ES2215195T3 - Dispersiones solidas de rapamicina. - Google Patents

Dispersiones solidas de rapamicina.

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ES2215195T3
ES2215195T3 ES96925741T ES96925741T ES2215195T3 ES 2215195 T3 ES2215195 T3 ES 2215195T3 ES 96925741 T ES96925741 T ES 96925741T ES 96925741 T ES96925741 T ES 96925741T ES 2215195 T3 ES2215195 T3 ES 2215195T3
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ES
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rapamycin
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composition
carrier
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Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
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Abstract

COMPOSICION FARMACEUTICA EN FORMA DE DISPERSION SOLIDA QUE CONTIENE UN MACROLIDO, P. EJ., RAPAMICINA O UNA ASCOMICINA, Y UN MEDIO DE TRANSPORTE.

Description

Dispersiones sólidas de rapamicina.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden una rapamicina en una dispersión sólida.
La rapamicina es un macrólido de lactama inmunosupresor que puede ser producido, por ejemplo, por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H. y otros; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y también se ha observado que tiene actividad antitumoral y antifúngica. Sin embargo, su utilidad como un producto farmacéutico está restringida por su biodisponibilidad muy baja y variable. Por otra parte, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo agua, haciendo difícil formular composiciones galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de la rapamicina. Ciertas rapamicinas substituidas en el O 16 se describen en WO 94/02136. Rapamicinas substituidas en el O 40 se describen en, por ejemplo, US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril- y O-alquil-rapamicinas); WO 92/05179 (ésteres de ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US
5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (ésteres silícicos), WO 93/11130 (metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenílicos), todas las cuales se incorporan aquí mediante referencia. 32-O-dihidro-rapamicina o rapamicina substituida se describen, por ejemplo, en US 5 256 790, incorporada aquí mediante referencia.
Derivados de rapamicina adicionales se describen en la solicitud número EP96/02441, por ejemplo, la 32-desoxorrapamicina que se describe en el Ejemplo 1 y la 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina que se describe en los Ejemplos 2 y 3.
La rapamicina y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente aquí "rapamicinas".
EP 240 773 describe una composición de dispersión sólida que comprende la substancia FR-900506 y un polímero soluble en agua.
Durante la administración oral a seres humanos, las rapamicinas sólidas, por ejemplo rapamicina, no pueden absorberse en una extensión significativa en la corriente sanguínea. Se conocen mezclas simples para las rapamicinas, por ejemplo la rapamicina, con excipientes farmacéuticos convencionales; sin embargo, desventajas encontradas con estas composiciones incluyen velocidades de disolución impredecibles, perfiles de biodisponibilidad irregulares e inestabilidad. Hasta la fecha, no existe una formulación sólida oral convenientemente administrable para la rapamicina o un derivado de la misma.
De acuerdo con esto, en un aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una dispersión sólida que comprende una rapamicina y un medio portador.
Las composiciones de esta invención proporcionan una alta biodisponibilidad de substancia farmacológica, son cómodas de administrar y son estables.
La rapamicina usada en las composiciones de esta invención puede ser cualquier rapamicina o derivado de la misma, por ejemplo, como las descritas previamente o en las solicitudes de patente mencionadas previamente.
Así, la rapamicina usada en las composiciones de dispersión sólida de esta invención puede ser rapamicina o un derivado substituido en O, en el que el grupo hidroxilo en el anillo ciclohexílico de la rapamicina se reemplaza por -OR_{1}, en el que R_{1} es hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo, según se describe en WO94/09010, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina. El derivado de rapamicina puede ser un derivado substituido en 26 ó 28.
Rapamicinas preferidas para usar en las composiciones de dispersión sólida de esta invención incluyen rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 32-desoxorrapimicina y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina. Una rapamicina más preferida es la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (denominada aquí en lo sucesivo compuesto X).
La numeración de los derivados de rapamicina que se usan aquí se refiere a la estructura descrita como Fórmula A en la página 4 de la solicitud PCT publicada WO 96/13273.
