CZ291305B6 - Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291305B6 CZ291305B6 CZ199891A CZ9198A CZ291305B6 CZ 291305 B6 CZ291305 B6 CZ 291305B6 CZ 199891 A CZ199891 A CZ 199891A CZ 9198 A CZ9198 A CZ 9198A CZ 291305 B6 CZ291305 B6 CZ 291305B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- rapamycin
- composition according
- water
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
Je pops n farmaceutick² prost°edek pro or ln aplikaci, kter² je ve form pevn disperze a obsahuje rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosn m dium. D le je pops n zp sob v²roby takov hoto prost°edku obsahuj c Rapamycin, p°i kter m se Rapamycin suspenduje v rozpou t dle pro vytvo°en suspenze, nosn slo ky, obsahuj c polyoxyethylen-polyoxypropylenov² kopolymer nebo blokov² kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celul zu a ve vod rozpustnou sachar zu, se sm chaj se suspenz , a v²sledn suspenze se usu rozpra ov n m.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká orálních farmaceutických prostředků obsahujících makrolid, přesněji rapamycin nebo askomycin, v pevné disperzi a dále způsobu výroby takoxých prostředků.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je imunosupersivní laktamový makrolid, který může být produkován například pomocí Streptomyces hygroscopicus. Struktura Rapamycinu je uvedena v kesseler H. a spol., 1993, Helv. Chim. Acta, 76, 117. Rapamycin je neobyčejně silné imunosupresivum a bylo též prokázáno, že má protinádorovou a natifugální účinnost. Jeho použitelnost jako léčiva je však omezena jeho velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností. Kromě toho je Rapamycin vysoce nerozpustný ve vodném prostředí, například ve vodě, což ztěžuje vytvoření stabilních galenických prostředků. Je známa řada derivátů Rapamycinu. Určité 16-O-substituované rapamyciny jsou popsány ve WO 94/02 136. 40-O-substituované rapamyciny jsou popsány například v US 5 258 389 a WO 94/09 010 (O-aryl- a O-arylrapamyciny), WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (estery amidů), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetaly), US 5 120 842 (silylethery), WO 93/11 130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02 136 (methoxyderiváty), WO 94/02 385 a WO 95/14 023 (alkenylové deriváty). 32-O-dihydro- nebo substituovaný Rapamycin jsou popsány například v US 5 256 790.
Dále jsou deriváty Rapamycinu popsány ve WO 96/41 807, například 32-deoxorapamycin je popsán v příkladu 1 a 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin je popsán v příkladech 2 a 3.
Rapamycin a jeho strukturně podobné analogy a derivát) jsou zde uváděny kolektivně jako „rapamyciny“.
EP 240 773 popisuje pevný disperzní prostředek obsahující substanci R-900506 a ve vodě rozpustný polymer.
Při orální aplikaci lidem nemusí být pevné rapamyciny, například Rapamycin, absorbovány v žádném významném rozsahu do krevního řečiště. Pro rapamyciny, například Rapamycin, jsou známé prosté směsi s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, avšak k nevýhodám, které se vyskytují u těchto prostředků, patří nepřevídatelné rychlosti rozpouštění, nepravidelné profily biologické dostupnosti a nestabilita. V současné době není k dispozici vhodně aplikovatelný orální pevný přípravek pro Rapamycin nebo jeho derivát.
33-epichlor-33-desoxyaskomycin je popsán ve zveřejněné evropské přihlášce EP 427 680 pod příkladem 66a. Dosud rovněž není k dispozici žádný vhodně aplikovatelný orální pevný přípravek obsahující tuto sloučeninu.
Podstata vynálezu
Podle jednoho význaku je tedy předmětem vynálezu farmaceutický prostředek ve formě pevné disperze obsahující rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
Prostředky podle vynálezu poskytují vysokou biologickou dostupnost léčivé substance, dají se snadno aplikovat a jsou stabilní.
-1 CZ 291305 B6
Rapamycinem použitým v prostředku podle vynálezu může být libovolný rapamycin nebo jeho derivát, například jaký je popsán shora nebo uveden ve shora zmíněných patentový ch přihláškách.
Rapamycin použitý v pevných disperzních prostředcích podle vynálezu může být Rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém je hydroxylová skupina na cyklohexylovém kruhu Rapamycinu nahrazena skupinou -OR], ve které Ri znamená hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylaminoalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu, např. jak popsáno ve WO 94/09 010, například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-Ó-(3-hydroxy)propylrapamycin, 40-0-(2-{2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycín a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Derivát Rapamycinu může být 26- nebo 28-substituovaný derivát. Pro přehlednost je zde výrazem „Rapamycin“ označován Rapamycin jako takový a výraz „rapamycin“ je používán pro označení rapamycinů jako skupiny látek (tedy Rapamycinu a jeho derivátů).
Výhodné rapamyciny pro použití v pevných disperzních prostředcích podle vynálezu zahrnují Rapamycin, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 32-deoxorapamycin a 16-pent-2-ynyloxy32(S)-dihydrorapamycin. výhodnější rapamycin je 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, dále nazývaný sloučenina X.
