SK283571B6 - Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283571B6
SK283571B6 SK44-98A SK4498A SK283571B6 SK 283571 B6 SK283571 B6 SK 283571B6 SK 4498 A SK4498 A SK 4498A SK 283571 B6 SK283571 B6 SK 283571B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
rapamycin
composition according
composition
pharmaceutical composition
solid dispersion
Prior art date
Application number
SK44-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4498A3 (en
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283571(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK4498A3 publication Critical patent/SK4498A3/sk
Publication of SK283571B6 publication Critical patent/SK283571B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je opísaná farmaceutická kompozícia na orálnu aplikáciu vo forme pevnej disperzie, obsahujúca rapamycín a nosné médium.ŕ

Description

Vynález sa týka orálnych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich makrolid, napríklad rapamycín alebo askomycín, v pevnej disperzii.
Doterajší stav techniky
Rapamycín je imunosupresívny laktámový makrolid, ktorý môže byť produkovaný napríklad pomocou Streptomyces hygroscopicus. Štruktúra rapamycínu je uvedená v Kesseler H. a spol., 1993, Helv. Chim. Acta, 76, 117. Rapamycín je neobyčajne silné imunosupresívum a bolo tiež dokázané, že má protinádorový a antifiigálny účinok. Jeho použiteľnosť ako liečiva je však obmedzená jeho veľmi nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou. Okrem toho je rapamycín vysoko nerozpustný vo vodnom prostredí, napríklad vo vode, čo sťažuje vytvorenie stabilných galenických prípravkov. Je známy rad derivátov rapamycínu. Určité 16-O-substituované rapamycíny sú opísané vo WO 94/02136. 40-O-Substituované rapamycíny sú opísané napríklad v US 5 258 389 a WO 94/09010 (O-aryl a O-alkylrapamycíny), WO 92/05179 (estery karboxylových kyselín), US 5 118 677 (estery amidov), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetály), US 5 120 842 (silylétery), WO 93/11130 (metylénrapamycín a deriváty), WO 94/02136 (metoxyderiváty), WO 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylové deriváty). 32-O-Dihydro alebo substituovaný rapamycín sú opísané napríklad v US 5 256 790.
Ďalej sú deriváty rapamycínu opísané v PCT prihláške číslo EP96/02441, napríklad 32-deoxorapamycín je opísaný v príklade 1 a 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycín je opísaný v príkladoch 2 a 3.
Rapamycín a jeho štruktúrne podobné analógy a deriváty sú tu uvedené súborne ako „rapamycíny“.
EP 240 773 opisuje pevný disperzný prostriedok obsahujúci substanciu R-900506 a vo vode rozpustný polymér.
Pri orálnej aplikácii ľuďom sa nemusia pevné rapamycíny, napríklad rapamycín, absorbovať v žiadnom významnom rozsahu do krvného riečiska. Pre rapamycíny, napríklad rapamycín, sú známe jednoduché zmesi s bežnými pomocnými farmaceutickými látkami, ale k nevýhodám, ktoré sa vyskytujú pri týchto prostriedkoch, patrí nepredvídateľná rýchlosť rozpúšťania, nepravidelné profily biologickej dostupnosti a nestabilita. V súčasnej dobe nie je k dispozícii vhodne aplikovateľný pevný orálny prostriedok pre rapamycín a jeho derivát.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie obsahujúcej rapamycín a nosné médium.
Prostriedky podľa vynálezu poskytujú vysokú biologickú dostupnosť liečivej substancie, dajú sa ľahko aplikovať a sú stabilné.
Rapamycín použitý' v prostriedku podľa vynálezu môže byť ľubovoľný rapamycín alebo jeho derivát, napríklad aký je opísaný alebo uvedený v spomenutých patentových prihláškach.
Rapamycín použitý v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu môže byť rapamycín alebo O-substituovaný derivát, v ktorom je hydroxylová skupina na cyklohexylovom kruhu rapamycínu nahradená skupinou -ORb v ktorej R] predstavuje hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, napríklad, ako je uvedené vo WO 94/09010, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycín, 40-O-(2-(2-hydroxy)etoxy)ctylrapamycín a 40-O-(2-acetaminoetyl)rapamycín. Derivát rapamycínu môže byť 26- alebo 28- substituovaný derivát.
Výhodné rapamycíny na použitie v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu zahŕňajú rapamycín, 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, 32-deoxorapamycín a 16-pent-2-ynyloxy-32 (S)-dihydrorapamycín. Výhodnejší rapamycín je 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín, ďalej nazývaný zlúčenina X.
Tu používané číslovanie derivátov rapamycínu sa týka štruktúry uvedenej ako vzorec A na strane 4 zverejnenej PCT prihlášky WO 96/13273.
Tu používaný výraz pevná disperzia má znamenať koprecipitát rapamycínu, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycínu alebo rapamycínu s nosným médiom. V pevnej disperzii je rapamycín v amorfnej alebo v podstate amorfnej forme a je fyzikálne viazaný na nosné médium.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať v ľubovoľnej vhodnej forme, napríklad ako tablety, kapsuly, granuly alebo prášok, napríklad vo vrecúšku.