Se entiende que el término dispersión sólida, según se usa aquí, significa un coprecipitado de la rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina o rapamicina, con el medio portador. En la dispersión sólida, la rapamicina está en forma amorfa o substancialmente amorfa y está físicamente unida al medio portador.
Las composiciones de esta invención pueden administrarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo, forma de tableta, cápsula, gránulo o polvo, por ejemplo en un saquito.
La rapamicina puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30% en peso basado en el peso de la composición (% p/p) y preferiblemente en una cantidad de 1 a 20% p/p basado en el peso total de la composición.
El medio portador está presente en una cantidad de hasta 99,99% en peso, por ejemplo de 10 a 95% en peso, basado en el peso total de la composición.
En una modalidad, el medio portador comprende un polímero soluble en agua, preferiblemente un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona (PVP). Pueden obtenerse buenos resultados usando HPMC con una baja viscosidad dinámica aparente, por ejemplo por debajo de 100 cps según se mide a 20ºC para una solución acuosa al 2% en peso, por ejemplo por debajo de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC de 3 cps. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, p. 229 a 232, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia. La HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmacoat 603 de la compañía Shinetsu.
La PVP está disponible, por ejemplo, bajo el nombre Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), y se prefiere una PVP que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 50.000
daltons.
En otra modalidad, el medio portador comprende
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hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de la misma. Ejemplos de derivados de HPC incluyen los que tienen baja viscosidad dinámica en medios acuosos, por ejemplo agua, por ejemplo por debajo de aproximadamente 400 cps, por ejemplo por debajo de 150 cps según se mide en una solución acuosa al 2% a 25ºC. Derivados de HPC preferidos tienen un bajo grado de substitución y un peso molecular medio por debajo de aproximadamente 200.000 daltons, por ejemplo entre 50.000 y 150.000 daltons. Ejemplos de HPC disponible comercialmente incluyen Klucel LF, Klucel EF y Klucel JF de la compañía Aqualon; y Nisso HPC-L disponible de Nippon Soda Ltd;
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un polietilenglicol (PEG). Ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular medio entre 1000 y 9000 daltons, por ejemplo entre aproximadamente 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
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un glicérido poliglicolizado saturado, disponible por ejemplo bajo la marca comercial Gelucir, por ejemplo 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 o 35/10 de la compañía Gattefossé; o
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una ciclodextrina, por ejemplo una \beta-ciclodextrina o una \alpha-ciclodextrina. Ejemplos de \beta-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-\beta-ciclodextrina; dimetil-\beta-ciclodextrina; hidroxipropil-\beta-ciclodextrina; glicosil-\beta-ciclodextrina; maltosil-\beta-ciclodextrina; sulfo-\beta-ciclodextrina; éteres sulfoalquílicos de \beta-ciclodextrinas, por ejemplo éteres sulfo-alquílicos(de 1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos de \alpha-ciclodextrinas incluyen glucosil-\alpha-ciclodextrina y maltosil-\alpha-ciclodextrina.
El medio portador puede comprender además una sacarosa soluble en agua o insoluble en agua u otro portador o carga aceptable tal como lactosa o celulosa microcristalina. La carga, si está presente, está generalmente en una cantidad de hasta aproximadamente 30% en peso, por ejemplo de 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de la composición. La celulosa microcristalina está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Avicel, por ejemplo de FMC Corporation.
El medio portador puede comprender además uno o más tensioactivos, por ejemplo un tensioactivo no iónico, iónico, aniónico o anfótero. Ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen
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copolímeros y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno conocidos, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Pluronic o Poloxamer, por ejemplo como los descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3ª edición revisada y aumentada (1989), cuyo contenido se incorpora por la presente mediante referencia. Un polímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno preferido es Poloxamer 188 disponible de la compañía BASF;
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colesterinas etoxiladas conocidas, por ejemplo, bajo el nombre comercial Solulan, por ejemplo Solulan C24 disponible comercialmente de la compañía Amerchol;
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derivados de vitaminas, por ejemplo derivados de vitamina E tales como succinato de tocoferol-polietilenglicol (TPGS) disponible comercialmente de la compañía Eastman;
-
dodecilsulfato sódico o laurilsulfato sódico;
-
un ácido biliar o una sal del mismo, por ejemplo ácido cólico, ácido glicólico o una sal, por ejemplo colato sódico; o
-
lecitina.