Zde používané číslování derivátů Rapamycinu se týká struktury popsané jako vzorec A na straně 4 zveřejněné PCT přihlášky WO 96/13 273.
Zde používaný výraz pevná disperze má znamenat koprecipitát rapamycinu, například 40-0-(2hydroxy)ethylrapamycinu nebo Rapamycinu s nosným médiem. V pevné disperzi je rapamycin v amorfní nebo v podstatě amorfní formě a je fyzikálně vázán na nosné médium.
Prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány v libovolné vhodné formě, například jako tablety, tobolky (kapsle), granule nebo prášek, například v sáčku.
Rapamycin může být přítomen v prostředku v množství asi 0,01 až asi 30% hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku (% hmotnost/hmotnost) a s výhodou v množství 1 až 20 % hmotnost/hmotnost, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Nosné médium je přítomno v množství až 99,99 % hmotnostních, například 10 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Podle jednoho provedení obsahuje nosné médium ve vodě rozpustný polymer, s výhodou derivát celulózy, jako například hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo polyvinylpyrroldon (PVP). Dobrých výsledků je možno dosáhnout použitím HPMC s nízkou dynamickou viskozitou, například pod 0,1 Pa.s při měření při 20 °C pro 2% (hmotnostní) vodný roztok, například pod 0,05 Pa.s, s výhodou pod 0,02 Pa.s, například HPMC 0,003 Pa.s HPMC je dobře známá a popsaná například v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání, vyd. Pharmaceuticyl Society of Great Britain and Američan Pharmaceutical Association, 1994, str. 229 až 232. HPMC zahrnují HPMC 0,003 Pa.s, je k dostání na trhu pod obchodním názvem Pharmacoat 603 od společnosti Shinetsu.
PVP je k dostání například pod názvem Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) a přednost se dává PVP o střední molekulové hmotnosti asi mezi 8000 a 50 000.
V jiném provedení nosné médium obsahuje
- hydroxypropylcelulózu (HPC) nebo její derivát. Příklady derivátů HPC zahrnují ty, které mají nízkou dynamickou viskozitu ve vodném médiu, například ve vodě, například asi pod 0,4 Pa.s, například pod 0,15 Pa.s, vztaženo v 2% vodném roztoku při 25 °C. Výhodné deriváty HPC mají nízký stupeň substituce a průměrnou molekulovou hmotnost asi pod 200 000, napřík
-2CZ 291305 B6 lad mezi 50 000 a 150 000. příklady komerčně dostupných HPC zahrnují Klucel LF, Kulcel EF a Klucel JF z Aqualon company a Nisso HPC-L, který lze získat od Nippon Soda Ltd,
- polyethylenglykol (PEG). Příklady zahrnují polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti mezi 1000 a 9000, například asi mezi 1800 a 7000, například PEG 2000, PEG 4000 nebo PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients),
- nasycený polyglykolizovaný glycerid, který lze získat například pod ochrannou známkou Gelucir, například Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 nebo 35/10 od Gattefossé company nebo
- cyklodextrin, například beta-cyklodextrin nebo alfa-cyklodextrín. Příklady vhodných betacyklodextrinů zahrnují methyl-beta-cyklodextrin, dimethyl-beta-cyklodextrin, hydroxypropylbeta-cyklodextrin, glykosyl-beta-cyklodextrin, maltosyl-beta-cyklodextrin, sulfo-beta-cyklodextrin, sulfoalkylethery beta-cyklodextrinu, například suIfo-Cu-alkylethery. Příklady alfacyklodextrinů zahrnují glukosyl-alfa-cyklodextrin a maltosy 1-alfa-cyklodextrin.
Nosné médium může dále obsahovat ve vodě rozpustný nebo ve vodě nerozpustný sacharózový nebo jiný přijatelný nosič nebo plnivo, jako laktózu nebo mikrokrystalickou celulózu. Plnivo, pokud je přítomno, je obvykle v množství až asi do 30 % hmotnostních, například 0,5 až 20 % hmotnostních, s výhodou asi od 5 asi do 15 % hmotnostních prostředku. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná pod obchodním názvem Avicel, například od FMC Corporation.
Nosné médium může dále obsahovat jedno nebo více povrchově aktivních činidel, například neionogenní, iontové, aniontové nebo amfotemí povrchově aktivní činidlo. Jako příklady vhodných povrchově aktivních činidel je možno uvést
- polyoxyethylenpolyoxypropylenové kopolymery a blokové kopolymery, známé například pod obchodními názvy Pluronic nebo Poloxamer, které jsou popsané například ve Fiedler, Η. P. „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšířené vydání (1989). Výhodný polyoxyethylenpolyoxypropylenový blokový polymer je Poloxamer 188, který lze získat od BASF company,
- ethoxylované cholesteriny známé například pod obchodním názvem Solutan, například Solutan C24, komerčně dostupný u Amerchol company,
- vitaminové deriváty, například deriváty vitamínu E, jako je tokoferolpolyethylenglykolsukcinát (TPGS), který je možno získat od Eastman company,
- dodecylsulfát sodný nebo laurylsulfát sodný,
- žlučovou kyselinu nebo její sůl, například cholovou kyselinu, glykolovou kyselinu nebo jejich sůl, například cholát sodný, nebo
- lecithin.