Rapamycín sa môže v prostriedku nachádzať v množstve asi 0,01 až asi 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku (% hmotnosť/hmotnosť) a výhodne v množstve 1 až 20 % hmotnosť/hmotnosť, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Nosné médium sa nachádza v množstve až 99,99 % hmotnostných, napríklad 10 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Podľa jedného uskutočnenia obsahuje nosné médium vo vode rozpustný polymér, výhodne derivát celulózy, ako napríklad hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), ftaláthydroxypropylmetylcelulózu alebo polyvinylpyrolidón (PVP). Dobré výsledky je možné dosiahnuť použitím HPMC s nízkou dynamickou viskozitou, napríklad pod 0,1 Pa.s pri meraní pri 20 °C pre 2 % (hmotnostné) vodný roztok, napríklad pod 0,05 Pa.s, výhodne pod 0,02 Pa.s, napríklad HPMC 0,003 Pa.s. HPMC je dobre známa a je opísaná napríklad v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydanie, vyd, Pharmaceutical Society of Great Britain and Američan Pharmaceutical Association, 1994, str. 229 až 232. HPMC, zahŕňajúca HPMC 0,003 Pa.s, je dostupná na trhu pod obchodným názvom Pharmacoat 603 od spoločnosti Shinetsu.
PVP je dostupný napríklad pod názvom Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) a prednosť sa dáva PVP so strednou molekulovou hmotnosťou asi medzi 8.000 a 50.000 daltonov.
V inom uskutočnení nosné médium obsahuje
- hydroxypropylcelulózu (HPC) alebo jej derivát. Príklady derivátov HPC zahŕňajú tie, ktoré majú nízku dynamickú viskozitu vo vodnom médiu, napríklad vo vode, napríklad asi pod 0,4 Pa.s, napríklad pod 0,15 Pa.s, merané v 2 % vodnom roztoku pri 25 °C. Výhodné deriváty HPC majú nízky stupeň substitúcie a priemernú molekulovú hmotnosť asi pod 200.000 daltonov, napríklad medzi 50.000 a 150.000 daltonov. Príklady komerčne dostupnej PC zahŕňajú Klucel LF, Klucel EF a Klucel JF z Aqualon company a Nisso HPC-L, ktorý je možné získať od Níppon Sóda Ltd,
- polyetylénglykol (PEG). Príklady zahŕňajú polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou medzi 1000 a 9000 daltonov, napríklad asi medzi 1800 a 7000, napríklad PEG 2000, PEG 4000 alebo PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients),
- nasýtený polyglykolizovaný glycerid, ktorý je možné získať napríklad pod ochrannou známkou Gelucir, napríklad Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 alebo 35/10 od Gattefossé company alebo
- cyklodextrín, napríklad beta-cyklodextrín alebo alfa-cyklodextrín. Príklady vhodných beta-cyklodextrínov zahŕňajú metyl-beta-cyklodextrín, dimetyl-beta-cyklodextrín, hydroxypropyl-beta-cyklodextrín, glykozyl-beta-cyklodextrín, maltozyl-beta-cyklodextrín, sulfo-beta-cyklodextrín, sulfoalkylctery bcta-cyklodcxtrínu, sulfo-C14-alkylétery. Príklady alfa-cyklodextrínov zahŕňajú glukozyl-alfa-cyklodextrín a maltozyl-alťa-cyklodextrín.
Nosné médium môže ďalej obsahovať vo vode rozpustný alebo vo vode nerozpustný sacharózový alebo iný prijateľný nosič alebo plnidlo, ako laktózu alebo mikrokryštalickú celulózu. Plnidlo, ak je zastúpené, je zvyčajne v množstve až asi do 30 % hmotnostných, napríklad 0,5 až 20 % hmotnostných, výhodne asi od 5 asi do 15 % hmotnostných prostriedku. Mikrokryštalická celulóza je komerčne dostupná pod obchodným názvom Avicel, napríklad od FMC Corporation.
Nosné médium môže ďalej obsahovať jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel, napríklad neiónogénne, iónové, aniónové alebo amfotéme povrchovo aktívne činidlá. Ako príklady povrchovo aktívnych činidiel je možné uviesť
- polyoxyetylénpolyoxypropylénové kopolyméry a blokové kopolyméry, známe napríklad pod obchodnými názvami Pluronic alebo Poloxamer, ktoré sú opísané napríklad vo Fiedler, H. P. Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšírené vydanie (1989). Výhodný polyoxyetylénpolyoxypropylénový blokový polymér je Poloxamer 188, ktorý je možné získať od BASF company,
- etoxylované cholesteríny známe napríklad pod obchodným názvom Solulan C24, komerčne dostupné v Amerchol company,
- vitamínové deriváty, napríklad deriváty vitamínu E, ako je tokoferolpolyetylénglykolsukcinát (TPGS), ktorý je možné získať od Eastman company,
- dodecylsulfát sodný alebo laurylsulfát sodný,
- žlčovú kyselinu alebo jej soľ, napríklad kyselinu cholovú, kyselinu glykolovú alebo ich soli, napríklad cholát sodný, alebo
- lecitín.
Ak sa podľa vynálezu v prostriedku nachádza (-jú) povrchovo aktívne činidlo (činidlá), je (sú) toto (tieto) činidlo (činidlá) zastúpené v množstve až asi do 20 %, napríklad 1 až 15 % hmotnostných.
