ES2215195T3 - Dispersiones solidas de rapamicina. - Google Patents
Dispersiones solidas de rapamicina.Info
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Abstract
COMPOSICION FARMACEUTICA EN FORMA DE DISPERSION SOLIDA QUE CONTIENE UN MACROLIDO, P. EJ., RAPAMICINA O UNA ASCOMICINA, Y UN MEDIO DE TRANSPORTE.
Description
Dispersiones sólidas de rapamicina.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas orales que comprenden una rapamicina en una
dispersión sólida.
La rapamicina es un macrólido de lactama
inmunosupresor que puede ser producido, por ejemplo, por
Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se
da en Kesseler, H. y otros; 1993; Helv. Chim. Acta;
76: 117. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente
potente y también se ha observado que tiene actividad antitumoral y
antifúngica. Sin embargo, su utilidad como un producto farmacéutico
está restringida por su biodisponibilidad muy baja y variable. Por
otra parte, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos,
por ejemplo agua, haciendo difícil formular composiciones galénicas
estables. Se conocen numerosos derivados de la rapamicina. Ciertas
rapamicinas substituidas en el O 16 se describen en WO 94/02136.
Rapamicinas substituidas en el O 40 se describen en, por ejemplo,
US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril- y
O-alquil-rapamicinas); WO 92/05179
(ésteres de ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US
5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US
5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (ésteres silícicos), WO 93/11130 (metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenílicos), todas las cuales se incorporan aquí mediante referencia. 32-O-dihidro-rapamicina o rapamicina substituida se describen, por ejemplo, en US 5 256 790, incorporada aquí mediante referencia.
5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (ésteres silícicos), WO 93/11130 (metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenílicos), todas las cuales se incorporan aquí mediante referencia. 32-O-dihidro-rapamicina o rapamicina substituida se describen, por ejemplo, en US 5 256 790, incorporada aquí mediante referencia.
Derivados de rapamicina adicionales se describen
en la solicitud número EP96/02441, por ejemplo, la
32-desoxorrapamicina que se describe en el Ejemplo 1
y la
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina
que se describe en los Ejemplos 2 y 3.
La rapamicina y sus análogos y derivados
estructuralmente similares se denominan colectivamente aquí
"rapamicinas".
EP 240 773 describe una composición de dispersión
sólida que comprende la substancia FR-900506 y un
polímero soluble en agua.
Durante la administración oral a seres humanos,
las rapamicinas sólidas, por ejemplo rapamicina, no pueden
absorberse en una extensión significativa en la corriente sanguínea.
Se conocen mezclas simples para las rapamicinas, por ejemplo la
rapamicina, con excipientes farmacéuticos convencionales; sin
embargo, desventajas encontradas con estas composiciones incluyen
velocidades de disolución impredecibles, perfiles de
biodisponibilidad irregulares e inestabilidad. Hasta la fecha, no
existe una formulación sólida oral convenientemente administrable
para la rapamicina o un derivado de la misma.
De acuerdo con esto, en un aspecto, esta
invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de
una dispersión sólida que comprende una rapamicina y un medio
portador.
Las composiciones de esta invención proporcionan
una alta biodisponibilidad de substancia farmacológica, son cómodas
de administrar y son estables.
La rapamicina usada en las composiciones de esta
invención puede ser cualquier rapamicina o derivado de la misma,
por ejemplo, como las descritas previamente o en las solicitudes de
patente mencionadas previamente.
Así, la rapamicina usada en las composiciones de
dispersión sólida de esta invención puede ser rapamicina o un
derivado substituido en O, en el que el grupo hidroxilo en el
anillo ciclohexílico de la rapamicina se reemplaza por -OR_{1}, en
el que R_{1} es hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo,
acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo, según se describe en
WO94/09010, por ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina
y
40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
El derivado de rapamicina puede ser un derivado substituido en 26 ó
28.
Rapamicinas preferidas para usar en las
composiciones de dispersión sólida de esta invención incluyen
rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
32-desoxorrapimicina y
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina.
Una rapamicina más preferida es la
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(denominada aquí en lo sucesivo compuesto X).
La numeración de los derivados de rapamicina que
se usan aquí se refiere a la estructura descrita como Fórmula A en
la página 4 de la solicitud PCT publicada WO 96/13273.
Se entiende que el término dispersión sólida,
según se usa aquí, significa un coprecipitado de la rapamicina, por
ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina
o rapamicina, con el medio portador. En la dispersión sólida, la
rapamicina está en forma amorfa o substancialmente amorfa y está
físicamente unida al medio portador.