Pokud je (jsou) v prostředku podle vynálezu přítomno (přítomna) povrchově aktivní činidlo (činidla), je (jsou) toto (tato) činidlo (činidla) přítomno (přítomna) v množství až asi do 20 %, například 1 až 15 % hmotnostních.
Do prostředků podle vynálezu může (mohou) být zahrnuto (zahrnuta) jedno nebo více dezintegračních činidel. Jako příklady dezinfekčních činidel je možno uvést Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), komerčně dostupný od ISP company, sodnou sůl glykolátu škrobu, komerčně dostupnou od Generichem company a sodnou sůl kroskarmelózy, komerčně dostupnou pod ochrannou známkou Ac-Di-sol od FMC Corporation. Do prostředku podle vynálezu může být dále zahrnut jeden nebo více lubrikantů, například stearát hořečnatý nebo koloidní oxid
-3CZ 291305 B6 křemičitý v množství až asi 5 % hmotnostních, například 0,5 až 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost prostředku.
Může být výhodné zahrnout do prostředků podle vynálezu jedno nebo více ochucovacích činidel.
Přihlašovateli tohoto vynálezu bylo dosaženo dobrých výsledků použitím rapamycinových prostředků bez povrchově aktivních činidel. Podle jiného význaku je tedy předmětem vynálezu pevný disperzní prostředek bez povrchově aktivního činidla, obsahující zde popsaný rapamycin.
Do prostředků podle vynálezu mohou být zahrnuty antioxidanty nebo/a stabilizátory v množství až asi 1 % hmotnostní, například mezi 0,05 a 0,5 % hmotnostními. Jako příklady antioxidantů lze uvést butylovaný hydroxytoluen, DL-alfa-tokoferol, propylgalát, askobylpalmitát a kyselinu fumarovou. Vhodným stabilizátorem je kyselina malonová.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje prostředek až 30 % hmotnostních, například 1 až 20 % hmotnostních, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu a až 95 % hmotnostních, například 30 až 90 % hmotnostních, HPMC.
Hmotnostní poměr rapamycinu k nosnému médiu v prostředcích podle vynálezu obvykle není větší než 1 : 3, s výhodou menší než 1 : 4.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy pevného disperzního prostředku, jak je zde popsáno.
Podle jednoho provedení mohou být prostředky podle vynálezu získány rozpuštěním nebo suspendováním rapamycinu a nosného média v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být jediné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel a pořadí rozpouštění a suspendování rapamycinu s nosným médiem v rozpouštědle může být různé. Vhodnými rozpouštědly pro použití m'při přípravě pevných disperzních prostředků podle vynálezu mohou být organická rozpouštědla, jako je alkohol, například methanol ethanol nebo izopropanol, ester, například ethylacetát, ether, například diethylether, keton, například aceton, nebo halogenovaný uhlovodík, například dichlorethen. Vhodnou rozpouštědlovou směsí je směs ethanol/aceton o hmotnostním poměru ethanolu k acetonu asi mezi 1 : 10 až asi 10 : 1, například 1 : 5 až 5 : 1.
Typicky jsou rapamycin a nosné médium přítomné s rozpouštědlem v hmotnostním poměru 1 : 0,1 až 1:20. Rozpouštědlo může být odpařeno a rapamycin vysrážen společně s nosným médiem. Výsledný zbytek může být vysušen, například za sníženého tlaku, proset a umlet. Umletá disperze se může spojit s jinými pomocnými látkami a například slisovat do tablet nebo naplnit do sáčků nebo želatinových tobolek.
Podle jiného provedení se mohou pevné disperzní prostředky připravit roztavením nosného média k vytvoření taveniny a spojením taveniny s rapamycinem, například mícháním, popřípadě za přítomnosti zde popsaného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Alternativně mohou být pevné disperze podle vynálezu připraveny technikami sušení rozprašováním, jak popsáno například v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann a spol., 1986. Suspenze, vytvořená jak shora popsáno, se disperguje tryskou do komory udržované například na 20 až 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří průchodem tryskou a jemně dispergované částice se odeberou.
Prostředky podle vynálezu mají po umletí typicky střední velikost částic menší než asi 0,5 mm, například menší než asi 350 pm, např. asi 100 až asi 300 pm.
Orální prostředky podle vynálezu jsou užitečné pro známé indikace rapamycinu, např. pro následující stavy:
-4CZ 291305 B6
a) Léčbu a prevenci odhojení orgánových nebo tkáňových allo- nebo xenatransplantátů, např. pro léčbu příjemců transplantátů srdce, plic, kombinace srdce-plíce, ledviny, pankreatu, kůže nebo čočky7. Jsou též indikovány pro prevenci nemoci štěp-proti-hostiteli, jako po transplantaci kostní dřeně.