Do prostriedku podľa vynálezu môže (môžu) byť zahrnuté jedno alebo viac dezintegračných činidiel. Ako príklady dezintegračných činidiel je možné uviesť Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), komerčne dostupný od ISP company, sodnú soľ glykolátu škrobu, komerčne dostupnú od Generichem company a sodnú soľ kroskarmelózy, komerčne dostupnú pod ochrannou známkou Ac-di-sol od FMC Corporation. Podľa vynálezu môže byť do prostriedku ďalej zahrnutý jeden alebo viac lubrikantov, napríklad stearát horečnatý alebo koloidný oxid kremičitý v množstve až asi 5 % hmotnostných, napríklad 0,5 až 2 % hmotnostné, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku.
Podľa vynálezu môže byť výhodné zahrnúť do prostriedku jedno alebo viac ochuťovacích činidiel.
Prihlasovateľ tohto vynálezu dosiahol dobré výsledky použitím rapamycínových prostriedkov bez povrchovo aktívnych činidiel. Podľa iného význaku je teda predmetom vynálezu pevný disperzný prostriedok bez povrchovo aktívneho činidla, obsahujúci tu opísaný rapamycín.
Podľa vynálezu môžu byť do prostriedku zahrnuté antioxidanty a/alebo stabilizátory v množstve až asi 1 % hmotnostné, napríklad medzi 0,05 a 0,5 % hmotnostných. Ako príklady antioxidantov je možné uviesť butylovaný hydroxytoluén, DL-alfa-tokoferol, propylgalát, askobylpalmitát a kyselinu fumarovú. Vhodným stabilizátorom je kyselina malónová.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu prostriedok obsahuje až 30 % hmotnostných, napríklad 1 až 20 % hmotnostných, 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycínu a až 95 % hmotnostných, napríklad 30 až 90 % hmotnostných, HPMC.
Hmotnostný pomer rapamycínu k nosnému médiu v prostriedkoch podľa vynálezu zvyčajne nie je väčší ako 1 : : 3, výhodne menší ako 1 : 4.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob prípravy pevného disperzného prostriedku, ako je tu uvedené.
Podľa jedného uskutočnenia môžu byť prostriedky podľa vynálezu získané rozpustením alebo suspendovaním rapamycínu a nosného média v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel. Rozpúšťadlom môže byť jediné rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel a poradie rozpúšťania a suspendovania rapamycínu s nosným médiom môže byť rôzne. Vhodnými rozpúšťadlami na použitie pri príprave pevných disperzných prostriedkov podľa vynálezu môžu byť organické rozpúšťadlá, ako je alkohol, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, ester, napríklad etylacetát, éter, napríklad dietyléter, ketón, napríklad acetón, alebo halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlóretán. Vhodnou zmesou rozpúšťadiel je zmes etanol/acetón s hmotnostným pomerom etanolu k acetónu asi medzi 1 : 10 až asi 10 : 1, napríklad 1 : 5 až 5 : L
Rapamycín a nosné médium sú s rozpúšťadlom bežne zastúpené v hmotnostnom pomere 1 : 0,1 až 1 : 20. Rozpúšťadlo môže byť odparené a rapamycín vyzrážaný spolu s nosným médiom. Výsledný zostatok sa môže vysušiť, napríklad pri zníženom tlaku, preosiať a zomlieť. Zomletá disperzia sa môže spojiť s inými pomocnými látkami a napríklad vylisovať do tabliet alebo naplniť do vrecúšok, alebo želatínových kapsúl.
Podľa iného uskutočnenia sa môžu pevné disperzné prostriedky pripraviť roztavením nosného média na taveninu a spojením taveniny s rapamycínom, napríklad miešaním, pripadne za prítomnosti tu opísaného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Podľa vynálezu môžu byť pevné disperzie alternatívne pripravené technikami sušenia rozprašovaním, ako je opísané napríklad v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann a spol., 1986. Suspenzia, vytvorená ako je uvedené, sa disperguje dýzou do komory, ktorá je udržovaná napríklad na 20 až 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri prechode dýzou a jemne dispergované častice sa odoberú.
Prostriedky podľa vynálezu majú po zomletí typicky strednú veľkosť častíc menšiu ako asi 0,5 mm, napríklad menšiu ako asi 350 pm, napríklad asi 100 až asi 300 pm.
