HU226774B1 - Pharmaceutical compositions in the form of a solid dispersion containing rapamycins - Google Patents

Pharmaceutical compositions in the form of a solid dispersion containing rapamycins Download PDF

Info

Publication number
HU226774B1
HU226774B1 HU9900391A HUP9900391A HU226774B1 HU 226774 B1 HU226774 B1 HU 226774B1 HU 9900391 A HU9900391 A HU 9900391A HU P9900391 A HUP9900391 A HU P9900391A HU 226774 B1 HU226774 B1 HU 226774B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rapamycin
composition
derivative
weight
composition according
Prior art date
Application number
HU9900391A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226774(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP9900391A2 publication Critical patent/HUP9900391A2/hu
Publication of HUP9900391A3 publication Critical patent/HUP9900391A3/hu
Publication of HU226774B1 publication Critical patent/HU226774B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

A találmány tárgya orális adagolású szilárd diszperzió formájú gyógyszerkészítmény, amely egy makrolidnak, azaz a rapamicinnek vagy valamely származékának és egy hordozóanyag-közegnek együtt kivált csapadéka.
A rapamicin immunoszuppresszív laktám-makrolid, amelyet például előállíthatunk Streptomyces hygroscopicus törzs segítségével. A rapamicin szerkezetét leírták a Kesseler, H. és munkatársai: 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117 közleményben. A rapamicin kiváló hatásosságú immunoszuppresszív hatóanyag, és kimutatták, hogy antitumor és gombaellenes hatással is rendelkezik. Gyógyszerészeiben azonban viszonylag nehezen alkalmazható, mivel biológiai felszívódása igen alacsony és nagyon változó lehet. A rapamicin ezen túlmenően vizes közegben, például vízben igen kevésbé oldható, és emiatt stabil galenikus készítményt nehéz ebből előállítani. Különféle rapamicinszármazékok ismertek a szakirodalomban. Bizonyos 16-O-szubsztituált-rapamicin-vegyületeket leírtak a WO 94/02136 számú szabadalomban, amelyet referenciaként adunk meg. A 40-O-szubsztituált-rapamicin-vegyületeket leírták például az 5 258 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és a WO 94/09010 számú szabadalomban (O-aril- és O-alkil-rapamicinek); a WO 92/05179 számú szabadalomban (karbonsav-észterek), az 5 118 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (amid-észterek), az 5 118 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (karbamátok), az 5 100 883 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (fluorozott észterek), az 5 151 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (acetálok), az 5 120 842 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (szilil-éterek), a WO 93/11 130 számú szabadalomban (metilénrapamicin és származékai), a WO 94/02136 számú szabadalomban (metoxiszármazékok), a WO 94/02385 számú és a WO 95/14023 számú szabadalomban (alkenilszármazékok), amelyek mindegyikét referenciaként adjuk meg. A 32-O-dihidro- vagy szubsztituált-rapamicint leírták például az 5 256 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, amelyet referenciaként adunk meg.
További rapamicinszármazékokat írtak le az EP 96/02441 számú PCT szabadalmi bejelentésben, mint például az 1. példában a 32-deoxorapamicint és a 2., valamint a 3. példában a 16-pent-2-inil-oxi-32(S)-dihidrorapamicint. A PCT szabadalmi bejelentés (EP 96/02441) tartalmát referenciaként adjuk meg.
A leírásban a rapamicint, valamint ennek szerkezeti analógjait és származékait összefoglaló néven „rapamicinek” névvel jelöljük.
Az EP 240 773 számú szabadalomban leírtak egy szilárd diszperziókészítményt, amely az FR-900506 vegyületet és vízben oldható polimert tartalmazta.
Amennyiben humán betegeknek a szilárd rapamicineket, például rapamicint orális adagolással adagolunk, ezek nem kerülnek jelentős mértékben a véráramba. A rapamicinek adagolására egyszerű keverékek ismertek, például rapamicin és szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok keverékei, azonban az ilyen készítmények esetében a készítmény több hátránnyal is rendelkezik, mint például az oldódási sebesség nem jelezhető előre, továbbá a biológiai rendelkezésre állás is változó profilú, és a készítmények nem stabilak. Mai napig nem fejlesztettek ki jól adagolható orális szilárd készítményt, amely rapamicint vagy ennek származékait tartalmazná.
Ennek megfelelően a találmány tárgya szilárd diszperzió formájú gyógyszerkészítmény, amely rapamicineket, valamint hordozóközeget tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények a hatóanyag igen magas biológiai felszívódását biztosítják, és egyszerűen adagolhatok, valamint stabilak.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott rapamicin lehet bármely rapamicin vagy ennek származéka, amelyet például fent leírtunk, vagy a fent leírt szabadalmi bejelentésekben leírtak.