b) Léčbu a prevenci autoimunního onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií zahrnující autoimunní složku (například revmatoidní artritidy, chronické progresivní artritidy a deformující artritidy) a revmatických nemocí. Specifické autoimunní choroby, pro které je možno použít sloučenin podle vynálezu, zahrnují autoimunní hematologické poruchy (zahrnující například hemolytíckou anémii, aplastickou anémii, anémii z nedostatku červených krvinek a idiopatickou trombocytopenii), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodomu. Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitózu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, proriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatickou sprue, autoimunní zánětlivé onemocnění střev (zahrnující například ulcerózní kolitidu a Crovnovu nemoc), endokrinní oftalmotapii, Gravesouvu chorobu, sarkoidózu, sklerózu multiplex, primární biliámí cirhózu, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitidu (anterior a posterior), keratoconjuktivitis sicca a keratoconjunktivitis vemal, intersticiální fibrózu plic, psoriatickou artritidu, glomulonefritidu (s nebo bez nefrotického syndromu, zahrnující například idiopatický nefrotický syndrom nebo nefropatii minimálních změn) a juvenilní dermatomyózu.
c) Léčbu a prevenci astmatu.
d) Léčbu vícelékové rezistence (MDR). MDR je zejména problematická u pacientů s rakovinou a u pacientů s AIDS, kteří nereagují na obvyklou chemoterapii, protože medikace je odčerpána z buněk pomocí Pgp (P-glykoproteinů). Prostředky podle vynálezu jsou proto užitečné pro zvýšení účinnosti jiných chemoterapeutických činidel při léčbě a zvládání stavů vícelékové rezistence, jako vícelékové rezistentní rakoviny nebo vícelékové rezistentního AIDS.
e) Léčbu proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních kožních poruch a podobně.
f) Léčbu plísňových infekcí.
g) Léčbu a prevenci zánětu, zejména při potencování účinku steroidů.
h) Léčbu a prevenci infekce, zejména infekce patogeny s faktorem Mip nebo faktorem podobným Mip.
i) Léčbu předávkování FK.-506 a jinými makrofilin vázajícími imunosupersivy.
V případě, že farmaceutický prostředek podle vynálezu je ve formě dávkovači jednotky, například jako tableta, tobolka (kapsle), granule nebo prášek,, bude každá dávkovači jednotka účelně obsahovat mezi 1 mg a 100 mg lékové substance, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy dávkovačích jednotek jsou vhodné pro aplikaci 1 až 5 krát denně v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby a podobně.
Přesné množství prostředků podle vynálezu, které má být aplikováno, závisí na řadě faktorů, například na požadované délce léčby a rychlosti uvolňování rapamycinu.
Užitečnost farmaceutických prostředků podle vynálezu může být pozorována v standardních klinických testech, například při známých indikacích dávkování aktivního činidla poskytujícího ekvivalentní hladiny aktivního činidla v krvi, například použitím dávkování v rozmezí 1 mg až 1000 mg, například 5 mg až 100 mg aktivního činidla za den pro dospělého o hmotnosti 75 kg a u standardních zvířecích modelů. Zvýšená biologická dostupnost lékové substance, docílená
-5CZ 291305 B6 prostředkem podle vynálezu, může být pozorována při standardních testech na zvířecích a při klinických pokusech.
Použitá dávkovači forma, například tableta, může být povlečena, například použitím enterosolventního povlaku. Vhodným povlakem může být acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymer kyseliny polymethylakrylové. např. Eudragit L,S nebo sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
Rapamycin, použitý v prostředcích podle vynálezu, například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin nebo Rapamycin, může být v krystalické nebo amorfní formě před vytvořením pevné disperze. Je proto výhodou tohoto vynálezu, že rapamycin nemusí byt krystalický. Rapamycin může být tedy použit přímo v kombinaci, například s rozpouštědlem a nemusí být předem izolován. Jiná výhoda vynálezu spočívá v tom, že rychlosti rozpouštění pevné disperze jsou vyšší než rychlosti rozpouštění zjištěné pro krystalický rapamycin nebo amorfní rapamycin v prosté směsi.
Podle jiného výhodného provedení je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek pro orální aplikaci ve formě pevné disperze obsahující 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
33-epichlor-33-desoxyaskomycin bude dále uváděn jako sloučenina Y.
Prostředky podle vynálezu obsahující sloučeninu Y poskytují vysokou biologickou dostupnost lékové substance, dají se vhodně aplikovat a jsou stabilní.
Sloučenina Y může být přítomna v prostředku v množství asi 0,01 až asi 30% hmotnostních a s výhodou v množství 1 až 20 % hmotnostních.
Nosným médiem mohou být libovolné ze shora uvedených komponent v množství v hmotnostních procentech, jak popsáno shora. Vhodné ve vodě rozpustné polymery, cyklodextriny a jiné pomocné látky, například povrchově aktivní činidla, pro použití v prostředcích podle vynálezu s 33-epichlor-33-desoxyaskomycinem, jsou, jak shora popsáno.
Výhodně nosné médium prostředku na bázi sloučeniny Y obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
Podle výhodného provedení je předmětem vynálezu prostředek s obsahem povrchově aktivního činidla, obsahující sloučeninu Y, ve formě pevné disperze, popsané shora.
Hmotnostní poměr sloučeniny Y, k nosnému médiu není obvykle větší než 1 :3, s výhodou menší než 1:4.
