413호(아세탈), US 제5 120 842호(실릴 에테르), WO 제93/11130호(메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO 제94/02385 및 WO 제95/14023호(알케닐 유도체)에 기재되어 있다. 32-O-디히드로 또는 치환된 라파마이신이, 예를 들면 본원에 참고로 인용된 US 제5 256 790호에 기재되어 있다.
다른 라파마이신 유도체류로서는, PCT 출원 제EP96/02441호에 예를 들면 실시예 1에 기재된 32-데옥소라파마이신 및 실시예 2 및 3에 기재된 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신이 기재되어 있다.
라파마이신 및 그의 구조적으로 유사한 동족체 및 유도체는 집합적으로 본원에서 "라파마이신류"로 명명된다.
인체에 경구 투여할 때, 고체상 라파마이신류, 예를 들면 라파마이신은 혈류에 현저한 양으로 흡수되지 않는다. 라파마이신류, 예를 들면 라파마이신과 통상의 제약 부형제의 간단한 혼합물이 공지되어 있으나, 이들 조성물의 단점으로는 용해 속도, 불균일한 생체이용율 프로파일, 및 불안정성을 들 수 있다. 라파마이신 또는 그의 유도체에 유용한, 용이하게 투여할 수 있는 경구형 고체상 제제에 대한 자료는 없다.
따라서, 일 측면에서 본 발명은 라파마이신 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 생체이용율이 높은 약제 물질을 제공하고, 용이하게 투여되며, 안정하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 라파마이신은, 예를 들면 상기되거나 상술한 특허 출원 문헌에 개시된 임의의 라파마이신 또는 그의 유도체일 수 있다.
본 발명의 고체상 분산 조성물에 사용되는 라파마이신은, 라파마이신 또는 WO 제94/09010호에 기재된 바와 같은, 라파마이신의 시클로헥실 고리의 히드록실기가 -OR1(R1은 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임)로 치환된 O-치환 유도체, 예를 들면 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신일 수 있다. 라파마이신 유도체는 26- 또는 28-치환 유도체일 수 있다.
본 발명의 고체상 분산 조성물에 사용되는 바람직한 라파마이신류로는 라마파이신, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신이 있다. 보다 바람직한 라파마이신은 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신(이후 화합물 X로 칭함)이다.
본원에서 사용되는 라파마이신 유도체의 번호 매김은, 그 내용이 본원에 참고로 인용된 PCT 출원 공개 WO 제96/13273호의 4 페이지의 화학식 A에 기재된 구조를 의미한다.
본원에서 사용되는 고체상 분산물이라는 용어는 라파마이신류, 예를 들면 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신 또는 라파마이신과 담체 매질의 공침체를 의미하는 것으로 이해된다. 고체상 분산물에서, 라파마이신은 비결정형이거나 또는 실질적으로 비결정형이고 물리적으로 담체 매질에 결합된다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐제, 예를 들면 작은 봉지 내의 과립 또는 분말제와 같은 임의의 통상의 형태로 투여될 수 있다.
라파마이신은 조성물 내에 조성물 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 중량%(%w/w), 바람직하게는 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 20 %w/w의 양으로 존재할 수 있다.
담체 매질은 조성물의 총 중량을 기준으로 99.99% 이하, 예를 들면 10 내지 95 중량%의 양으로 존재한다.
일 태양에서, 담체 매질은 수용성 중합체, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 겉보기 동적 점도가 낮은, 예를 들면 20℃에서 측정되는 경우 2 중량% 수용액에서 100 cps 미만, 예를 들면 50 cps 미만, 바람직하게는 20 cps 미만인 HPMC, 예를 들면 HPMC 3 cps를 사용하여 우수한 결과를 얻을 수 있다. HPMC는, 예를 들면 본원에 그 내용이 참고로 인용된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, p.229 to 232]에 기재되어 공지되어 있다. HPMC 3cps를 포함하는 HPMC는 신에츠 캄파니(Shinetsu company)에 의해 상품명 파마코트(Pharmacoat) 603으로 시판된다.