A találmány szerinti szilárd diszperziókészítményben alkalmazható rapamicinek lehetnek ennélfogva a rapamicin vagy ennek O-szubsztituált-származéka, ahol a ciklohexilgyűrű hidroxilcsoportját a rapamicinmolekulában O-R-| általános képletű csoporttal helyettesítjük, ahol R.| jelentése hidroxi-alkil-csoport, hidroxialkoxi-alkil-csoport, acil-amino-alkil-csoport és aminoalkil-csoport. Ezek a vegyületek lehetnek például a WO 94/09010 számú szabadalomban leírt vegyületek, mint például a 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicin, a 40-0(3-hidroxi-propil)-rapamicin, a 40-O-[2-(2-hidroxi)-etoxij-etil-rapamicin és a 40-O-(2-acetamino-etil)-rapamicin. A rapamicinszármazék ezenkívül lehet 26- vagy 28-szubsztituált-származék.
A találmány szerinti szilárd diszperziókészítményben előnyösen alkalmazható rapamicinek a rapamicin, a 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicin, a 32-deoxorapamicin és a 16-pent-2-inil-oxi-32(S)-dihidrorapamicin. Előnyösebben alkalmazható rapamicin a 40-O-(2-hidroxi-etil)rapamicin, amelyet ettől kezdve a leírásban X vegyületként jelölünk.
A leírásban a rapamicinszármazékok számozását hasonló módon végezzük, mint ahogy leírták a WO 96/13273 számú PCT szabadalmi bejelentésben az A képletű vegyületre, amely a 4. oldalon található, amely bejelentést referenciaként adunk meg.
A szilárd diszperzió elnevezés alatt a leírásban azt értjük, hogy a rapamicint vagy származékát, például a 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicint egy hordozóközeggel együtt együttesen csapadékként leválasztjuk. A szilárd diszperzióban a rapamicin amorf állapotú vagy lényegében amorf formájú, és fizikai kötéssel kötődik a hordozóközeghez.
A találmány szerinti készítményeket bármely szokásos módon adagolhatjuk, és ezek lehetnek például tabletta, kapszula, granulátum vagy por formák, például ostya forma.
A rapamicin a találmány szerinti készítményben körülbelül 0,01 —körülbelül 30 tömegszázalék mennyiségben lehet jelen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, előnyösen mennyisége 1-20 tömeg% érték a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
HU 226 774 Β1
A hordozóanyag a készítményben egészen 99,99 tömeg% mennyiségű lehet, például mennyisége lehet 10-95 tömeg% érték a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
Az egyik megvalósítás szerint vízoldható polimer hordozóanyagot alkalmazunk, amely lehet előnyösen egy cellulózszármazék, mint például hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát vagy poli(vinil-pirrolidon) (PVP). Igen jó eredményeket érhetünk el, amennyiben alacsony dinamikus viszkozitású, például 100 cps alatti (20 °C hőmérsékleten mért 2 tömeg%-os vizes oldatban) HPMC-t alkalmazunk. Ennek viszkozitása lehet például 50 cps alatti, előnyösen 20 cps alatti, például alkalmazhatunk HPMC 3 cps anyagot. A HMPC jól ismert anyag, és leírták például a Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, 229-232 közleményben, amelynek tartalmát referenciaként adjuk meg. A HPMC, beleértve a HPMC 3 cps anyagot is, kereskedelemben is kapható, a Pharmacoat 603 név alatt, a Shinetsu cég termékeként.
A PVP kereskedelemben kapható például a Povidone márkanév alatt (Handbook of Pharmaceutical Excipients), és előnyösen alkalmazható az olyan PVP, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 8000-körülbelül 50 000 dalton közötti.
A másik megvalósítás esetében a hordozóanyag az alábbi anyagokat tartalmazza:
- hidroxí-propil-cellulóz (HPC) vagy ennek származéka. HPC-származékok, amelyek alkalmazhatók, az alacsony dinamikus viszkozitású származékok, amelyek vizes közegben, például vízben körülbelül 400 cps, mint például 150 cps alatti viszkozitást mutatnak, amennyiben a 2%-os vizes oldatban 25 °C-on mért értéket tekintjük. Előnyös HPCszármazékok kismértékben szubsztituáltak és átlagos molekulatömegük körülbelül 200 000 dalton alatti, például 50 000-150 000 dalton közötti érték. A kereskedelemben kapható HPC-anyagok például a Klucel LF, a Klucel EF és a Klucel JF, amelyek az Aqualon cég termékei; továbbá a Nisso HPC-L, amely a Nippon Soda Ltd. terméke;
- valamely polietilénglikol (PEG). Alkalmazható PEG-vegyületek, amelyeknek átlagos molekulatömege 1000-9000 dalton közötti, például körülbelül 1800-7000 dalton közötti, mint például a PEG 2000, a PEG 4000 vagy a PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- valamely telített poliglikol-glicerid, amely például a Gelucir márkanév alatt kapható, és lehet például Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 vagy 35/10, amelyek a Gattefossé cég termékei; vagy
- valamely ciklodextrin, például β-ciklodextrin vagy α-ciklodextrin. Alkalmazható β-ciklodextrinek például a metil-p-ciklodextrin; a dimetil^-ciklodextrin; a hidroxi-propil^-ciklodextrin, a glikozilβ-ciklodextrin; a maltozil^-ciklodextrin; a szulfoβ-ciklodextrin; a β-ciklodextrin, a szulfo-alkil-éterszármazékok, mint például a szulfo-1,4-szénatomos alkil-éterek. Az alkalmazható a-ciklodextrinek lehetnek például a glikozil-a-ciklodextrin és maltozil-a-ciklodextrin.