Si están presentes en las composiciones de esta invención, el tensioactivo o los tensioactivos están generalmente en una cantidad de hasta aproximadamente 20%, por ejemplo de 1 a 15% en peso.
Uno o más desintegrantes pueden incluirse en las composiciones de esta invención. Ejemplos de desintegrantes incluyen Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) disponible comercialmente de la compañía ISP; almidón glicolato sódico disponible comercialmente de la compañía Generichem; y croscarmelosa sódica disponible bajo la marca comercial Ac-di-sol de FMC Corporation. Uno o más lubricantes, por ejemplo estearato magnésico o dióxido de silicio coloidal, pueden incluirse adicionalmente en la composición de esta invención en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso, basado en el peso de la composición.
Puede ser ventajoso incluir uno o más agentes mejoradores del sabor en las composiciones de esta invención.
Los presentes solicitantes han obtenido buenos resultados usando composiciones de rapamicina libres de tensioactivo. Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención proporciona una composición de dispersión sólida libre de tensioactivos que comprende una rapamicina como la descrita aquí.
Antioxidantes y/o estabilizantes pueden incluirse en las composiciones de esta invención en una cantidad de hasta aproximadamente 1% en peso, por ejemplo entre 0,05 y 0,5% en peso. Ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado, DL-\alpha-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico. El ácido malónico es un estabilizante apropiado.
En una modalidad de esta invención, la composición comprende hasta 30% en peso, por ejemplo de 1 a 20% en peso, de 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina y hasta 95%, por ejemplo de 30 a 90%, en peso de HPMC.
La relación en peso de la rapamicina al medio portador en las composiciones de esta invención generalmente no es mayor que 1:3, preferiblemente menor que 1:4.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para preparar una composición de dispersión sólida como la descrita aquí.
En una modalidad, las composiciones de esta invención pueden obtenerse disolviendo o suspendiendo la rapamicina y el medio portador en un disolvente o una mezcla de disolventes. El disolvente puede ser un solo disolvente o una mezcla de disolventes, y el orden de disolución y suspensión de la rapamicina con el medio portador en el disolvente puede variarse. Disolventes adecuados para usar en la preparación de composiciones de dispersión sólida de esta invención pueden ser disolventes orgánicos tales como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol; un éster, por ejemplo acetato de etilo; un éter, por ejemplo éter dietílico; una cetona, por ejemplo acetona; o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo dicloroetano. Una mezcla de disolventes conveniente es una mezcla de etanol/acetona que tiene una relación en peso de etanol a acetona de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1, por ejemplo de 1:5 a 5:1.
Típicamente, la rapamicina y el medio portador están presentes en una relación en peso con el disolvente de 1:0,1 a 1:20. El disolvente puede evaporarse y la rapamicina coprecipitarse con medio portador. El residuo resultante puede secarse, por ejemplo bajo presión reducida, tamizarse y molerse. La dispersión molida puede combinarse con otros excipientes y, por ejemplo, comprimirse como una tableta, o cargarse en saquitos o cápsulas de gelatina.
En otra modalidad, las composiciones de dispersión sólida pueden prepararse fundiendo el medio portador para formar una masa fundida y combinando la masa fundida con la rapamicina, por ejemplo mediante agitación, opcionalmente en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes según se describe aquí.
Alternativamente, las dispersiones sólidas de esta invención pueden prepararse mediante técnicas de secado por pulverización como las descritas, por ejemplo, en Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann y otros, 1986. Una suspensión como la formada previamente se dispersa a través de una tobera en una cámara mantenida a, por ejemplo, de 20 a 80ºC. El disolvente se evapora al pasar a través de la tobera y se recogen partículas finamente dispersadas.
Las composiciones de esta invención, después de moler, típicamente tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 0,5 mm, por ejemplo menos de aproximadamente 350 \mum, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 \mum.