PVP는, 예를 들면 포비돈(Povidon)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)으로 입수 가능하고, 평균 분자량이 약 8,000 내지 약 50,000 달톤인 PVP가 바람직하다.
다른 태양에서 담체 매질은 하기를 포함한다:
- 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 그의 유도체. HPC 유도체의 예로는 물과 같은 수성 매질에서 겉보기 동적 점도가 낮은, 예를 들면 25℃에서 측정되는 경우 2% 수용액에서 약 400 cps 미만, 예를 들면 150 cps 미만인 것이 있다. 바람직한 HPC 유도체는 치환 정도가 낮고, 평균 분자량은 200,000 달톤 미만, 예를 들면 50,000 내지 150,000 달톤이다. 시판되는 HPC의 예로는 아쿠알론(Aqualon)사에 의해 시판되는 클루셀(Klucel) LF, 클루셀 EF 및 클루셀 JF; 및 니퐁 소다 리미티드(Nippon Soda Ltd)에 의해 시판되는 니쏘(Nisso) HPC-L이 있다;
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 예로는 PEG 2000, PEG 4000 또는 PEG 6000과 같은 분자량이 1000 내지 9000 달톤, 예를 들면 약 1800 내지 7000인 PEG류가 있다(Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- 가테포세(Gattefossee)사가 상품명 게루시르(Gelucir), 예를 들면 게루시르 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 또는 35/10로 시판하는 포화 폴리글리콜화 글리세리드;
- 시클로덱스트린, 예를 들면 β-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린. 적합한 β-시클로덱스트린류의 예로는 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포-β-시클로덱스트린, 술포-C1-4-알킬 에테르류와 같은 β-시클로덱스트린의 술포 알킬에테르류가 있다. α-시클로덱스트린류의 예로는 글루코실-α-시클로덱스트린 및 말토실-α-시클로덱스트린이 있다.
담체 매질은 수용성 또는 불용성 사카로스, 또는 락토스 또는 미소 결정질 셀룰로오스와 같은 기타 허용되는 담체 또는 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 충전제는 일반적으로 조성물의 약 30 중량% 이하, 예를 들면 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 미소 결정질 셀룰로오스는 예를 들면, FMC 코포레이션에 의해 상품명 아비셀(Avicel)로 시판된다.
담체 매질은 1종 이상의 계면활성제, 예를 들면 비이온계, 이온계, 음이온계 또는 양쪽성계 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제의 예로는 하기의 화합물이 포함된다:
- 예를 들면 본원에 그 내용이 참고로 인용된 문헌[Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 개정 및 확장 제3판(1989)]에 기재된 바와 같은, 상표명 플루로닉(Pluronic) 또는 폴록사머(Poloxamer)로 공지된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체. 바람직한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 바스프(BASF)사에 의해 시판되는 폴록사머 188이다;
- 예를 들어 아머콜(Amerchol)사에 의해 시판되는 상표명 솔룰란(Solulan), 예를 들면 솔룰란 C24와 같은 공지된 에톡실화 콜레스테린류;
- 예를 들어 이스트맨(Eastman)사에 의해 시판되는 코토페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS) 등의 비타민 E 유도체와 같은 비타민 유도체;
- 나트륨 도데실술페이트 또는 나트륨 라우릴술페이트;
- 예를 들면 콜산, 글리콜산 또는 나트륨 콜레이트 등의 염과 같은 담즙산 또는 그의 염; 또는
- 레시틴.
본 발명의 조성물에 존재하는 경우, 계면활성제는 일반적으로 약 20% 이하, 예를 들면 1 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에 1종 이상의 붕해제가 포함될 수 있다. 붕해제의 예로는 ISP 사에 의해 시판되는 폴리플라스돈(Polyplasdone; Handbook of Pharmaceutical Excipients); 게네리헴(Generichem)사에 의해 시판되는 나트륨 녹말 글리콜레이트; 및 FMC 코포레이션에 의해 상품명 아크-디-졸(Ac-di-sol)로 시판되는 크로스카르멜로스(crosscarmelose) 나트륨이 있다. 본 발명의 조성물에 마그네슘 스테아레이트 또는 콜로이드성 이산화규소와 같은 1종 이상의 윤활제가 조성물 중량을 기준으로 약 5 중량% 이하, 예를 들면 0.5 내지 2 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에 1종 이상의 감미제가 포함되는 것이 유리할 수 있다.