Las composiciones de esta invención pueden
administrarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo, forma de
tableta, cápsula, gránulo o polvo, por ejemplo en un saquito.
La rapamicina puede estar presente en la
composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 30% en peso basado en el peso de la composición (%
p/p) y preferiblemente en una cantidad de 1 a 20% p/p basado en el
peso total de la composición.
El medio portador está presente en una cantidad
de hasta 99,99% en peso, por ejemplo de 10 a 95% en peso, basado en
el peso total de la composición.
En una modalidad, el medio portador comprende un
polímero soluble en agua, preferiblemente un derivado de celulosa
tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona (PVP). Pueden
obtenerse buenos resultados usando HPMC con una baja viscosidad
dinámica aparente, por ejemplo por debajo de 100 cps según se mide a
20ºC para una solución acuosa al 2% en peso, por ejemplo por debajo
de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC
de 3 cps. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en
the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, pub.
Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical
Association, 1994, p. 229 a 232, cuyo contenido se incorpora aquí
mediante referencia. La HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, está
disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmacoat 603
de la compañía Shinetsu.
La PVP está disponible, por ejemplo, bajo el
nombre Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), y se
prefiere una PVP que tiene un peso molecular medio entre
aproximadamente 8.000 y aproximadamente 50.000
daltons.
daltons.
En otra modalidad, el medio portador
comprende
- -
- hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de la misma. Ejemplos de derivados de HPC incluyen los que tienen baja viscosidad dinámica en medios acuosos, por ejemplo agua, por ejemplo por debajo de aproximadamente 400 cps, por ejemplo por debajo de 150 cps según se mide en una solución acuosa al 2% a 25ºC. Derivados de HPC preferidos tienen un bajo grado de substitución y un peso molecular medio por debajo de aproximadamente 200.000 daltons, por ejemplo entre 50.000 y 150.000 daltons. Ejemplos de HPC disponible comercialmente incluyen Klucel LF, Klucel EF y Klucel JF de la compañía Aqualon; y Nisso HPC-L disponible de Nippon Soda Ltd;
- -
- un polietilenglicol (PEG). Ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular medio entre 1000 y 9000 daltons, por ejemplo entre aproximadamente 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- -
- un glicérido poliglicolizado saturado, disponible por ejemplo bajo la marca comercial Gelucir, por ejemplo 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 o 35/10 de la compañía Gattefossé; o
- -
- una ciclodextrina, por ejemplo una \beta-ciclodextrina o una \alpha-ciclodextrina. Ejemplos de \beta-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-\beta-ciclodextrina; dimetil-\beta-ciclodextrina; hidroxipropil-\beta-ciclodextrina; glicosil-\beta-ciclodextrina; maltosil-\beta-ciclodextrina; sulfo-\beta-ciclodextrina; éteres sulfoalquílicos de \beta-ciclodextrinas, por ejemplo éteres sulfo-alquílicos(de 1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos de \alpha-ciclodextrinas incluyen glucosil-\alpha-ciclodextrina y maltosil-\alpha-ciclodextrina.
El medio portador puede comprender además una
sacarosa soluble en agua o insoluble en agua u otro portador o
carga aceptable tal como lactosa o celulosa microcristalina. La
carga, si está presente, está generalmente en una cantidad de hasta
aproximadamente 30% en peso, por ejemplo de 0,5 a 20% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso
de la composición. La celulosa microcristalina está disponible
comercialmente bajo el nombre comercial Avicel, por ejemplo de FMC
Corporation.
El medio portador puede comprender además uno o
más tensioactivos, por ejemplo un tensioactivo no iónico, iónico,
aniónico o anfótero. Ejemplos de tensioactivos adecuados
incluyen
- -
- copolímeros y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno conocidos, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Pluronic o Poloxamer, por ejemplo como los descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3ª edición revisada y aumentada (1989), cuyo contenido se incorpora por la presente mediante referencia. Un polímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno preferido es Poloxamer 188 disponible de la compañía BASF;
- -
- colesterinas etoxiladas conocidas, por ejemplo, bajo el nombre comercial Solulan, por ejemplo Solulan C24 disponible comercialmente de la compañía Amerchol;
- -
- derivados de vitaminas, por ejemplo derivados de vitamina E tales como succinato de tocoferol-polietilenglicol (TPGS) disponible comercialmente de la compañía Eastman;
- -
- dodecilsulfato sódico o laurilsulfato sódico;
- -
- un ácido biliar o una sal del mismo, por ejemplo ácido cólico, ácido glicólico o una sal, por ejemplo colato sódico; o
- -
- lecitina.