Las composiciones orales de esta invención son útiles para las indicaciones conocidas de la rapamicina, por ejemplo los siguientes estados:
a)
El tratamiento y la prevención del rechace de alo- o xeno-trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de trasplantes, por ejemplo, cardíaco, pulmonar, cardíaco-pulmonar combinado, hepático, renal, pancreático, cutáneo o corneal. También están indicados para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después del trasplante de médula ósea.
b)
El tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente autoinmune, tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las que pueden emplearse los compuestos de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil.
c)
El tratamiento y la prevención del asma.
d)
El tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR). La MDR es particularmente problemática en pacientes con cáncer y pacientes con SIDA que no responderán a quimioterapia convencional debido a que la medicación es expulsada por bombeo de las células mediante Pgp. Por lo tanto, las composiciones también son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y el control de estados resistentes a múltiples fármacos tales como cáncer resistente a múltiples fármacos o SIDA resistente a múltiples fármacos.
e)
El tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo tumores, trastorno cutáneo hiperproliferativo y similares.
f)
El tratamiento de infecciones fúngicas.
g)
El tratamiento y la prevención de la inflamación, especialmente al potenciar la acción de esteroides.
h)
El tratamiento y la prevención de la infección, especialmente la infección por patógenos que tienen Mip o factores similares a Mip.
i)
El tratamiento de sobredosis de FK-506 u otros inmunosupresores que se unen a macrofilina.
Cuando la composición farmacéutica de esta invención está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como una tableta, una cápsula, gránulos o un polvo, cada dosificación unitaria contendrá adecuadamente entre 1 mg y 100 mg de la substancia farmacológica, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 ó 50 mg. Tales formas de dosificación unitaria son adecuadas para la administración 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
La cantidad exacta de las composiciones que han de administrarse depende de varios factores, por ejemplo la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación de la rapamicina.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas puede observarse en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de agente activo que dan niveles en sangre equivalentes de agente activo; por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo de 5 mg a 100 mg, de agente activo al día para un adulto de 75 kilogramos y en modelos animales estándar. La biodisponibilidad incrementada de la substancia farmacológica proporcionada por las composiciones puede observarse en pruebas animales estándar y en pruebas clínicas.
La forma de dosificación usada, por ejemplo una tableta, puede revestirse, por ejemplo, usando un revestimiento entérico. Revestimientos adecuados pueden comprender acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; un copolímero de poli(ácido metacrílico), por ejemplo Eudragit L, S; o succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La rapamicina usada en las composiciones de esta invención, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina o rapamicina, puede estar en forma cristalina o amorfa antes de la formación de la dispersión sólida. Por lo tanto, una ventaja de esta invención es que la rapamicina no necesita ser cristalina. Así, la rapamicina puede usarse directamente en combinación, por ejemplo, con un disolvente, y no tiene que aislarse por adelantado. Otra ventaja de la invención es que las velocidades de disolución de la dispersión sólida son superiores que las velocidades de disolución encontradas para una rapamicina o una rapamicina amorfa en una mezcla simple.
Sigue una descripción a modo de ejemplo solamente de composiciones de dispersión sólida de esta invención.
Ejemplo 1
Se prepara una composición de dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 9,1
HPMC de 3 cps 81,8
Lactosa malla 200 9,1
La composición (Forma A) se prepara disolviendo la rapamicina y el medio portador en una mezcla de etanol/acetona. Se usa etanol absoluto en una relación 1:1 en peso con la acetona. Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo seco resultante se muele hasta un polvo fino con un tamaño de partícula medio < 0,5 mm.
Ejemplo 2
Se prepara una composición de dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 16,7
HPMC de 3 cps 66,7
Poloxamer 188 (de BASF) 16,7
La composición (Forma B) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se prepara una composición de dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 16,7
HPMC de 3 cps 66,7
TPGS* 16,7
* succinato de tocoferol-polietilenglicol
La composición (Forma C) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 4
Se prepara una composición de dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 10
HPMC de 3 cps 80
Solulan C24 (de Amerchol) 10
La composición (Forma D) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Las composiciones previas, Formas A hasta D, pueden formarse como tabletas, cargarse en cápsulas o reducirse a polvo y envasarse en saquitos.