Orálne prostriedky podľa vynálezu sú užitočné pre známe indikácie rapamycínu, napríklad pre nasledovné stavy:
a) Liečenie a prevenciu odmietnutia orgánových alebo tkanivových alo- alebo xenotransplantátov, napríklad na liečenie príjemcov transplantátov srdca, pľúc, kombinácie srdce-pľúca, obličky, pankreasu, kože alebo rohovky. Sú tiež indikované na prevenciu ochorenia štep versus hostiteľ, ako i po transplantácii kostnej drene.
b) Liečenie a prevenciu autoimúnneho ochorenia a zápalových stavov, najmä zápalových stavov s etiológiou zahŕňajúcou autoimúnnu zložku (napríklad reumatickej artritídy, chronickej progresívnej artritídy a deformujúcej artritídy) a reumatických ochorení. Špecifické autoimúnne ochorenia, pri ktorých je možné použitie zlúčenín podľa vynálezu, zahŕňajú autoimúnne hematologické poruchy (zahŕňajúce napríklad hemolytickú anémiu, aplastickú anémiu, anémiu z nedostatku červených krviniek a idiopatickú trombocytopéniu), systémový lupus erythematosus, sklerodermiu, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, psoriázu, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatickú sprue, autoimúnne zápalové ochorenie čriev (zahŕňajúce napríklad ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu), endokrinnú oftalmopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, sklerózu multiplex, primárnu biliámu cirhózu, juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitídu (anterior a posterior), keratoconjuktivitis sicca a keratoconjuktivitis vemal, intersticiálnu fibrózu pľúc, psoriatickú artritídu, glomerulonefritídu (s alebo bez nefŕotického syndrómu, zahŕňajúcu napríklad idiopatický nefrotický syndróm alebo nefropatiu minimálnych zmien) a juvenilnú dermatomyózu.
c) Liečenie a prevenciu astmy.
d) Liečenie viacliekovej rezistencie (MDR). MDR je problematická najmä u pacientov s rakovinou a u pacientov s AIDS, ktorí nereagujú na bežnú chemoterapiu, pretože medikácia je z buniek odčerpaná pomocou Vgp. Prostriedky podľa vynálezu sú preto užitočné na zvýšenie účinku iných chemoterapeutických činidiel pri liečení a zvládaní stavov viacliekovej rezistencie, ako viacliekovej rezistentnej rakoviny alebo viacliekového rezistentného AIDS.
e) Liečenie proliferatívnych porúch, napríklad nádorov, hyperproliferatívnych kožných porúch a podobne.
f) Liečenie plesňových infekcií.
g) Liečenie a prevenciu zápalu, najmä pri potencovaní účinku steroidov.
h) Liečenie a prevenciu infekcie, najmä infekcie patogénmi s faktorom Mip alebo s faktorom podobným Mip.
i) Liečenie predávkovania FK-506 a inými makrofilín viažucimi imunosupresívami.
V prípade, že farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je vo forme dávkovacej jednotky, napríklad ako tableta, kapsula, granula alebo prášok, bude každá dávkovacia jednotka účelne obsahovať medzi 1 mg a 100 mg liekovej substancie, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto formy dávkovacích jednotiek sú vhodné na aplikáciu 1 až 5-krát denne v závislosti od príslušného účelu liečenia, fázy liečenia a podobne.
Presné množstvo prostriedku podľa vynálezu, ktoré má byť aplikované, závisí od radu faktorov, napríklad od požadovanej dĺžky liečenia a rýchlosti uvoľňovania rapamycínu.
Užitočnosť farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu môže byť sledovaná v štandardných klinických testoch, napríklad pri známych indikáciách dávkovania aktívneho činidla poskytujúceho ekvivalentné hladiny aktívneho činidla v krvi, napríklad použitím dávkovania v rozmedzí 1 mg až 1000 mg, napríklad 5 mg až 100 mg aktívneho činidla za deň pre dospelého človeka s hmotnosťou 75 kg a pri štandardných zvieracích modeloch. Zvýšená biologická dostupnosť liekovej substancie, docielená prostriedkom podľa vynálezu, sa môže sledovať pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických pokusoch.
Použitá dávkovacia forma, napríklad tableta, môže byť potiahnutá, napríklad použitím enterosolventného povlaku. Vhodným povlakom môže byť acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolymér kyseliny poly metylakrylovej, napríklad Eudragyt L,S alebo sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy.
Rapamycín, použitý v prostriedkoch podľa vynálezu, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín alebo rapamycín, môže byť pred vytvorením pevnej disperzie v kryštalickej alebo amorfnej forme. Je preto výhodou tohto vynálezu, že rapamycín nemusí byť kryštalický. Rapamycín sa teda môže použiť priamo v kombinácii, napríklad s rozpúšťadlom, a nemusí byť vopred izolovaný. Iná výhoda vynálezu spočíva v tom, že rýchlosti rozpúšťania pevnej disperzie sú vyššie ako rýchlosti rozpúšťania zistené pre kryštalický rapamycín alebo amorfný rapamycín v jednoduchej zmesi.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie obsahujúcej askomycín a nosné médium.
Ako príklady vhodných askomycínov na použitie v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu je možné uviesť askomycín alebo jeho derivát, napríklad 33-epichlór-33-deoxyaskomycín.
Dosiaľ nie je k dispozícii žiadny vhodne aplikovateľný pevný orálny prostriedok 33-epichlór-33-deoxyaskomycínu. Podľa iného význaku je preto predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie, obsahujúci 33-epichlór-33-deoxyaskomycín a nosné médium.
Zlúčenina 33-epichlór-33-deoxyaskomycín je opísaná vo zverejnenej európskej prihláške EP 427 680 pod príkladom 66a.
33-Epichlór-33-deoxyaskomycín bude ďalej uvádzaný ako zlúčenina Y.
Prostriedky podľa vynálezu s askomycínom, napríklad so zlúčeninou Y, poskytujú vysokú biologickú dostupnosť liekovej substancie, dajú sa vhodne aplikovať a sú stabilné.