Si están presentes en las composiciones de esta
invención, el tensioactivo o los tensioactivos están generalmente
en una cantidad de hasta aproximadamente 20%, por ejemplo de 1 a
15% en peso.
Uno o más desintegrantes pueden incluirse en las
composiciones de esta invención. Ejemplos de desintegrantes
incluyen Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients)
disponible comercialmente de la compañía ISP; almidón glicolato
sódico disponible comercialmente de la compañía Generichem; y
croscarmelosa sódica disponible bajo la marca comercial
Ac-di-sol de FMC Corporation. Uno o
más lubricantes, por ejemplo estearato magnésico o dióxido de
silicio coloidal, pueden incluirse adicionalmente en la composición
de esta invención en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en
peso, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso, basado en el peso de la
composición.
Puede ser ventajoso incluir uno o más agentes
mejoradores del sabor en las composiciones de esta invención.
Los presentes solicitantes han obtenido buenos
resultados usando composiciones de rapamicina libres de
tensioactivo. Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención
proporciona una composición de dispersión sólida libre de
tensioactivos que comprende una rapamicina como la descrita
aquí.
Antioxidantes y/o estabilizantes pueden incluirse
en las composiciones de esta invención en una cantidad de hasta
aproximadamente 1% en peso, por ejemplo entre 0,05 y 0,5% en peso.
Ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado,
DL-\alpha-tocoferol, galato de
propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico. El ácido malónico
es un estabilizante apropiado.
En una modalidad de esta invención, la
composición comprende hasta 30% en peso, por ejemplo de 1 a 20% en
peso, de
40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina
y hasta 95%, por ejemplo de 30 a 90%, en peso de HPMC.
La relación en peso de la rapamicina al medio
portador en las composiciones de esta invención generalmente no es
mayor que 1:3, preferiblemente menor que 1:4.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
procedimiento para preparar una composición de dispersión sólida
como la descrita aquí.
En una modalidad, las composiciones de esta
invención pueden obtenerse disolviendo o suspendiendo la rapamicina
y el medio portador en un disolvente o una mezcla de disolventes.
El disolvente puede ser un solo disolvente o una mezcla de
disolventes, y el orden de disolución y suspensión de la rapamicina
con el medio portador en el disolvente puede variarse. Disolventes
adecuados para usar en la preparación de composiciones de dispersión
sólida de esta invención pueden ser disolventes orgánicos tales
como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol; un
éster, por ejemplo acetato de etilo; un éter, por ejemplo éter
dietílico; una cetona, por ejemplo acetona; o un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo dicloroetano. Una mezcla de disolventes
conveniente es una mezcla de etanol/acetona que tiene una relación
en peso de etanol a acetona de entre aproximadamente 1:10 y
aproximadamente 10:1, por ejemplo de 1:5 a 5:1.
Típicamente, la rapamicina y el medio portador
están presentes en una relación en peso con el disolvente de 1:0,1
a 1:20. El disolvente puede evaporarse y la rapamicina
coprecipitarse con medio portador. El residuo resultante puede
secarse, por ejemplo bajo presión reducida, tamizarse y molerse. La
dispersión molida puede combinarse con otros excipientes y, por
ejemplo, comprimirse como una tableta, o cargarse en saquitos o
cápsulas de gelatina.
En otra modalidad, las composiciones de
dispersión sólida pueden prepararse fundiendo el medio portador
para formar una masa fundida y combinando la masa fundida con la
rapamicina, por ejemplo mediante agitación, opcionalmente en
presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes según se
describe aquí.
Alternativamente, las dispersiones sólidas de
esta invención pueden prepararse mediante técnicas de secado por
pulverización como las descritas, por ejemplo, en Theory and
Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann y otros, 1986. Una
suspensión como la formada previamente se dispersa a través de una
tobera en una cámara mantenida a, por ejemplo, de 20 a 80ºC. El
disolvente se evapora al pasar a través de la tobera y se recogen
partículas finamente dispersadas.
Las composiciones de esta invención, después de
moler, típicamente tienen un tamaño de partícula medio de menos de
aproximadamente 0,5 mm, por ejemplo menos de aproximadamente 350
\mum, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300
\mum.
Las composiciones orales de esta invención son
útiles para las indicaciones conocidas de la rapamicina, por
ejemplo los siguientes estados:
- a)
- El tratamiento y la prevención del rechace de alo- o xeno-trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de trasplantes, por ejemplo, cardíaco, pulmonar, cardíaco-pulmonar combinado, hepático, renal, pancreático, cutáneo o corneal. También están indicados para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después del trasplante de médula ósea.