Farmacocinética después de la administración de 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina a ratas a) Administración del fármaco
Se administraron mediante incubación gástrica dispersiones acuosas de 0,5 ml de las composiciones del Compuesto X (correspondientes a 4 mg de ingrediente activo/rata) durante una anestesia por inhalación corta con una jeringa de 1 ml, unida a un tubo de polietileno. Se usaron seis animales para cada composición, Formas A, B, C y D.
b) Muestreo de sangre
Los animales recibían una cánula permanente en una vena yugular un día antes de este experimento. Se recogieron 0,5 ml de sangre venosa (vena yugular) de cada rata y se almacenaron en tubos con 2,5 ml de EDTA. Las muestras de sangre de dos animales (1 y 2, 3 y 4, 5 y 6) se reunieron y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis de los fármacos. Las muestras se recogieron antes de la administración y 10 minutos (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m y 1440 m después de la administración del fármaco.
c) Bioanalítica
Las muestras de sangre se analizaron usando HPLC en fase inversa.
La Tabla 1 muestra los datos farmacocinéticos recogidos después de la administración del Compuesto X a ratas.
TABLA 1
1
La Forma A daba como resultado niveles en sangre superiores que después de la administración de composiciones que contenían tensioactivo.
Estudio en perros
Siguiendo los resultados prometedores previos, se realizó un estudio de biodisponibilidad relativa en sabuesos en ayunas usando una dosis de 1 mg/kg de peso corporal. Cápsulas de gelatina dura que contenían cada una 10 mg de compuesto X se administraron a 8 perros en un diseño de cuadrados latinos de 4 vías; los perros fueron alimentados 6 horas después de la administración de las cápsulas y los niveles en sangre de compuesto X se determinaron durante 48 horas. Se observaron perfiles de concentración en sangre similares de compuesto X para todos los perros, con una semivida terminal del compuesto X en sangre entre 10 y 40 horas. Se observaron niveles máximos medianos de 140 ng/ml y niveles de AUC medianos de 0-48 h de alrededor de 1600 ng.h/ml.

Claims (27)

1. Una composición farmacéutica para la administración oral en la forma de una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida un coprecipitado de rapamicina o un derivado de la misma con un medio portador.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el medio portador comprende un polímero soluble en agua o una ciclodextrina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina, 32-desoxorrapamicina o 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.
5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende hasta 30% en peso de rapamicina o un derivado de la misma.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en la que el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 95%.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la relación en peso de la rapamicina o un derivado de la misma al medio portador es menor que 1:4.
8. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que está libre de tensioactivo.
9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la rapamicina o un derivado de la misma está en forma amorfa o substancialmente amorfa.
10. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en forma de dosificación unitaria.
11. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en forma de cápsula o tableta.
12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende además un revestimiento entérico.
13. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además un antioxidante.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, DL-\alpha-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico.
15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 14, en la que el polímero es polivinilpirrolidona.
16. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además una sacarosa soluble en agua.
17. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además una celulosa microcristalina.
18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó 9 a 17, que comprende además copolímero o copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno.
19. Un método para formar una composición farmacéutica que comprende rapamicina o un derivado de la misma y un medio portador, en donde el método comprende:
(a)
suspender rapamicina o un derivado de la misma en un disolvente para formar una suspensión,
(b)
combinar uno o más componentes portadores con el disolvente y
(c)
secar por pulverización la suspensión para formar la composición farmacéutica.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la composición farmacéutica se forma subsiguientemente como una forma de dosificación unitaria.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en el que la composición farmacéutica se forma subsiguientemente como una tableta o se carga en una cápsula.
22. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la rapamicina o un derivado de la misma se forma como una dispersión sólida al secar por pulverización.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el disolvente es un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos.
24. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en el que un componente portador comprende un copolímero o copolímero de bloques de polioxietileno- polioxipropileno.
25. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en el que un componente portador comprende polivinilpirrolidona.
26. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, en el que un componente portador comprende una celulosa microcristalina.
27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, en el que un componente portador comprende una sacarosa soluble en agua.
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