A hordozóanyag ezen túlmenően még tartalmazhat valamely vízoldható vagy vízben nem oldható szacharózvegyületet vagy egyéb hordozóanyagot vagy töltőanyagot, mint például laktózt vagy mikrokristályos cellulózt. Amennyiben töltőanyagot alkalmazunk, ez a készítményben maximálisan 30 tömeg% mennyiségben található, például 0,5-20 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen körülbelül 5—körülbelül 15 tömeg% közötti mennyiségben használjuk a készítményben. A mikrokristályos cellulóz kereskedelemben kapható Avicel márkanév alatt, például az FMC Corporation cégtől.
A hordozóanyag továbbá a készítményben tartalmazhat egy vagy több felületaktív anyagot, mint például nemionos, ionos, anionos vagy amfoter felületaktív anyagot. Alkalmazható felületaktív anyagok az alábbiak:
- polioxi-etilén—polioxi-propilén kopolimerek és blokk-kopolimerek, amelyek például a Pluronic vagy Poloxamer márkanév alatt ismertek, mint például amelyeket leírtak a Fiedler, Η. P. „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3rd revised and expanded edition (1989) közleményben, amely közleményt referenciaként adunk meg. Előnyösen alkalmazható polioxi-etilén—polioxi-propilén blokkpolimer a Poloxamer 188, amely a BASF cég terméke;
- etoxilezett koleszterinek, amelyek például a Solulan márkanév alatt ismertek, mint például a Solulan C24, amely az Amerchol cég kereskedelemben kapható terméke;
-vitaminszármazékok, mint például E-vitaminszármazékok, mint például a tokoferol-polietilénglikol-szukcinát (TPGS), amely az Eastman cég terméke;
- nátrium-dodecil-szulfát vagy nátrium-lauril-szulfát;
- epesav vagy ennek sója, mint például kólsav, glikolsav vagy ennek sója, mint például nátrium-kólát; vagy
- lecitin.
Amennyiben a találmány szerinti készítményben felületaktív anyag vagy felületaktív anyagok találhatók, ezek mennyisége a készítményben általában maximálisan körülbelül 20 tömeg%, például 1-15 tömeg% közötti érték.
A találmány szerinti készítményben továbbá egy vagy több dezintegrálószer is alkalmazható. Alkalmazható dezintegrálószerek például a Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), amely az ISP cég kereskedelemben forgalmazott terméke; a nátrium-keményítő-glikolát, amely a Generichem cég kereskedelmi terméke; valamint a keresztkötött karmelóznátrium, amely Ac-di-sol néven kapható, és az FMC Corporation terméke. A készítményben továbbá alkalmazható egy vagy több kenőanyag, mint például mag3
HU 226 774 Β1 nézium-sztearát vagy kolloid szilícium-dioxid, és ezek mennyisége általában a készítményben maximálisan körülbelül 5 tömeg%, például 0,5-2 tömeg% közötti a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
Előnyös lehet, hogy a készítményben egy vagy több ízesítőanyagot is alkalmazzunk.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy felületaktívanyag-mentes szilárd diszperziókészítmény is előállítható, amely fent leírt valamely rapamicint tartalmaz. Az ilyen készítmény alkalmazásakor igen jó eredményeket nyertünk.
A találmány szerinti készítményben antioxidánsokat és/vagy stabilizálószereket is alkalmazhatunk, ezek mennyisége maximálisan körülbelül 1 tömeg%, például 0,05-0,5 tömeg% közötti lehet a készítményben. Alkalmazható antioxidánsok például a butilezett hidroxi-toluol, a DL-a-tokoferol, a propil-gallát, az aszkorbil-palmitát és a fumársav. Alkalmas stabilizálószer lehet a készítményben a malonsav.
A találmány szerinti készítmény egyik megvalósítása esetében a készítmény maximálisan 30 tömeg%, például 1-20 tömeg% közötti 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicint és maximálisan 95 tömeg%, például 30-90 tömeg% közötti HPMC-t tartalmaz.
A találmány szerinti készítményben a rapamicin és a hordozóanyag tömegaránya általában nem nagyobb, mint 1:3, előnyösen kisebb, mint 1:4 érték.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fent leírt szilárd diszperziókészítmény előállítására.