- b)
- El tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente autoinmune, tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las que pueden emplearse los compuestos de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil.
- c)
- El tratamiento y la prevención del asma.
- d)
- El tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR). La MDR es particularmente problemática en pacientes con cáncer y pacientes con SIDA que no responderán a quimioterapia convencional debido a que la medicación es expulsada por bombeo de las células mediante Pgp. Por lo tanto, las composiciones también son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y el control de estados resistentes a múltiples fármacos tales como cáncer resistente a múltiples fármacos o SIDA resistente a múltiples fármacos.
- e)
- El tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo tumores, trastorno cutáneo hiperproliferativo y similares.
- f)
- El tratamiento de infecciones fúngicas.
- g)
- El tratamiento y la prevención de la inflamación, especialmente al potenciar la acción de esteroides.
- h)
- El tratamiento y la prevención de la infección, especialmente la infección por patógenos que tienen Mip o factores similares a Mip.
- i)
- El tratamiento de sobredosis de FK-506 u otros inmunosupresores que se unen a macrofilina.
Cuando la composición farmacéutica de esta
invención está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como
una tableta, una cápsula, gránulos o un polvo, cada dosificación
unitaria contendrá adecuadamente entre 1 mg y 100 mg de la
substancia farmacológica, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por
ejemplo 15, 20, 25 ó 50 mg. Tales formas de dosificación unitaria
son adecuadas para la administración 1 a 5 veces al día dependiendo
del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y
similares.
La cantidad exacta de las composiciones que han
de administrarse depende de varios factores, por ejemplo la duración
deseada del tratamiento y la velocidad de liberación de la
rapamicina.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas
puede observarse en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo,
indicaciones conocidas de dosificaciones de agente activo que dan
niveles en sangre equivalentes de agente activo; por ejemplo usando
dosificaciones en el intervalo de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo de 5
mg a 100 mg, de agente activo al día para un adulto de 75
kilogramos y en modelos animales estándar. La biodisponibilidad
incrementada de la substancia farmacológica proporcionada por las
composiciones puede observarse en pruebas animales estándar y en
pruebas clínicas.
La forma de dosificación usada, por ejemplo una
tableta, puede revestirse, por ejemplo, usando un revestimiento
entérico. Revestimientos adecuados pueden comprender
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa; un copolímero de poli(ácido
metacrílico), por ejemplo Eudragit L, S; o succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
La rapamicina usada en las composiciones de esta
invención, por ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina
o rapamicina, puede estar en forma cristalina o amorfa antes de la
formación de la dispersión sólida. Por lo tanto, una ventaja de esta
invención es que la rapamicina no necesita ser cristalina. Así, la
rapamicina puede usarse directamente en combinación, por ejemplo,
con un disolvente, y no tiene que aislarse por adelantado. Otra
ventaja de la invención es que las velocidades de disolución de la
dispersión sólida son superiores que las velocidades de disolución
encontradas para una rapamicina o una rapamicina amorfa en una
mezcla simple.
Sigue una descripción a modo de ejemplo solamente
de composiciones de dispersión sólida de esta invención.
Se prepara una composición de dispersión sólida
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X | 9,1 |
HPMC de 3 cps | 81,8 |
Lactosa malla 200 | 9,1 |
La composición (Forma A) se prepara disolviendo
la rapamicina y el medio portador en una mezcla de etanol/acetona.
Se usa etanol absoluto en una relación 1:1 en peso con la acetona.
Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo seco
resultante se muele hasta un polvo fino con un tamaño de partícula
medio < 0,5 mm.
Se prepara una composición de dispersión sólida
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X | 16,7 |
HPMC de 3 cps | 66,7 |
Poloxamer 188 (de BASF) | 16,7 |
La composición (Forma B) se prepara de una manera
análoga a la del Ejemplo 1.
Se prepara una composición de dispersión sólida
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X | 16,7 |
HPMC de 3 cps | 66,7 |
TPGS* | 16,7 |
* succinato de tocoferol-polietilenglicol |
La composición (Forma C) se prepara de una manera
análoga a la del Ejemplo 1.
Se prepara una composición de dispersión sólida
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X | 10 |
HPMC de 3 cps | 80 |
Solulan C24 (de Amerchol) | 10 |
La composición (Forma D) se prepara de una manera
análoga a la del Ejemplo 1.