본 출원인은 계면활성제가 없는 라파마이신 조성물을 사용하여 우수한 결과를 얻었다. 즉, 다른 측면에서 본 발명은 본원에서 기재된 라파마이신을 포함하는 계면활성제가 없는 고체상 분산제를 제공한다.
본 발명의 조성물에 산화방지제 및(또는) 안정화제가 약 1 중량% 이하, 예를 들면 0.05 내지 0.5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 산화방지제의 예로는 부틸화 히드록시톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코빌 팔미테이트 및 푸마르산이 있다.
본 발명의 일 태양에서, 조성물은 30 중량% 이하, 예를 들어 1 내지 20 중량%의 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 및 95 중량% 이하, 예를 들면 30 내지 90 중량%의 HPMC를 포함한다.
본 발명의 조성물 중의 담체 매질에 대한 라파마이신의 중량비는 일반적으로 1:3 이하, 바람직하게는 1:4 미만이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 고체상 분산 조성물의 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서 본 발명의 조성물은, 용매 또는 용매 혼합물에 라파마이신 및 담체 매질을 용해 또는 현탁시켜서 얻어질 수 있다. 용매는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있고, 용매 중에 라파마이신과 담체 매질을 용해 및 현탁하는 순서는 변할 수 있다. 본 발명의 고체상 분산 조성물의 제조에 사용하기에 적합한 용매는 유기 용매로, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤과 같은 케톤; 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 용이한 용매 혼합물은 아세톤에 대한 에탄올의 중량비가 약 1:10 내지 약 10:1, 예를 들면 1:5 내지 5:1인 에탄올/아세톤 혼합물이다.
전형적으로는, 라파마이신 및 담체 매질은 용매에 대한 중량비가 1:0.1 내지 1:20이 되도록 존재한다. 용매는 증발되고, 마파마이신은 담체 매질과 공침될 수 있다. 얻어진 잔류물은, 예를 들면 감압하에서 건조되고, 미분화되고 분쇄될 수 있다. 분쇄된 분산물은 기타 부형제와 결합될 수 있고, 예를 들면 정제로 압축되거나 작은 봉지 또는 젤라틴제 캡슐에 충전될 수 있다.
다른 태양에서, 고체형 분산 조성물은 담체 매질을 용융시켜 용융물을 형성하고, 예를 들면 임의로 본원에 기재된 바와 같은 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에서 교반하는 식으로 상기 용융물과 라파마이신을 결합시켜 제조될 수 있다.
다른 방법으로 본 발명의 고체상 분산물은, 예를 들면 문헌[Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann 등, 1986]에 기재되어 있는 바와 같은 분무 건조법에 의해 제조될 수 있다. 상기에서 형성된 현탁액은, 노즐을 통해 예를 들면 20 내지 80℃에서 유지되는 챔버로 분산된다. 노즐을 통과할 때 용매가 증발되고, 미세하게 분산된 분자가 수집된다.
분쇄 후, 본 발명의 조성물은 전형적으로 평균 입경이 약 0.5 mm 미만, 예를 들면 약 350 μm 미만, 상세하게는 약 100 내지 약 300 μm이다.