Az egyik megvalósítás szerint a találmány szerinti készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a rapamicint és a hordozóanyagot valamely oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az oldószer lehet egyetlen oldószer vagy oldószerek keveréke, és a rapamicin és a hordozóanyag oldódása, valamint szuszpendálása az adott oldószerben vagy oldószerrendszerben változó lehet. Alkalmas oldószerek az ilyen találmány szerinti szilárd diszperziókészítmények előállítására lehetnek szerves oldószerek, mint például alkoholok, mint például metanol, etanol vagy izopropanol; észterek, mint például etil-acetát; éterek, mint például dietil-éter; ketonok, mint például aceton; vagy halogénezett szénhidrogének, mint például diklór-metán. Egy szokásos oldószerkeverék, amelyet a készítmény előállításában alkalmazhatunk, az etanol/aceton elegy, amelyben az etanokaceton tömegaránya körülbelül 1:10—körülbelül 10:1, mint például 1:5-5:1 érték közötti.
Általában a rapamicin és a hordozóanyag tömegének aránya az oldószer tömegére vonatkoztatva 1:0,1-1:20 közötti. Az oldószert elpárologtathatjuk, és a rapamicint a hordozóanyaggal együtt csapadékként egy időben leválaszthatjuk. A kapott maradékot például vákuumban megszáríthatjuk, szitálhatjuk és őrölhetjük. Az őrölt diszperziót ezután egyéb hordozóanyagokkal, mint például segédanyagokkal elegyíthetjük, és tablettává préselhetjük, vagy zacskókba vagy zselatinkapszulába tölthetjük.
A találmány egy más megvalósítása esetében a szilárd diszperziókészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a hordozóanyagot megolvasztjuk, és olvadékot képezünk, majd az olvadékot a rapamicinnel elegyítjük, például keverés segítségével, ezt az elegyítést kívánt esetben oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében végezhetjük, amint ezt fent leírtuk.
Más esetben a szilárd találmány szerinti diszperziókat úgy állíthatjuk elő, hogy spray szárításos eljárást alkalmazunk, amit például leírtak a „Theory and Practice of Industrial Pharmacy” című könyvben (Lachmann és munkatársai, 1986). A fent nyert szuszpenziót egy szórófejbe visszük, és ezt egy kamrába diszpergáljuk, amelyet például 20-80 °C közötti hőmérsékleten tartunk. Az oldószert a permetezés során a szórófejben elpárologtatjuk, és így finoman osztott részecskék keletkeznek, amelyeket izolálunk.
A találmány szerinti készítmény az őrlés után átlagosan körülbelül 0,5 mm, például kisebb mint 350 pm, például 100-300 pm közötti átmérőjű.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak a rapamicin esetében általában ismert betegségek kezelésére, amelyek például lehetnek az alábbiak:
a) Szerv vagy szövet allo- vagy xenotranszplantátum kivetés kezelése vagy megelőzése, például olyan betegek kezelése, amelyek szívátültetésben, tüdőátültetésben részesültek, vagy kombinált szív- és tüdőátültetésben, továbbá májátültetésben, veseátültetésben, hasnyálmirigy-átültetésben, bőrátültetésben vagy szemlencse-átültetésben részesültek. A készítmény továbbá alkalmazható a beültetett gazdaegyed betegség megelőzésében történő felhasználásra, amely például a csontvelő-átültetés után alakulhat ki.
b) A készítmény alkalmas autoimmun betegség és gyulladásos betegségek kezelésére és megelőzésére, például olyan gyulladásos betegségek kezelésére, amelyeknek etiológiája valamely autoimmun komponenst is tartalmaz, és ezek lehetnek például ízületi gyulladás (reumás ízületi gyulladás, krónikus előrehaladott ízületi gyulladás és deformációt okozó ízületi gyulladás) és reumás betegségek. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető autoimmun betegségek például az autoimmun hematológiai rendellenességek (mint például hemolitikus anaemia, aplasiás anaemia, tiszta vörösvérsejt-anaemia és idiopátiás thrombocitopenia), szisztémás lupus erythematosus, polychondritis, scleroderma, Wegener granulomatosis, dermatomyositis, krónikus aktív hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson-szindróma, idiopathiás sprue, autoimmun gyulladásos bélbetegség (mint például fekélyes colitis és Crohn-betegség), endokrin ophthalmopathia, Graves-betegség, sarcoidosis, multiple sclerosis, elsődleges epecirrhosis, fiatalkori diabétesz (diabetes mellitus I típus), uveagyulladás (első helyzetű és utólagos), keratoconjunctivitis sicca és vernális keratoconjunkctivitis, bél tüdő fibrosis, psoriatikus arthritis glomerulonephritis (nephrotikus szindrómával vagy enélkül, például indiopathiás nephrotikus szindróma vagy minimális változással járó nephropathia) és fiatalkorú dermatomiositis.