Askomycín, napríklad zlúčenina Y, sa môže nachádzať v prostriedku v množstve asi 0,01 až asi 30 % hmotnostných a výhodne v množstve 1 až 20 % hmotnostných.
Nosným médiom môžu byť ľubovoľné z uvedených komponentov v množstve v hmotnostných percentách, ako je uvedené. Vhodné vo vode rozpustné polyméry, cyklodextríny a iné pomocné látky, napríklad povrchovo aktívne činidlá, na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu s 33-epichlór-33-deoxyaskomycínom, sú ako je uvedené.
Podľa výhodného uskutočnenia je predmetom vynálezu prostriedok s obsahom povrchovo aktívneho činidla, obsahujúci askomycín, napríklad zlúčeninu Y, vo forme pevnej disperzie, opísanej skôr.
Hmotnostný pomer askomycínu, napríklad zlúčeniny Y, k nosnému médiu nie je zvyčajne väčší ako 1 : 3, výhodne menší ako 1 : 4.
Tu opísané orálne prostriedky' so zlúčeninou Y sú užitočné napríklad pri liečení zápalových a hyperproliferatívnych ochorení kože a kožných prejavov imunologický ovplyvnených ochorení. Prostriedky podľa vynálezu sú užitočné najmä ako protizápalové a ako imunosupresívne a antiproliferatívne činidlá na použitie pri prevencii a liečení zápalových stavov a stavov vyžadujúcich imunosupresiu ako
a) prevencia a liečenie
- odmietnutia orgánovej alebo tkanivovej transplantácie, napríklad srdca, obličky, pečene, kostnej drene a kože,
- ochorenia štep versus hostiteľ, ako po transplantáciách kostnej drene,
- autoimúnnych ochorení, ako reumatickej artritídy, systémového lupus erythematodes, Ilashimotovej tyroitídy, roztrúsenej sklerózy', Myasténie gravis, diabetu typu I a uveitídy,
- kožných prejavov imunologický ovplyvnených ochorení,
b) liečenie zápalových a hyperproliferatívnych kožných ochorení ako je psoriáza, atopické dermatitídy, kontaktné dermatitídy a ďalej exematózne dermatitídy, seboroické dermatitídy, lichen planus, pemfigus, bulózny pemfigus, epidermolysis bullosy, urtikária, erytém, kožné eozinofílie, lupus erythematodes a akné a
c) alopécia areata.
Ak je farmaceutický prostriedok podľa vynálezu vo forme dávkovacej jednotky, napríklad ako tableta, kapsula alebo prášok, bude každá dávkovacia jednotka účelne obsahovať medzi 1 mg a 100 mg liekovej substancie, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto jednotkové dávkovacie formy sú vhodné na aplikáciu 1 až 5-krát denne v závislosti od príslušného účelu liečenia, fázy liečenia a podobne.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu obsahuje prostriedok 30 % hmotnostných HPMC v dávke napríklad 10 až 50 mg za deň na použitie napríklad pri psoriáze, atopickej dermatitíde alebo kontaktnej dermatitíde.
Presné množstvo prostriedkov, ktoré sa má aplikovať, závisí od niekoľkých faktorov, napríklad od požadovanej dĺžky liečenia a od rýchlosti uvoľnenia zlúčeniny Y.
Užitočnosť farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeninu Y, sa dá zistiť štandardnými klinickými testami, napríklad pri známych indikáciách dávkovania aktívneho činidla, poskytujúcich ekvivalentné hladiny aktívneho činidla v krvi, ktoré používajú dávkovanie napríklad v rozmedzí 1 mg až 1000 mg aktívneho činidla za deň pre dospelého človeka s hmotnosťou 75 kg a v štandardných zvieracích modeloch. Zvýšená biologická dostupnosť liekovej substancie zabezpečená prostriedkom podľa vynálezu sa môže sledovať v štandardných testoch na zvieratách a v klinických pokusoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasleduje opis príkladov pevných disperzných prostriedkov podľa vynálezu.
Príklad 1
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X 9,1
HPMC 0,003 Pa.s81,8 laktózu 200 mesh9,1
Zlúčenina (forma A ) sa pripraví rozpustením rapamycinu a nosného média v zmesi etanolu a acetónu. Použije sa absolútny etanol s acetónom v hmotnostnom pomere 1:1. Po následnom odparení rozpúšťadiel sa zostávajúci suchý zvyšok zomelie na jemný prášok so strednou veľkosťou častíc <0,5 mm.
Príklad 2
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X 16,7
HPMC 0,003 Pa.s 66,7
Poloxamer 188 (od BASF)16,7
Prostriedok (forma B) sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
Príklad 3
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X 16,7
HPMC 0,003 Pa.s66,7
TBGS* 16,7
Prostriedok (forma C) sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
* tokoferolpolyetylénsukcinát
Príklad 4
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X 10
HPMC 0,003 Pa.s80
Solulan C24 (od Amerchol)10
Prostriedok (forma D) sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
Uvedené formy prostriedkov A až D sa môžu spracovať na tablety, naplniť do kapsúl alebo spracovať na prášok a naplniť do vrecúšok.