Pevné disperzní prostředky se sloučeninou Y mohou být připraveny analogickým způsobem jako jsou shora popsané postupy.
Zde popsané orální prostředky se sloučeninou Y jsou užitečné například při léčbě zánětlivých a hyperproliferativních onemocněních kůže a kožních projevů imunologicky ovlivněných nemocí. Zejména jsou prostředky podle vynálezu užitečné jako protizánětlivá a jako imunosupresivní a antiproliferativní činidla pro použití při prevenci a léčbě zánětlivých stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako
a) prevence a léčby
- odhojení orgánové nebo tkáňové transplantace, například srdce, ledviny, jater, kostní dřeně a kůže
- choroby štěp versus hostitel, jako po transplantacích kostní dřeně,
-6CZ 291305 B6
- autoimunních chorob, jako revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, Hashimotovy thyroitidy, roztroušené sklerózy, Myasthenie gravis, diabetů typu a uveitidy,
- kožních projevů imunologicky ovlivněných nemocí,
b) léčby zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob, jako psoriázy, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy a dále ekzematózních dermatitid, seboroické dermatitidy, lichen planus, pemphiga, bulózního pemfigoidu, epidermolysis bullosy, urtikárie, erythem, kožních eozinofílií, lupus erythematodes a akné a
c) alopecie areata.
Jestliže je farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě dávkovači jednotky, například jako tableta, tobolka nebo prášek, bude každá dávkovači jednotka účelně obsahovat mezi 1 mg a 100 mg lékové substance, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové jednotkové dávkovači formy jsou vhodné pro aplikaci 1 až 5 krát denně v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby a podobně.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje prostředek 30 % hmotnostních sloučeniny Y a 70 % hmotnostních HPMC v dávce například 10 až 50 mg za den pro použití například při psoriáze, atopické dermatitidě nebo kontaktní dermatitidě.
Přesné množství prostředků, které má být aplikováno, závisí na několika faktorech, například na požadované délce léčby a na rychlosti uvolnění sloučeniny Y.
Užitečnost farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu Y, může být zjištěna standardními klinickými testy, například při známých indikacích dávkování aktivního činidla, poskytujících ekvivalentní hladiny aktivního činidla v krvi, používajících například dávkování v rozmezí 1 mg až 1000 mg aktivního činidla za den pro dospělého o hmotnosti 75 kg a ve standardních zvířecích modelech. Zvýšená biologická dostupnost lékové substance zajištěná prostředkem podle vynálezu může být pozorována ve standardních testech na zvířatech a v klinických pokusech.
Příklady provedení vynálezu
Následuje popis příkladů pevných disperzních prostředků podle vynálezu.
Příklad 1
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X9,1
HPMC 0,003 Pa.s81,8 laktózu o velikosti zrn do 0,074 mm9,1
Sloučenina (forma A) se připraví rozpuštěním rapamycinu a nosného média ve směsi ethanolu s acetonem. Použije se absolutní ethanol v hmotnostním poměru 1 :1 s acetonem. Rozpouštědla se pak odpaří a zbývající suchý zbytek se rozemele na jemný prášek o střešní velikosti částic < 0,5 mm.
Příklad 2
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X16,7
HPMC 0,003 Pa.s66,7
Poloxamer 188 (od BASF)16,7
Prostředek (forma B) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Příklad 3
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X | 16,7 |
HPMC 0,003 Pa.s | 66,7 |
TPGSX | 16,7 |
Prostředek (forma C) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1. x tokoferolpolyethylensukcinát
Příklad 4
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X10
HPMC 0,003 Pa.s80
Solulan C24 (od Amerchol)10
Prostředek (forma D) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Shora uvedené formy přípravků A až D mohou být zpracovány na tablety, naplněny do tobolek nebo zpracovány na prášek a naplněny do sáčků.
Farmakokinetika po aplikaci 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu krysám
a) Aplikace léčiva
0,5 ml vodné disperze prostředků se sloučeninou X (odpovídající 4,0 mg účinné ingredience/kiysa) bylo aplikováno žaludeční sondou během krátké inhalační anestezie pomocí lml injekční stříkačky, připojené k polyethylenové trubici. Pro každou formu prostředku A, B, C a D bylo použito 6 zvířat.
b) Odběr vzorků krve
Zvířatům byla zavedena trvalá kanyla do véna jugularis jeden den před tímto pokusem. Od každé krysy bylo odebráno 0,5 ml žilní krve a tato byla uložena do 2,5 ml EDTA trubic. Vzorky krve od 2 zvířat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) se spojily a skladovaly se při -80 °C až do provedení analýzy
-8CZ 291305 B6 léčiva. Vzorky byly odebrány před aplikací a 10, 30, 60, 120, 300, 480 a 1440 minut po aplikaci léčiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krve byly analyzovány použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.
Tabulka 1 ukazuje farmakokinetické hodnoty shromážděné po aplikaci sloučeniny X krysám.