HU 226 774 Β1
c) Asztma kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
d) Több hatóanyaggal szembeni rezisztencia (MDR) kezelése. Az MDR különösen jelentős problémát okoz rákos betegekben és AIDS-ben szenvedő betegekben, amelyek nem adnak megfelelő válaszfüggvényt a szokásos kemoterápiára, mivel a gyógyszert a sejtből a Pgp kipumpálja. Ennek következtében a találmány szerinti készítmények alkalmasak arra, hogy egyéb kemoterápiás szerek hatásosságát megnöveljék, és olyan betegekben alkalmazhatóvá tegyék, amelyek több hatóanyaggal szembeni rezisztenciás rákos megbetegedésben szenvednek, vagy több hatóanyaggal szemben rezisztens AIDS-betegek.
e) Proliferatív betegségek kezelése, amelyek lehetnek például tumorok, hiperproliferatív bőrbetegség és hasonlók.
f) Gombás fertőzések kezelésére.
g) Gyulladás kezelésére és megelőzésére, különösen a szteroidok hatásának megnövelésére.
h) Fertőzés kezelésére és megelőzésére, különösen Mip vagy Mip-szerű faktorokat tartalmazó patogének által okozott fertőzés esetében,
i) FK-506 és egyéb makrofilinkötő immunoszuppresszáns túladagolás kezelésére.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egységdózis formájú, például tabletta, kapszula, granulátum vagy por alakú, minden egyes egységdózisforma alkalmasan 1 mg-100 mg hatóanyagot tartalmaz, előnyösebben 10-50 mg közötti hatóanyag-tartalmú, mint például 15, 20, 25 vagy 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ilyen egységdózisformák alkalmasak napi 1-5 alkalommal történő adagolásra attól függően, hogy milyen terápiát végzünk, a terápia milyen fázisban van, és hasonló tényezők.
Az adagolandó készítmény mennyisége több tényező függvénye, mint például a kezelés időtartama, a rapamicin kívánt kibocsátási sebessége stb.
A gyógyszerkészítmény hatásosságát szokásos klinikai tesztvizsgálatokkal mutathatjuk ki, mint például olyan vizsgálatokkal, amely aktív hatóanyag adott indikációjának kimutatására alkalmas, és amelyben a másik hatóanyaggal ekvivalens vérkoncentrációt biztosítunk az aktív hatóanyagból; például ilyen esetekben 1 mg-1000 mg közötti, mint például 5 mg-100 mg közötti aktív hatóanyagot alkalmazunk naponta egy 75 kg testtömegű felnőtt számára, illetve standard állati modellek számára. A hatóanyag megnövelt biológiai rendelkezésre állása, amelyet a találmány szerinti készítmény biztosít, szokásos állati tesztvizsgálatokkal, illetve klinikai tesztvizsgálatokkal mutatható ki.
Az alkalmazott dózisforma lehet például egy tabletta, és ez lehet bevont tabletta, például enterikus bevonattal rendelkező tabletta. Az alkalmas bevonatok ilyen esetben lehetnek a cellulóz-acetát-ftalát; a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát;
polimetakrilsavkopolimer, például Eudragit L, S; vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott rapamicin, például a 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicin vagy rapamicin lehet kristályos vagy amorf formájú a szilárd diszperzió képzése előtt. A találmány előnye ebből eredően, hogy nem szükséges, hogy a rapamicin kristályos forma legyen. így a rapamicint közvetlenül lehet alkalmazni kombinációban, például oldószerrel, és nem kell előzetesen izolálni. A találmány szerinti eljárás másik előnye az, hogy a szilárd diszperzió oldódási sebessége nagyobb, mint a kristályos rapamicin vagy az amorf rapamicin egyszerű keverékben tapasztalt kioldódási sebessége.
A találmány szerinti szilárd diszperzió formájú készítmények példáit az alábbiakban részletesen ismertetjük. Ezek a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
Szilárd diszperziókészítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből (tömegrész):
X vegyület 9,1
HPMC 3 cps 81,8
Laktóz 200 mesh 9,1
A készítményt (A forma) úgy állítjuk elő, hogy a rapamicint és a hordozóanyagot etanol/aceton elegyben oldjuk. A száraz etanol és az aceton tömegaránya 1:1 érték. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, és a kapott száraz maradékot száraz porrá őröljük, amelynek átlagos részecskemérete kisebb, mint 0,5 mm.
2. példa
Szilárd diszperziókészítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből (tömegrész):
X vegyület 16,7
HPMC 3 cps 66,7
Poloxamer 188 (BASF terméke) 16,7
A készítményt (B forma) hasonló módon állítjuk elő, mintáz 1. példa szerinti eljárás.
3. példa
Szilárd diszperziókészítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből (tömegrész):
X vegyület 16,7
HPMC 3 cps 66,7
TPGS* 16,7
A készítményt (C forma) azonos módon állítjuk elő, mintáz 1. példa szerinti eljárás.