본 발명의 경구형 조성물은, 예를 들면 다음의 증상과 같은 라파마이신의 공지된 증후에 대해 유용하다:
a) 예를 들면 심장, 허파, 조합된 심장-허파, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식체 등의 피이식체의 치료를 위한, 기관 또는 조직 동종- 또는 이종-이식체 거부증의 치료 및 예방. 이들은 또한 골수 이식술 이후에 나타나는 것과 같은 이식 조직에 대한 숙주 질병의 예방을 나타낸다.
b) 자가면역 질병 및 염증성 증상, 특히 관절염(예를 들면 류머티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질병과 같은, 자가면역 성분을 포함하는 병인에 의한 전염성 증상의 치료 및 예방. 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 특정 자가면역 질병에는 자가면역 혈액학적 질환(예를 들면 용혈성 빈혈, 형성불능성 빈혈, 순수한 적혈 세포 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증을 포함함), 전신 루푸스 홍반증, 다연골염, 경피증, 베그너(Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중근무력증, 건선, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질병(예를 들면 궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 질병을 포함함), 내분비 안질, 그레이브즈(Graves) 질병, 유육종증, 다발 경화증, 일차성 담즙성 간경변증, 연소성 당뇨병(진성 당뇨병 I형), 포도막염(전 및 후), 건성 각결막염 및 춘계성 각결막염, 간질 허파 섬유증, 건선 관절염, 사구체신염(예를 들면 특발성 신증 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하는 신증 증후군이 나타나거나 나타나지 않음) 및 연소성 피부근염이 있다.
c) 천식의 치료 및 예방
d) 다중-약제 저항증(MDR)의 치료. 통상의 화학요법에 반응하지 않는 암 환자와 AIDS 환자에게 있어서, 약물이 Pgp에 의해 세포로부터 누출되므로 MDR은 특히 문제가 된다. 따라서, 조성물은 다중 약제 저항성 암 또는 다중 약제 저항성 AIDS와 같은 다중 약제 저항성 증상의 치료 및 억제에 있어서 기타 화학 요법 작용제의 효율 증진에 유용하다.
e) 종양, 과증식성 피부 질환 등과 같은 증식성 질환의 치료
f) 진균성 감염의 치료
g) 특히 스테로이드 작용을 증진시키는 염증의 치료 및 예방
h) 감염, 특히 Mip 또는 Mip형 인자를 갖는 병원체에 의한 감염의 치료 및 예방
I) FK-506 및 기타 매크로필린 결합 면역억제제 과량 복용의 치료
본 발명의 제약 조성물이 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제와 같은 단위 투약형인 경우, 각 단위 투약물은 적합하게는 1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 mg, 예를 들면 15, 20, 25 또는 50 mg의 약물을 포함한다. 이와 같은 단위 투약형은 특정한 치료 목적, 치료 상태 등에 따라 일일 1 내지 5회 투여되기에 적합하다.
투여되는 조성물의 정확한 양은 요망되는 처리 지속 기간 및 라파마이신의 방출 속도와 같은 각종의 인자에 좌우된다.
제약 조성물의 유용성은, 예를 들면 75 kg 성인에게 하루 당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들면 5 mg 내지 100 mg 범위의 활성제를 포함하는 투약물을 사용하여, 활성제의 혈중 농도가 동일하게 되는 활성 작용제 투약량이 공지된 지표로 나타나는 표준 임상 시험 및 표준 동물 모델에서 관찰될 수 있다. 조성물에 의해 제공된 생체이용율은 표준 동물 시험 및 임상 실험에서 관찰될 수 있다.
정제와 같은 사용 투약형은, 예를 들면 장용피를 사용하여 피복될 수 있다. 적합한 피막은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트; 폴리메틸아크릴산 공중합체, 예를 들면 Eudragit L, S; 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 라파마이신, 예를 들면 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신 또는 라파마이신은 고체상 분산물의 형성 전에 결정질 또는 비결정질 형일 수 있다. 따라서, 본 발명의 이점은 라파마이신이 결정질일 필요가 없다는 점이다. 따라서, 라파마이신은 예를 들면 용매와 함께 조합되어 직접 사용될 수 있고 미리 단리될 필요가 없다. 본 발명의 다른 이점은, 고체상 분산제의 용해 속도가 단순한 혼합물의 결정질 라파마이신 또는 비결정질 라파마이신에서 관찰되는 용해 속도보다 높다는 점이다.