Las composiciones previas, Formas A hasta D,
pueden formarse como tabletas, cargarse en cápsulas o reducirse a
polvo y envasarse en saquitos.
- Se administraron mediante incubación gástrica dispersiones acuosas de 0,5 ml de las composiciones del Compuesto X (correspondientes a 4 mg de ingrediente activo/rata) durante una anestesia por inhalación corta con una jeringa de 1 ml, unida a un tubo de polietileno. Se usaron seis animales para cada composición, Formas A, B, C y D.
- Los animales recibían una cánula permanente en una vena yugular un día antes de este experimento. Se recogieron 0,5 ml de sangre venosa (vena yugular) de cada rata y se almacenaron en tubos con 2,5 ml de EDTA. Las muestras de sangre de dos animales (1 y 2, 3 y 4, 5 y 6) se reunieron y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis de los fármacos. Las muestras se recogieron antes de la administración y 10 minutos (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m y 1440 m después de la administración del fármaco.
- Las muestras de sangre se analizaron usando HPLC en fase inversa.
La Tabla 1 muestra los datos farmacocinéticos
recogidos después de la administración del Compuesto X a ratas.
La Forma A daba como resultado niveles en sangre
superiores que después de la administración de composiciones que
contenían tensioactivo.
Siguiendo los resultados prometedores previos, se
realizó un estudio de biodisponibilidad relativa en sabuesos en
ayunas usando una dosis de 1 mg/kg de peso corporal. Cápsulas de
gelatina dura que contenían cada una 10 mg de compuesto X se
administraron a 8 perros en un diseño de cuadrados latinos de 4
vías; los perros fueron alimentados 6 horas después de la
administración de las cápsulas y los niveles en sangre de compuesto
X se determinaron durante 48 horas. Se observaron perfiles de
concentración en sangre similares de compuesto X para todos los
perros, con una semivida terminal del compuesto X en sangre entre
10 y 40 horas. Se observaron niveles máximos medianos de 140 ng/ml y
niveles de AUC medianos de 0-48 h de alrededor de
1600 ng.h/ml.
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica para la
administración oral en la forma de una dispersión sólida,
comprendiendo dicha dispersión sólida un coprecipitado de rapamicina
o un derivado de la misma con un medio portador.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el medio portador comprende un polímero
soluble en agua o una ciclodextrina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el derivado de
rapamicina se selecciona de
40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina,
32-desoxorrapamicina o
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el polímero es
hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.
5. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende hasta 30% en peso de
rapamicina o un derivado de la misma.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en la que el polímero soluble en
agua es hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad en peso de hasta
aproximadamente 95%.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la relación en peso de la
rapamicina o un derivado de la misma al medio portador es menor que
1:4.
8. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que está libre de tensioactivo.
9. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la rapamicina o un derivado de
la misma está en forma amorfa o substancialmente amorfa.
10. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en forma de dosificación unitaria.
11. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en forma de cápsula o tableta.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, que comprende además un revestimiento
entérico.
13. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además un
antioxidante.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que el antioxidante se selecciona del
grupo que consiste en hidroxitolueno butilado,
DL-\alpha-tocoferol, galato de
propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico.
15. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 14, en la que el polímero es
polivinilpirrolidona.
16. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además una sacarosa
soluble en agua.
17. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además una celulosa
microcristalina.
18. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 ó 9 a 17, que comprende además
copolímero o copolímero de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno.
19. Un método para formar una composición
farmacéutica que comprende rapamicina o un derivado de la misma y
un medio portador, en donde el método comprende:
- (a)
- suspender rapamicina o un derivado de la misma en un disolvente para formar una suspensión,
- (b)
- combinar uno o más componentes portadores con el disolvente y
- (c)
- secar por pulverización la suspensión para formar la composición farmacéutica.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que la composición farmacéutica se forma
subsiguientemente como una forma de dosificación unitaria.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 19
ó 20, en el que la composición farmacéutica se forma
subsiguientemente como una tableta o se carga en una cápsula.
22. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que la rapamicina o un derivado de la misma se forma como
una dispersión sólida al secar por pulverización.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que el disolvente es un disolvente orgánico o una mezcla
de disolventes orgánicos.
24. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, en el que un componente portador
comprende un copolímero o copolímero de bloques de polioxietileno-
polioxipropileno.
25. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en el que un componente portador
comprende polivinilpirrolidona.
26. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, en el que un componente portador
comprende una celulosa microcristalina.
27. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 26, en el que un componente portador
comprende una sacarosa soluble en agua.
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