* Tokoferol-polietilénglikol-szukcinát
4. példa
Szilárd diszperziókészítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből (tömegrész):
X vegyület 10
HPMC 3 cps 80
Solulan C24 (Amerchol terméke) 10
A készítményt (D forma) azonos módon állítjuk elő, mintáz 1. példa szerinti eljárás.
A fenti készítményekből, azaz az A-D formákból tablettákat készíthetünk, ezeket kapszulákba tölthetjük, vagy por alakban zacskókba csomagolhatjuk.
HU 226 774 Β1
40-O-(2-Hidroxi-etil)-rapamicin patkányoknak történő adagolása utáni farmakokinetikai jellemzők
a) Hatóanyag-adagolás
X vegyület 0,5 ml vizes diszperzióját (amely megfelel 4,0 mg aktív hatóanyag/patkány értéknek) adagoltuk gyomorintubálással rövid inhalációs érzéstelenítés alatt egy 1 ml térfogatú fecskendővel, amely egy polietiléncsőhöz kapcsolt. Az egyes kísérletekben az A, B, C és D készítmények esetében 6-6 állatot alkalmaztunk.
b) Vérmintavétel
Az állatokba folyamatos kanült vezettünk a V jugularis területre 1 nappal a kísérlet végrehajtása előtt. 5 ml vénás vért (véna jugularis) gyűjtöttünk minden egyes patkányból, és 2,5 ml EDTA-csövekben tároltuk. Két-két állat vérmintáit (1 és 2, 3 és 4, 5 és 6) egyesítettük, majd a hatóanyag-analízis időpontjáig -80 °C hőmérsékleten tároltuk. Az adagolás előtt is mintát vettünk, és 10 perccel, 30 perccel, 60 perccel, 120 perccel, 300 perccel, 480 perccel, valamint 1440 perccel az adagolás után újra mintát vettünk.
c) Bioanalízis
A vérmintákat reverz fázisú HPLC nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáltuk.
Az 1. táblázatban bemutatjuk az X vegyület adagolása után patkányokban mért farmakokinetikus adagokat.
1. táblázat Összegző profilok (2-3 gyűjtött anyag átlagértéke)
Vérkoncentráció (ng/ml)
Idő (óra) A forma B forma C forma D forma
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmax. (ng/ml) 573 135 131 81
Tmax. (óra) 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8 óra [(ng/ml), óra] 3502 720 565 376
AUC 0-24 óra [(ng/ml), óra] 8213 1487 1192 886
Az A forma magasabb vérkoncentrációt eredményezett, mint a felületaktív anyagot tartalmazó készítmények adagolása után kialakult vérkoncentráció.
Kutyában végrehajtott kísérletek A fenti ígéretes eredmények után relatív biológiai rendelkezésre állás vizsgálatot végeztünk éheztetett vadászkopó kutyákban 1 mg/kg testtömeg dózis adagolásával. 8 kutyának 4 utas latin négyzetes tervezésben 10 mg X vegyületet tartalmazó keményzselatinkapszula formát adagoltunk. A kutyákat az adagolás után 6 órával tápláltuk, majd az X vegyület vérkoncentrációját 48 órán át mértük. Az X vegyület hasonló vérkoncentráció-profilját tapasztaltuk valamennyi kutya esetében úgy, hogy az X vegyület terminális félélettartama a vérben 10—40 óra közötti. Az átlagos 140 ng/ml csúcsértéket és az átlagos 1600 ng óra/ml AUC értéket mértük 0-48 óra időtartam alatt.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Rapamicint vagy annak valamely származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd diszperzió formájú gyógyszerkészítmény a rapamicinnek vagy származékának egy hordozóközeggel együtt kivált csapadéka.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hordozóanyag tartalmaz egy vízoldható polimert vagy valamely ciklodextrint.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a rapamicinszármazék 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicin, 32-deoxorapamicin vagy (32S)-32-dihidro-16-demetoxi-16-pent-2-inil-oxirapamicin lehet.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polimer hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) lehet.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a rapamicin vagy származékának mennyisége maximum 30 tömeg%.
  6. 6. A 2. vagy 3. vagy 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vízoldható polimer hidroxi-propilmetil-cellulóz, és ennek mennyisége a készítményben maximálisan 95 tömeg%.
  7. 7. A 2-6. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a rapamicin vagy származéka és a polimer tömegaránya kisebb, mint 1:4.
  8. 8. Bármely előző igénypont szerinti készítmény, amelyben a rapamicin vagy származéka amorf formában van.
  9. 9. Bármely előző igénypont szerinti készítmény egységdózis formája.
  10. 10. Bármely előző igénypont szerinti készítmény kapszula vagy tabletta formája.
  11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti tablettakészítmény, mely bélben oldódó bevonatot tartalmaz.