다른 측면에서, 본 발명은 아스코마이신 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 고체상 분산 조성물에 사용되는 적합한 아스코마이신의 예로는 아스코마이신 또는 33-에피-클로로-33-데옥시 아스코마이신과 같은 그의 유도체가 있다.
현재까지는, 33-에피-클로로-아스코마이신에 유용한, 용이하게 투여가능한 경구형 고체상 제제는 존재하지 않는다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 33-에피-클로로-33-데옥시-아스코마이신 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물을 제공한다.
33-에피-클로로-33-데옥시-아스코마이신은 공개된 유럽 출원 공개 EP 제427 680호의 실시예 66a에 기재되어 있다.
33-에피-클로로-33-데옥시-아스코마이신은 이후에 화합물 Y로 명명된다.
본 발명의 아스코마이신 조성물, 예를 들면 화합물 Y 조성물은 생체이용율이 높은 약물을 제공하고, 투여되기 쉽고, 안정하다.
아스코마이신, 예를 들면 화합물 Y는 조성물 중에 약 0.01 내지 약 30 %w/w, 바람직하게는 1 내지 20 %w/w의 양으로 존재할 수 있다.
담체 매질은 전술한 임의의 성분을 상기와 같은 중량% 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 33-에피-클로로-33-데옥시-아스코마이신 조성물에 사용되는 적합한 수용성 중합체, 시클로덱스트린 및 계면활성제와 같은 기타 부형제는 상기한 바와 같다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 고체상 분산제 형태로 아스코마이신, 예를 들면 화합물 Y를 포함하는 계면활성제 함유 조성물을 제공한다.
담체 매질에 대한 아스코마이신, 예를 들면 화합물 Y의 중량비는 일반적으로 1:3 이하, 바람직하게는 1:4 미만이다.
아스코마이신, 예를 들면 화합물 Y의 고체상 분산 조성물은 상기한 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 Y의 경구형 조성물은, 예를 들면 염증성 및 과증식성 피부 질병 및 피부 발현되는 면역에 의해 매개된 질병의 치료에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 염증성 증상 및 면역억제를 필요로 하는 증상의 예방 및 치료에 사용되는 항염증제 및 면역억제제 그리고 항증식제로 유용하다:
a) - 심장, 신장, 간, 골수 및 피부와 같은 기관 또는 조직 이식 거부증,
- 골수 이식 이후에 나타나는 것과 같은 이식 조직에 대한 숙주 질병,
- 류마티스성 관절염, 전신 루푸스 홍반증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선기능항진증, 다발 경화증, 중근무력증, 진성 당뇨병 I형 및 포도막염과 같은 자가면역 질병,
- 면역에 의해 매개된 병의 경피성 발현
의 예방 및 치료;
b) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 또한 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호반구증가증, 루푸스 홍반증 및 좌창과 같은 염증성 및 과증식성 피부 질병의 치료; 및
c) 원형 탈모증.
본 발명의 제약 조성물이 단위 투약형, 예를 들면 정제, 캡슐제 또는 분말제인 경우, 각 단위 투약물은 적합하게는 1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 mg, 예를 들면 15, 20, 25 또는 50 mg의 약물을 포함한다. 이와 같은 단위 투약형은 특정한 치료 목적, 치료 상태 등에 따라 일일 1 내지 5회 투여되기에 적합하다.
본 발명의 일 태양에서, 조성물은 건선, 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염 등에 사용되는, 예를 들면 하루 당 10 내지 50 mg의 투약물 중에 30 중량%의 화합물 Y 및 70 중량%의 HPMC를 포함한다.
투여되는 조성물의 정확한 양은 요망되는 처리 지속 기간 및 화합물 Y의 방출 속도와 같은 각종의 인자에 좌우된다.