Tabulka 1
Souhrnné profily (průměry ze 2 až 3 pokusů) koncentrace krve (ng/ml)
čas (h) | forma A | forma B | forma C | forma D |
0 | 7 | 7 | 7 | 7 |
0,17 | 118 | 117 | 85 | 68 |
0,5 | 422 | 131 | 125 | 74 |
1 | 375 | 129 | 96 | 66 |
2 | 277 | 82 | 89 | 54 |
5 | 573 | 92 | 58 | 39 |
8 | 496 | 66 | 45 | 34 |
24 | 93 | 30 | 34 | 30 |
Cmax (ng/ml) | 573 | 135 | 131 | 81 |
Tmax (h) | 5,00 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
AUC 0-8 h ((ng/ml).h) | 3502 | 720 | 565 | 376 |
AUC 0-24 h ((ng/ml).h) | 8213 | 1487 | 1192 | 886 |
S formou A bylo dosaženo vyšších hladin v krvi, než jakých bylo dosaženo po aplikaci prostředků obsahujících povrchově aktivní činidla.
Studie na psech
Po shora uvedených slibných výsledcích byla provedena relativní studie biologické dostupnosti na hladových psech plemene beagle za použití dávky 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Tvrdé želatinové tobolky obsahující 10 mg sloučeniny X byly aplikovány 8 psům. Psi byli nakrmeni 6 hodin po aplikaci tobolek a stanovily se hladiny sloučeniny X v krvi po dobu 48 hodin. Podobné profily koncentrace sloučeniny X v krvi byly pozorovány u všech psů a konečným poločasem životnosti sloučeniny X v krvi mezi 10 a 40 hodinami. Byly pozorovány střední maximální hladiny 140 ng/ml a třešní AUC hladiny v průběhu 0 až 48 hodin přibližně 1600 ng.h/ml.
Příklad 5
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y 20
HPMC 0,003 Pa.s 80
-9CZ 291305 B6
Připraví se prostředek (forma E) rozpuštěním sloučeniny Y a nosného média ve směsi ethanolu s acetonem. Rozpouštědla se pak odpaří a výsledný suchý zbytek se rozemele.
Příklad 6
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s70
Poloxamerl8810
Prostředek (forma F) se připraví analogickým způsobem jako prostředek v příkladu 5.
Příklad 7
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s75 laurylsulfát sodný5
Prostředek (forma G) se připraví analogickým způsobem jako prostředek v příkladu 5.
Shora uvedené formy E až G prostředku mohou být zpracovány na tablety, naplněny do tobolek nebo zpracovány na prášek a naplněny do sáčků.
Farmakokinetika po aplikaci 33-epichlor-33-desoxyaskomycinu krysám
a) aplikace léčiva
0,5 ml vodných disperzí léčivých prostředků (odpovídajících 4,0 mg aktivní ingredience/krysa) bylo aplikováno žaludeční sondou během krátké anestezie inhalací s lml injekční stříkačkou připojenou k polyethylenové trubici. Pro každou z forem E, F a G prostředku bylo použito šest zvířat.
b) Odběry vzorků krve
Zvířata obdržela trvalou kanylu do véna jugularis jeden den před tímto pokusem. Od každé kiysy bylo odebráno 0,5 ml žilní krve (véna jugularis) a uloženo v 2,5 ml EDTA trubicích. Krevní vzorky od 2 zvířat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) se spojily a uložily se při -80 °C až do analýzy léčiva. Vzorky se odebraly před aplikací a 10, 30, 60, 120, 300,480 a 1440 minut po aplikaci léku.
c) Biologická analytiky
Vzorky krve byly analyzovány použitím vysokoůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.
Výsledky jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2, na kterých je vymezeno na ose y ng/ml proti času v hodinách na ose x. Obrázek 1, znázorňující střední hladiny sloučeniny Y jako funkci času, ukazuje, že forma F dává hladiny v krvi podstatně vyšší, než jsou hladiny v krvi pozorované po
-10CZ 291305 B6 aplikaci formy E nebo formy G. Obrázek 2, znázorňující hladiny sloučeniny Y v krvi po aplikaci v potravě, ukazuje že forma F poskytuje vysoké hladiny v krvi při aplikaci s potravou.
Sloučenina Y je v amorfní formě v prostředcích E, F a G po vytvoření a po 6 měsících skladování, jak stanoveno difrakcí rentgenového záření.
Formy E, F a G jsou testovány na příslušné rychlosti rozpouštění. Po míchání v roztoku 0,2 % hmotnostního dodecylsulfátu ve vodě při 37 °C se zjišťuje, že více než 80 % dostupné sloučeniny Y je po 30 minutách uvolněno a rozpuštěno z každého rozemletého prostředku obsahujícího 10 mg sloučeniny Y. Z formy E se uvolní 92% dostupné sloučeniny Y. To je srovnatelné přibližně s 5% uvolněním po 30 minutách z ekvivalentního množství krystalické sloučeniny Y.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (34)
1. Farmaceutický prostředek pro orální aplikaci, vy z n a č uj ící se t í m , že je ve formě pevné disperze a obsahuje rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosné médium obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že rapamycin je zvolen z 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, 32-deoxorapamycinu nebo 16-pent-2-ynyloxy3 2( S)-dihydrorapamyc inu.
4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon.
5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje až 30 % hmotnostních rapamycinu, vtaženo na hmotnost prostředku.
6. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza v množství až do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
7. Prostředek podle nároku 2, vyznaču j ící se tí m , že hmotnostní poměr rapamycinu k ve vodě rozpustnému polymeruje menší než 1:4.
8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je bez povrchově aktivního činidla.
9. Farmaceutický prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě pevná disperze a obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium, které obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že nosné médium obsahuje ve vodě rozpustný polymer.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon.
-11 CZ 291305 B6
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza.
13. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 12, vy z n ač uj í c í se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní činidlo.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer.
15. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje laktózu.
16. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 8ažl5,vyznačující se tím, že dále obsahuje dezintegrační činidlo.
17. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9ažl 6, vyznačující se tím, že obsahuje až 30 % hmotnostních 33-epichlor-33-desoxyaskomycinu, vztaženo na hmotnost prostředku.
18. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 17, vy z n ač uj í c í se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza v množství až do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že rapamycinem je Rapamycin.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího Rapamycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že se Rapamycin suspenduje v rozpouštědle pro vytvoření suspenze, nosné složky, obsahující polyoxyethylen-polyoxypropylenový kopolymer nebo blokový kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu a ve vodě rozpustnou sacharózu, se smíchají se suspenzí, a výsledná suspenze se usuší rozprašováním.
21. Způsob podle nároku 20, vy znač u j í cí se tí m , že se použije nosná složka obsahující polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu a ve vodě rozpustnou sacharózu.
22. Způsob podle nároku 20 nebo 21,vyznačuj ící se tím, že se farmaceutický prostředek následně zpracuje do jednotkové dávkovači formy.
23. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vy z nač uj í cí se t í m , že se farmaceutický prostředek následně zpracuje do formy tablety.
24. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek následně naplní do kapsle.
25. Způsob podle libovolného z nároků 20 až 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že se Rapamycin fyzicky spojí s nosnou složkou nebo složkami usušením suspenze obsahující Rapamycin, rozpouštědlo a nosnou složku nebo nosné složky rozprašováním.
26. Způsob podle libovolného z nároků 20 až 25, v y z n a č u j í c í se t i m, že se jako rozpouštědlo použije organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje Rapamycin dispergovaný v nosném médiu obsahujícím
- 12CZ 291305 B6 polyvinylpyrrolidon, ve vodě rozpustnou sacharózu, mikrokrystalickou celulózu, polyoxyethylen-polyoxypropylenový kopolymer nebo blokový kopolymer.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, vy zn ač u j í c i se t í m , že je v jednotkové dávkovači formě.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě tablety.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se tím, že je ve formě kapsle.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě pevné disperze.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, vyznačující se tím, že je v něm Rapamycin fyzicky spojen s nosným médiem.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28 pro použití k léčení nebo prevenci odmítnutí transplantátů, pomocí orálního podání.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Organic compounds |
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) | 1995-07-21 | 1995-07-21 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9198A3 CZ9198A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ291305B6 true CZ291305B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=26307397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ199891A CZ291305B6 (cs) | 1995-07-14 | 1996-07-12 | Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6004973A (cs) |
EP (2) | EP0839028B1 (cs) |
JP (4) | JPH11509223A (cs) |
KR (1) | KR100352943B1 (cs) |
CN (1) | CN1080120C (cs) |
AT (2) | ATE310519T1 (cs) |
AU (1) | AU706174B2 (cs) |
BE (1) | BE1009856A5 (cs) |
BR (1) | BR9609537A (cs) |
CA (2) | CA2426956C (cs) |
CL (1) | CL2003002715A1 (cs) |
CY (2) | CY2603B2 (cs) |
CZ (1) | CZ291305B6 (cs) |
DE (2) | DE69635499T2 (cs) |
DK (2) | DK0839028T3 (cs) |
ES (2) | ES2215195T3 (cs) |
FR (1) | FR2736550B1 (cs) |
HK (1) | HK1016081A1 (cs) |
HU (1) | HU226774B1 (cs) |
IL (2) | IL122905A (cs) |
IT (1) | IT1284871B1 (cs) |
NO (2) | NO314924B1 (cs) |
NZ (1) | NZ313633A (cs) |
PL (1) | PL191933B1 (cs) |
PT (1) | PT839028E (cs) |
RU (1) | RU2159107C2 (cs) |
SI (2) | SI1281400T1 (cs) |
SK (2) | SK283571B6 (cs) |
TR (1) | TR199800045T1 (cs) |
UY (1) | UY25896A1 (cs) |
WO (1) | WO1997003654A2 (cs) |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
DK1064942T3 (da) * | 1998-03-26 | 2004-11-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sustained release-fremstilling af et makrolid |
JP3718341B2 (ja) | 1998-05-12 | 2005-11-24 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法 |
US20060240070A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-10-26 | Cromack Keith R | Delivery of highly lipophilic agents via medical devices |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003200370B2 (en) * | 1998-12-07 | 2005-10-27 | Novartis Ag | Stabilization of macrolides |
EP1980263A1 (en) | 1999-05-10 | 2008-10-15 | Novartis AG | Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections |
EP1054019A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-11-22 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Low-substituted hydroxypropyl cellulose |
JP2003507438A (ja) | 1999-08-24 | 2003-02-25 | セルゲイト, インコーポレイテッド | オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強 |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6680069B1 (en) | 1999-11-09 | 2004-01-20 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same |
DE60028754T2 (de) | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
JP3552160B2 (ja) | 2000-01-14 | 2004-08-11 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法 |