  12. 12. Bármely előző igénypont szerinti készítmény, amely egy antioxidánst is tartalmaz.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amely antioxidánsként butilezett hidroxi-toluolt, DL-a-tokoferolpropil-gallátot, aszkorbil-palmitátot vagy fumársavat tartalmaz.
    HU 226 774 Β1
  14. 14. A 4., 5. és 7-13. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a polimer poli(vinil-pirrolidon).
  15. 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely vízoldható szacharózt is tartalmaz.
  16. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy mikrokristályos cellulózt is tartalmaz.
  17. 17. Az 1-7. és 9-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely polioxi-etilén—polioxi-propilén kopolimert vagy blokk-kopolimert is tartalmaz.
  18. 18. Eljárás rapamicint vagy egy rapamicinszármazékot és egy hordozóanyagot tartalmazó orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a rapamicint vagy származékát és a hordozóanyagot egy oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, vagy az oldatot/szuszpenziót porlasztva szárítjuk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt dózisegységekké formáljuk.
  20. 20. A 18. és 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt tablettává formáljuk vagy kapszulába töltjük.
  21. 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rapamicint vagy a rapamicinszármazékot a porlasztva szárítás után szilárd diszperzióvá alakítjuk.
  22. 22. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy szerves oldószert vagy szerves oldószerek elegyét alkalmazzuk.
  23. 23. A 18-22. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hordozóanyagot alkalmazunk, mely egy polioxi-etilén—polioxi-propilén kopolimert vagy blokkpolimert tartalmaz.
  24. 24. A 18-23. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hordozóanyagot alkalmazunk, mely poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
  25. 25. A 18-24. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hordozóanyagot alkalmazunk, mely egy mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
  26. 26. A 18-25. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hordozóanyagot alkalmazunk, mely egy vízoldható szacharózt tartalmaz.
HU9900391A 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions in the form of a solid dispersion containing rapamycins HU226774B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
PCT/EP1996/003066 WO1997003654A2 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900391A2 HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
HUP9900391A3 HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
HU226774B1 true HU226774B1 (en) 2009-09-28

Family

ID=26307397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900391A HU226774B1 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions in the form of a solid dispersion containing rapamycins

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (hu)
EP (2) EP0839028B1 (hu)
JP (4) JPH11509223A (hu)
KR (1) KR100352943B1 (hu)
CN (1) CN1080120C (hu)
AT (2) ATE310519T1 (hu)
AU (1) AU706174B2 (hu)
BE (1) BE1009856A5 (hu)
BR (1) BR9609537A (hu)
CA (2) CA2426956C (hu)
CL (1) CL2003002715A1 (hu)
CY (2) CY2603B2 (hu)
CZ (1) CZ291305B6 (hu)
DE (2) DE69635499T2 (hu)
DK (2) DK1281400T3 (hu)
ES (2) ES2250566T3 (hu)
FR (1) FR2736550B1 (hu)
HK (1) HK1016081A1 (hu)
HU (1) HU226774B1 (hu)
IL (2) IL144684A (hu)
IT (1) IT1284871B1 (hu)
NO (2) NO314924B1 (hu)
NZ (1) NZ313633A (hu)
PL (1) PL191933B1 (hu)
PT (1) PT839028E (hu)
RU (1) RU2159107C2 (hu)
SI (2) SI1281400T1 (hu)
SK (2) SK283571B6 (hu)
TR (1) TR199800045T1 (hu)
UY (1) UY25896A1 (hu)
WO (1) WO1997003654A2 (hu)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
RU2214244C9 (ru) * 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
AU4565000A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) * 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
BR0209474A (pt) * 2001-05-09 2006-02-07 Novartis Ag Métodos para imunomodulação seletiva
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
KR20040079967A (ko) * 2002-02-01 2004-09-16 화이자 프로덕츠 인크. 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형
PL216224B1 (pl) 2002-02-01 2014-03-31 Ariad Pharmaceuticals Pochodne rapamycyny zawierające fosfor, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
PL376169A1 (en) * 2002-11-15 2005-12-27 Novartis Ag Drug delivery system
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
WO2005004848A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. The solid dispersion of tacrolimus
CA2532931A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
JP2007504226A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ワイス 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
ES2298861T3 (es) * 2004-01-08 2008-05-16 Wyeth Composicion farmaceutica que puede obtenerse mediante compresion directa para la administracion oral de cci-779.
EP1710244A4 (en) 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE
RU2006141358A (ru) 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
JP5117190B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-09 コーディス・コーポレイション 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン
MX2007003731A (es) * 2004-09-29 2007-08-14 Johnson & Johnson Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables.