Farmakokinetika po aplikácii 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycínu potkanom
a) Aplikácia liečiva
0,5 ml vodnej disperzie prostriedku so zlúčeninou X (zodpovedajúcej 4,0 mg ingrediencie/potkan) sa aplikovalo žalúdočnou sondou počas krátkej inhalačnej anestézie pomocou 1 ml injekčnej striekačky pripojenej k polyetylénovej trubici. Pre každú formu prostriedku A,B,C a D bolo použitých 6 zvierat.
b) Odber vzoriek krvi
Zvieratám sa do véna juguláris zaviedla trváca kanyla jeden deň pred týmto pokusom. Každému potkanovi sa odobralo 0,5 ml žilovej krvi, ktorá sa uložila do 2,5 ml EDTA trubíc. Vzorky krvi od 2 zvierat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) sa spojili a skladovali sa pri teplote -80 °C až do uskutočnenia analýzy liečiva. Vzorky sa odobrali pred aplikáciou a 10 minút (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m a 1440 m po aplikácii liečiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krvi sa analyzovali použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami.
Tabuľka 1 ukazuje farmakokinetické hodnoty zhromaždené po aplikácii zlúčeniny X potkanom.
Tabuľka 1
Súhrnné profily (priemery z 2 až 3 pokusov)
koncentrácia v krvi (ng/ml)
čas(h) forma A forma B forma C forma D
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmaxíng/ml) 573 135 131 81
Tmax(h) 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8 h 3502 720 565 376
((ng/ml).h)
AUC 0-24 h 8213 1487 1192 886
((ng/ml).h)
Formou A sa dosiahli vyššie hladiny v krvi ako po aplikácii prostriedkov obsahujúcich povrchovo aktívne činidlá.
Štúdia na psoch
Na základe uvedených sľubných výsledkov bola uskutočnená štúdia biologickej dostupnosti na vyhladovaných psoch plemena beagle pri použití dávky 1 mg/kg hmotnosti tela. Tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce 10 mg zlúčeniny X sa aplikovali 8 psom. Psy boli nakŕmené 6 hodín po aplikácii kapsúl a stanovili sa hladiny zlúčeniny X v krvi za čas 48 hodín. Podobné profily koncentrácie zlúčeniny X boli v krvi sledované pri všetkých psoch s konečným polčasom životnosti zlúčeniny X v krvi medzi 10 a 40 hodinami. Zistili sa stredné maximálne hladiny 140 ng/ml a stredné AUC hladiny v priebehu 0 až 48 hodín približne 1600 (ng/ml).h.
Príklad 5
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y.....................................20
HPMC 0,003 Pa.s ...........................80
Pripraví sa prostriedok (forma E) rozpustením zlúčeniny Y a nosného média v zmesi etanolu a acetónu. Po odparení rozpúšťadiel sa výsledný suchý zvyšok zomelie.
Príklad 6
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s 80
Poloxamer 18810
Prostriedok (forma F) sa pripraví analogickým spôsobom ako prostriedok v príklade 5.
Príklad 7
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s 75 laurylsulfát sodný5
Prostriedok (forma G) sa pripraví analogickým spôsobom ako prostriedok v príklade 5.
Uvedené formy prostriedkov E až G sa môžu spracovať na tablety, naplniť do kapsúl alebo spracovať na prášok a naplniť do vrecúšok.
Farmakokinetika po aplikácii 33-epichlór-33-deoxyaskomycínu potkanom
a) Aplikácia liečiva
0,5 ml vodných disperzií liečivých prostriedkov (zodpovedajúcej 4,0 mg aktívnej ingrediencie/potkan) sa aplikovalo žalúdočnou sondou počas krátkej inhalačnej anestézie pomocou 1 ml injekčnej striekačky pripojenej k polyetylénovej trubici. Pre každú formu prostriedku E,F a G bolo použitých 6 zvierat.
b) Odber vzoriek krvi
Zvieratám sa do véna juguláris zaviedla trváca kanyla jeden deň pred týmto pokusom. Každému potkanovi sa odobralo 0,5 ml žilovej krvi (véna juguláris), ktorá sa uložila do 2,5 ml EDTA trubíc. Vzorky krvi od 2 zvierat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) sa spojili a skladovali sa pri teplote -80 °C až do uskutočnenia analýzy liečiva. Vzorky sa odobrali pred aplikáciou a 10 minút (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m a 1440 m po aplikácii liečiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krvi sa analyzovali použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami.
Výsledky sú znázornené na obrázkoch 1 a 2, v ktorých sú na osi y znázornené ng/ml k času v hodinách na osi x. Obrázok 1, znázorňujúci stredné hladiny zlúčeniny Y ako funkcie času, ukazuje, že forma F má podstatne vyššie hladiny v krvi, ako sú hladiny pozorované po aplikácii formy E alebo formy G. Obrázok 2, znázorňujúci hladiny zlúčeniny Y v krvi po aplikácii v potrave, ukazuje, že forma F poskytuje vysoké hladiny v krvi po aplikácii s potravou.
Zlúčenina Y je v amorfnej forme v prostriedkoch E, F a G po vytvorení a 6-mesačnom skladovaní, ako sa stanovilo difrakciou rôntgenového žiarenia.