화합물 Y를 포함하는 제약 조성물의 유용성은, 예를 들면 75 kg 성인에게 하루 당 1 mg 내지 1000 mg 범위의 활성제를 포함하는 투약물을 사용하여, 활성제의 혈중 농도가 동일하게 되는 활성 작용제 투약량이 공지된 지표로 나타나는 표준 임상 시험 및 표준 동물 모델에서 관찰될 수 있다. 조성물에 의해 제공된 생체이용율은 표준 동물 시험 및 임상 실험에서 관찰될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 고체상 분산 조성물을 단지 예시적으로 기술한다.
실시예 1
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 X 9.1
HPMC 3 cps 81.8
락토오스 200 메쉬 9.1
에탄올/아세톤 혼합물에 라파마이신 및 담체 매질을 용해하여 조성물(A형)을 제조하였다. 무수 에탄올을 아세톤과 1:1의 중량비로 사용하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 얻어진 건식 잔류물을 평균 입경 < 0.5 mm의 미분말로 분쇄하였다.
실시예 2
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 X 16.7
HPMC 3 cps 66.7
폴로옥사머(Poloxamer) 188 (바스프사) 16.7
실시예 1과 유사한 방법으로 조성물(B형)을 제조하였다.
실시예 3
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 X 16.7
HPMC 3 cps 66.7
TPGS* 16.7
실시예 1과 유사한 방법으로 조성물(C형)을 제조하였다.
*토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
실시예 4
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 X 10
HPMC 3 cps 80
솔룰란(Solulan) C24 (아머콜(Amerchol)사) 10
실시예 1과 유사한 방법으로 조성물(D형)을 제조하였다.
상기 A형 내지 D형 조성물을 정제화하거나, 캡슐에 채우거나, 분말화하여 작은 봉지로 포장할 수 있다.
쥐에 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신을 투여한 후의 약물 동력학
a) 약제 투여
화합물 X 조성물의 수분산액 0.5 mL(활성 성분 4.0 mg/쥐에 해당하는 양)을, 짧은 흡입 마취 기간 동안 폴리에틸렌 튜브에 부착된 1 mL 주사기로 위(胃) 삽관법에 의해 투여하였다. 각각의 A형, B형, C형 및 D형 조성물에 대해 6 마리의 동물을 사용하였다.
b) 혈액 시료 추출법
동물은 본 실험 하루 전에 경정맥에 영구 캐뉼러(cannula)를 수용하였다. 각 쥐에서 0.5 mL의 정맥혈(경정맥)을 수집하고, 2.5 mL EDTA 튜브에 보관하였다. 동물 2 마리의 혈액 시료(1 및 2, 3 및 4, 5 및 6)를 풀(pool) 처리하고 약제 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 약제 투여 전에 그리고 투여하고 10분, 30분, 60분, 120분, 300분, 480분 및 1440분 후에 시료를 취하였다.
c) 생물학적 분석
역상 HPLC를 이용하여 혈액 시료를 분석하였다.
하기 표 1에, 쥐에 화합물 X를 투여한 후 수집된 약물 동력학을 나타낸다.
요약 프로파일(2 내지 3개의 풀의 평균)
혈액 농도(ng/mL)
시간(h) A형 B형 C형 D형
0 7 7 7 7
0.17 118 117 85 68
0.5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmax(ng/mL) 573 135 131 81
Tmax(h) 5.00 0.50 0.50 0.50
AUC 0-8h[(ng/mL).h] 3502 720 565 376
AUC 0-24h[(ng/mL).h] 8213 1487 1192 886
A형 조성물의 혈중 농도는 계면활성제 함유 조성물을 투여한 후의 혈중 농도에 비해 높았다.
개(dog) 연구
상기 유망한 결과로부터, 체중 1 kg 당 1 mg의 투약량을 사용하여 수용된 비글(beagle) 개에 대해 상대적인 생체이용율 연구를 수행하였다. 각각 10 mg의 화합물 X를 함유한 경질 젤라틴 캡슐을 4-방향 라틴식 스퀘어 디자인(4-way latin square design) 내의 8마리의 개에 투여하였다. 캡슐을 투여하고 6 시간 경과 후 개에게 음식물을 주고, 48 시간 후 화합물 X의 혈액 농도를 측정하였다. 혈액 내의 화합물 X 말단 반감기를 10 내지 40 시간으로 하여, 모든 개에 대해 화합물 X의 유사한 혈중 농도 프로파일을 관찰하였다.