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
JP2008532953A (ja) * 2005-03-08 2008-08-21 ライフサイクル ファーマ エー／エス シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
EP1868663B1 (en) * 2005-03-23 2011-11-16 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
EP1938800A1 (en) 2006-12-06 2008-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited Sirolimus nanodispersion
WO2008082982A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
EP2118654B1 (en) 2006-12-29 2013-03-27 Abbott Laboratories Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
CN107080734B (zh) 2008-03-20 2020-10-30 维尔恩公司 包含生育酚的peg衍生物的乳剂
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
PT2365802T (pt) 2008-11-11 2017-11-14 Univ Texas Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
SG181916A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-30 Abbott Lab Abt-263 capsule
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
KR101620661B1 (ko) 2010-04-27 2016-05-12 로슈 글리카트 아게 어푸코실화된 ＣＤ20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법
IT1400977B1 (it) 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
WO2012092421A2 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Surmodics, Inc. Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
AU2012320563B2 (en) 2011-10-06 2016-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - O - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
CN113768881A (zh) 2013-10-08 2021-12-10 人工智能治疗公司 用于治疗淋巴管平滑肌瘤病的雷帕霉素
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
CN116478927A (zh) 2013-12-19 2023-07-25 诺华股份有限公司 人间皮素嵌合抗原受体及其用途
EP3087101B1 (en) 2013-12-20 2024-06-05 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
EP3089737B1 (en) 2013-12-31 2021-11-03 Rapamycin Holdings, LLC Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
KR20160120739A (ko) 2014-02-11 2016-10-18 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
RU2718583C2 (ru) 2014-04-04 2020-04-08 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Рапамицин-содержащая композиция, вводимая путем ингаляции для лечения возрастных заболеваний
SG10202109752XA (en) 2014-04-07 2021-10-28 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
CA2968049A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
CA2950589A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
WO2016014576A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
RU2724999C2 (ru) 2014-08-19 2020-06-29 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
WO2016044605A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Beatty, Gregory Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
WO2016057712A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
EP3342410A4 (en) * 2015-08-28 2019-04-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH RAPAMYCIN OR DERIVATIVES THEREOF
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
EP3466424A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
JP6857663B2 (ja) * 2016-10-04 2021-04-14 日本化薬株式会社 ラパマイシン誘導体を含有する固体分散体の製造方法
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
TW201825090A (zh) 2016-11-23 2018-07-16 瑞士商諾華公司 增強免疫反應之方法
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3624863B1 (en) 2017-05-15 2021-04-14 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
CN113939324A (zh) 2019-04-08 2022-01-14 巴德外周血管股份有限公司 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
EP3991750A4 (en) * 2019-06-26 2022-08-03 Ricoh Company, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2021124264A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024209038A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Premark Pharma Gmbh Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
NZ235991A (en) * 1989-11-09 1993-05-26 Sandoz Ltd Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
DE69129459T2 (de) 1990-08-10 1998-10-15 Anormed Inc Immunosuppressive zusammensetzungen
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
WO1992019278A1 (en) * 1991-04-26 1992-11-12 Kurume University Use of macrolide compounds for eye diseases
DE69209183T2 (de) 1991-06-18 1996-08-08 American Home Prod Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
ATE193652T1 (de) 1992-03-30 2000-06-15 American Home Prod Rapamycin formulierung zur iv-injektion
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
JPH10513200A (ja) 1995-02-06 1998-12-15 ナノシステムズ エルエルシー 可消化オイル又は脂肪酸中の微粒子分散物である化合物の製剤
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
MX9709134A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Conoco Inc Hilado de fibras de carbono de peces solvatadas.
DK0833828T3 (da) 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
AU706174B2 (en) 1999-06-10
PL324502A1 (en) 1998-05-25
SK4498A3 (en) 1998-05-06
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
CY2603B2 (en) 2010-04-28
IL144684A (en) 2007-03-08
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
IL144684A0 (en) 2002-06-30
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
ITRM960501A0 (hu) 1996-07-12
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
NO980081L (no) 1998-01-08
AU6615296A (en) 1997-02-18
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
UY25896A1 (es) 2001-10-25
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
NO317702B1 (no) 2004-12-06
BR9609537A (pt) 1999-02-23
CN1080120C (zh) 2002-03-06
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
NO20025089L (no) 1998-01-18
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
IL122905A (en) 2003-07-06
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
CA2225960C (en) 2004-05-11
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
US6956043B2 (en) 2005-10-18
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
NO980081D0 (no) 1998-01-08
US6004973A (en) 1999-12-21
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
NO314924B1 (no) 2003-06-16
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
CA2426956C (en) 2008-09-02
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
CN1195289A (zh) 1998-10-07
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
IL122905A0 (en) 1998-08-16
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
CY2571B1 (en) 2008-07-02
NZ313633A (en) 1999-05-28
US6197781B1 (en) 2001-03-06
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
EP0839028A2 (en) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226774B1 (en) Pharmaceutical compositions in the form of a solid dispersion containing rapamycins
US7125565B2 (en) Composition improved in the solubility or oral absorbability
PL209704B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę
EP1938804A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US20090130210A1 (en) Pharmaceutical compositions of sirolimus
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법