Formy E,F a G sú testované na príslušné rýchlosti rozpúšťania. Po miešaní v roztoku 0,2 % hmotnostného dodecylsulfátu vo vode pri 37 °C sa zistilo, že viac ako 80 % dostupnej zlúčeniny Y z každého rozomletého prostriedku obsahujúceho 10 mg zlúčeniny Y je po 30 minútach uvoľnených a rozpustených. Z formy E sa uvoľní 92 % dostupnej zlúčeniny Y. To je porovnateľné s približne 5 %-ným uvoľnením z ekvivalentného množstva kryštalickej zlúčeniny Y po 30 minútach.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Farmaceutická kompozícia na orálnu aplikáciu vo forme pevnej disperzie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rapamycín alebo jeho derivát a nosné médium.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nosné médium obsahuje vo vode rozpustný polymér alebo cyklodextrín.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že derivát rapamycínu je zvolený zo 40-O-(2-hydroxy)etylrapamycínu, 32-deoxorapamycínu alebo 16-pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycínu.
4. Kompozícia podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón.
5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje až 30 % hmotnostných rapamycínu alebo jeho derivátu.
6. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza v množstve až asi do 95 % hmotnostných.
7. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer rapamycínu alebo jeho derivátu k polyméru je menší ako 1 : 4.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je bez povrchovo aktívneho činidla.
9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje polyvinylpyrolidón, vo vode rozpustnú sacharózu, mikrokryštalickú celulózu, kopolymér alebo blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je v jednotkovej dávkovacej forme.
12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.
13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, žcjcvo forme kapsuly.
14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tuhej disperzie.
15. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, žerapamycín je fyzikálne viazaný na nosné médium.
16. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 15, vyznačujúci sa tým, že a) rapamycin alebo jeho derivát sa suspenzuje v rozpúšťadle za tvorby suspenzie; b) komponenty nosiča, ktoré zahŕňajú kopolymér alebo blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, polyvinylpyrolidón, mikrokryštalickú celulózu a vo vode rozpustnú sacharózu, sa zmiešajú s rozpúšťadlom; c) suspenzia sa suší rozprašovaním, pričom sa vytvorí farmaceutická kompozícia.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že komponenty nosiča pozostávajú z blokového kopolyméru polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, polyvinylpyrolidónu, mikrokryštalickej celulózy a vo vode rozpustnej sacharózy.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická kompozícia je následne upravená do jednotkovej dávkovacej formy.
19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická kompozícia sa následne pripraví vo forme tablety.
20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická kompozícia sa následne plní do kapsuly.
21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že tuhá disperzia rapamycínu alebo jeho derivátu sa pripraví pomocou sušenia rozprašovaním.
22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 21, vyznačujúci sa tým, že rapamycin je fyzikálne viazaný na komponenty nosiča pomocou sušenia rozprašovaním.
23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je organické rozpúšťadlo alebo zmes organických rozpúšťadiel.
24. Použitie farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu odmietnutia transplantátu.
SK44-98A 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie SK283571B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
PCT/EP1996/003066 WO1997003654A2 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4498A3 SK4498A3 (en) 1998-05-06
SK283571B6 true SK283571B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=26307397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK186-2002A SK283572B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca askomycín
SK44-98A SK283571B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK186-2002A SK283572B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca askomycín

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (sk)
EP (2) EP0839028B1 (sk)
JP (4) JPH11509223A (sk)
KR (1) KR100352943B1 (sk)
CN (1) CN1080120C (sk)
AT (2) ATE258429T1 (sk)
AU (1) AU706174B2 (sk)
BE (1) BE1009856A5 (sk)
BR (1) BR9609537A (sk)
CA (2) CA2225960C (sk)
CL (1) CL2003002715A1 (sk)
CY (2) CY2603B2 (sk)
CZ (1) CZ291305B6 (sk)
DE (2) DE69631422T2 (sk)
DK (2) DK0839028T3 (sk)
ES (2) ES2215195T3 (sk)
FR (1) FR2736550B1 (sk)
HK (1) HK1016081A1 (sk)
HU (1) HU226774B1 (sk)
IL (2) IL122905A (sk)
IT (1) IT1284871B1 (sk)
NO (2) NO314924B1 (sk)
NZ (1) NZ313633A (sk)
PL (1) PL191933B1 (sk)
PT (1) PT839028E (sk)
RU (1) RU2159107C2 (sk)
SI (2) SI1281400T1 (sk)
SK (2) SK283572B6 (sk)
TR (1) TR199800045T1 (sk)
UY (1) UY25896A1 (sk)
WO (1) WO1997003654A2 (sk)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
BRPI9909201B8 (pt) * 1998-03-26 2021-05-25 Astellas Pharma Inc formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE474590T1 (de) 1999-05-10 2010-08-15 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
WO2001034119A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
WO2003063831A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
ATE395044T1 (de) * 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
KR20050086648A (ko) * 2002-11-15 2005-08-30 노파르티스 아게 약물 전달 시스템
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SG145716A1 (en) * 2003-09-03 2008-09-29 Wyeth Corp Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2- methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DE602004011398T2 (de) * 2004-01-08 2009-01-15 Wyeth Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779
EP1710244A4 (en) * 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE
EP2708225B1 (en) 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
US7393952B2 (en) 2004-08-27 2008-07-01 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
JP2008514706A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 コーディス・コーポレイション 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060258698A1 (en) 2005-02-09 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US20080275076A1 (en) * 2005-03-08 2008-11-06 Per Holm Pharmaceutical Compositions Comprising Sirolimus and/or an Analogue Thereof
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