실시예 5
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 Y 20
HPMC 3 cps 80
에탄올/아세톤 혼합물에 화합물 Y 및 담체 매질을 용해하여 조성물(E형)을 제조하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 얻어진 건조 잔류물을 분쇄하였다.
실시예 6
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 Y 20
HPMC 3 cps 70
폴로옥사머 188 10
실시예 5와 유사한 방법으로 조성물(F형)을 제조하였다.
실시예 7
하기 성분(중량부)을 포함하는 고체상 분산 조성물을 제조하였다.
화합물 Y 20
HPMC 3 cps 75
나트륨 라우릴술페이트 5
실시예 5와 유사한 방법으로 조성물(G형)을 제조하였다.
E형 내지 G형의 상기 조성물을 정제화하거나, 캡슐에 채우거나, 분말화하여 작은 봉지로 포장할 수 있다.
쥐에 33-에피-클로로-33-데옥시-아스코마이신을 투여한 후의 약물 동력학
a) 약제 투여
약제 조성물의 수분산액 0.5 mL(활성 성분 4.0 mg/쥐에 해당하는 양)를, 짧은 흡입 마취 기간 동안 폴리에틸렌 튜브에 부착된 1 mL 주사기로 위(胃) 삽관법에 의해 투여하였다. 각각의 E형, F형, 및 G형 조성물에 대해 6 마리의 동물을 사용하였다.
b) 혈액 시료 추출법
동물은 본 실험 하루 전에 경정맥에 영구 캐뉼러를 수용하였다. 각 쥐에서 0.5 mL의 정맥혈(경정맥)을 수집하고, 2.5 mL EDTA 튜브에 보관하였다. 동물 2 마리의 혈액 시료(1 및 2, 3 및 4, 5 및 6)를 풀 처리하고 약제 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 약제 투여 전에 그리고 투여하고 10분, 30분, 60분, 120분, 300분, 480분 및 1440분 후에 시료를 취하였다.
c) 생물학적 분석
역상 HPLC를 이용하여 혈액 시료를 분석하였다.
도 1 및 도 2에 ng/mL(수직축)를 시간 단위의 시간축(수평축)에 대해 도시하는 식으로 결과를 도시하였다.
도 1은 F형의 혈중 농도가 E형 또는 G형 투여후 관찰되는 혈중 농도에 비해 실질적으로 더 높아졌음을 나타낸다.
도 2는 음식물 투여 후 F형의 혈중 농도가 높아졌음을 나타낸다.
E형, F형 및 G형에 대해 각각의 용해 속도를 시험하였다. 37 ℃의 0.2 중량% 나트륨 도데실술페이트 수용액에서 교반할 때, 30분 후 10 mg의 화합물 Y를 함유한 각각의 분쇄된 조성물로부터 80% 이상의 유용 화합물 Y가 방출되어 용해되었다. E형으로부터 92%의 유용성 화합물 Y가 방출되었다. 이는 30분 후 등량의 결정질 화합물 Y로부터의 약 5% 방출물과 비교된다.

Claims (10)

  1. 라파마이신 또는 아스코마이신 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 담체 매질이 수용성 중합체 또는 시클로덱스트린을 포함하는 것인 조성물.
  3. 라파마이신 또는 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신 및 수용성 중합체를 함유한 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태의 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 조성물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 30 중량% 이하의 라파마이신을 포함하는 조성물.
  6. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 약 95 중량% 미만의 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 조성물.
  7. 제2항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체에 대한 라파마이신 중량비가 1:4 미만인 조성물.
  8. 33-에피-클로로-데옥시-아스코마이신 및 담체 매질을 포함하는 고체상 분산물 형태인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 담체 매질이 수용성 중합체 또는 시클로덱스트린을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제8항 또는 9항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
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