WO2007059106A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of mntor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
EP2118656B1 (en) 2006-12-29 2012-08-29 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
ES2405364T3 (es) 2006-12-29 2013-05-30 Abbott Laboratories Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera
CA2673314C (en) 2006-12-29 2014-03-11 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
EP2548456B1 (en) 2008-03-20 2015-07-08 Virun, Inc. Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CN104042612A (zh) 2008-11-11 2014-09-17 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
SG181916A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-30 Abbott Lab Abt-263 capsule
WO2011119228A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
EP2563391B1 (en) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
IT1400977B1 (it) 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
KR102095698B1 (ko) 2010-10-29 2020-04-01 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2643322B1 (en) 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
HUE031267T2 (en) 2010-11-23 2017-06-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective BCL-2 inhibitors
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
CA2850995A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy) ethyl-rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
EP3054948B1 (en) 2013-10-08 2020-08-12 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EA201690987A1 (ru) 2013-11-13 2016-10-31 Новартис Аг Низкодозовые иммуностимулирующие ингибиторы mtor и их применения
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
AU2014373683B2 (en) 2013-12-31 2020-05-07 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EP3104891A1 (en) 2014-02-11 2016-12-21 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
US10300070B2 (en) 2014-03-27 2019-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
BR112016022598A8 (pt) 2014-04-04 2021-06-29 Ai Therapeutics Inc composição aerossol farmacêutica na forma de um pó seco para liberação pulmonar, forma de dosagem unitária, pacote farmacêutico, kit e uso
CA2940671A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
EP3131546B1 (en) 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
WO2015187541A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
DK3183268T3 (da) 2014-08-19 2020-05-11 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af en cd123-kimær antigenreceptor
CN114621969A (zh) 2014-09-17 2022-06-14 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
EP3209330B1 (en) 2014-10-07 2022-02-23 AI Therapeutics, Inc. An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US10576076B2 (en) 2015-05-20 2020-03-03 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JP6793651B2 (ja) * 2015-08-28 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017204215A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
JP6857663B2 (ja) * 2016-10-04 2021-04-14 日本化薬株式会社 ラパマイシン誘導体を含有する固体分散体の製造方法
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
KR20190089005A (ko) 2016-11-23 2019-07-29 노파르티스 아게 에베롤리무스, 닥톨리십 또는 둘 다를 사용하여 면역 반응을 증진시키는 방법
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
KR20220024756A (ko) * 2019-06-26 2022-03-03 가부시키가이샤 리코 의약 조성물
AU2020410545A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
CA3223081A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Samir Mitragotri Compositions and methods relating to cells with adhered particles

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE69021833T2 (de) * 1989-11-09 1996-03-21 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen.
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
WO1992002229A1 (en) 1990-08-10 1992-02-20 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
EP0525960B1 (en) 1991-06-18 1996-03-20 American Home Products Corporation Use of rapamycin for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
SG49652A1 (en) 1992-03-30 1998-06-15 American Home Prod Rapamycin formulation for iv injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
US5686110A (en) 1994-06-02 1997-11-11 Enzon, Inc. Water soluble complex of an alkyl or olefinic end capped polyalkylene oxide and a water insoluble substance
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
WO1996024332A1 (en) 1995-02-06 1996-08-15 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
CN1071384C (zh) * 1995-06-07 2001-09-19 康诺科有限公司 由熔剂化沥青纺制碳纤维的喷吹纺丝模头及方法
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
NO317702B1 (no) 2004-12-06
US6599535B2 (en) 2003-07-29
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
IL144684A0 (en) 2002-06-30
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
CN1195289A (zh) 1998-10-07
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
CY2571B1 (en) 2008-07-02
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
NO314924B1 (no) 2003-06-16
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
SK4498A3 (en) 1998-05-06
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
ITRM960501A0 (sk) 1996-07-12
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
UY25896A1 (es) 2001-10-25
BR9609537A (pt) 1999-02-23
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
PT839028E (pt) 2004-05-31
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
US6956043B2 (en) 2005-10-18
AU6615296A (en) 1997-02-18
NO980081L (no) 1998-01-08
NO20025089L (no) 1998-01-18
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
CA2225960C (en) 2004-05-11
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
CY2603B2 (en) 2010-04-28
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
US6004973A (en) 1999-12-21
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
IL122905A0 (en) 1998-08-16
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
HU226774B1 (en) 2009-09-28
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
CA2426956C (en) 2008-09-02
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
IL144684A (en) 2007-03-08
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
AU706174B2 (en) 1999-06-10
IL122905A (en) 2003-07-06
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
NO980081D0 (no) 1998-01-08
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
US6197781B1 (en) 2001-03-06
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
PL324502A1 (en) 1998-05-25
NZ313633A (en) 1999-05-28
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283571B6 (sk) Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie
EP2193788B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20160712