IL134701A0 (en) * | 2000-02-23 | 2001-04-30 | J P M E D Ltd | Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins |
DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US20030119797A1 (en) * | 2001-05-09 | 2003-06-26 | Salah-Dine Chibout | Methods for selective immunomodulation |
US6641611B2 (en) | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
US20040137066A1 (en) * | 2001-11-26 | 2004-07-15 | Swaminathan Jayaraman | Rationally designed therapeutic intravascular implant coating |
GB0123400D0 (en) * | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006218279B2 (en) * | 2001-09-28 | 2009-12-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
CN100522967C (zh) | 2002-02-01 | 2009-08-05 | 阿里亚德基因治疗公司 | 含磷化合物及其应用 |
MXPA04007428A (es) * | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido. |
CA2474838C (en) | 2002-02-01 | 2009-01-06 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
JP3956114B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2007-08-08 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置 |
CN1714085A (zh) * | 2002-11-15 | 2005-12-28 | 诺瓦提斯公司 | 药物递送系统 |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
JP2007527383A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-09-27 | チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション | タクロリムス固体分散物 |
WO2005011635A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
RU2345999C2 (ru) * | 2003-09-03 | 2009-02-10 | Уайт | Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и содержащие его фармацевтические композиции |
CN1882338A (zh) | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
DE602004011398T2 (de) * | 2004-01-08 | 2009-01-15 | Wyeth | Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779 |
EP1710244A4 (en) * | 2004-01-29 | 2009-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
JP5117190B2 (ja) | 2004-08-27 | 2013-01-09 | コーディス・コーポレイション | 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン |
CN101076319A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-11-21 | 科迪斯公司 | 稳定的非晶形雷帕霉素样化合物的药物剂型 |
US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
KR100678824B1 (ko) * | 2005-02-04 | 2007-02-05 | 한미약품 주식회사 | 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
WO2006086750A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Macusight, Inc. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
MX2007010860A (es) * | 2005-03-08 | 2007-11-12 | Lifecycle Pharma As | Composiciones farmaceuticas que comprenden sirulimus y/o un analogo del mismo. |
JP5271697B2 (ja) * | 2005-03-23 | 2013-08-21 | アボット ラボラトリーズ | 医療装置を介する高親油性薬剤の送達 |
US20060240108A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Bernard Bobby L | Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability |
DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
CA2629714A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer |
US7700614B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-04-20 | Abbott Laboratories | One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin |
EP2001438A2 (en) | 2006-02-09 | 2008-12-17 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
US7883855B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-02-08 | Abbott Laboratories | Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays |
US20080138405A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Raheja Praveen | Sirolimus nanodispersion |
JP5319549B2 (ja) | 2006-12-29 | 2013-10-16 | アボット・ラボラトリーズ | 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬 |
CA2673296C (en) | 2006-12-29 | 2012-10-16 | Abbott Laboratories | Improved assay for immunosuppressant drugs |
ES2405364T3 (es) | 2006-12-29 | 2013-05-30 | Abbott Laboratories | Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera |
US7914999B2 (en) | 2006-12-29 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Non-denaturing lysis reagent |
EP1952807A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-08-06 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Sirolimus formulation |
AU2009226019C1 (en) | 2008-03-20 | 2014-02-20 | Virun, Inc. | Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol |
SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
US20120064143A1 (en) | 2008-11-11 | 2012-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
FR2943539B1 (fr) | 2009-03-31 | 2011-07-22 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus. |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI540132B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
WO2015161139A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US10391059B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-27 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
CA2780177A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Abbott Laboratories | Abt-263 capsule |
US9320295B2 (en) | 2010-03-23 | 2016-04-26 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
RU2585489C2 (ru) | 2010-04-27 | 2016-05-27 | Рош Гликарт Аг | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR |
IT1400977B1 (it) * | 2010-07-01 | 2013-07-05 | Euticals Spa | Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine. |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
CN103167867B (zh) | 2010-10-29 | 2016-12-21 | Abbvie 公司 | 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体 |
KR20180030257A (ko) | 2010-11-23 | 2018-03-21 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 선택적인 bcl2 억제제를 사용하는 치료 방법 |
SG190361A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-06-28 | Abbvie Inc | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
US20120172796A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Chappa Ralph A | Composition for intravascular delivery of therapeutic composition |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
US20120303115A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
US8809562B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-08-19 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
WO2013022201A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives |
KR101151890B1 (ko) * | 2011-08-11 | 2012-05-31 | 동아제약주식회사 | 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법 |
US20140242162A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin |
EP2594260A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation |
US8912215B2 (en) * | 2011-12-13 | 2014-12-16 | Everon Biosciences, Inc. | Rapamycin composition |
KR200477251Y1 (ko) * | 2011-12-30 | 2015-05-22 | 엘에스산전 주식회사 | 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구 |
CN103585122B (zh) * | 2012-08-17 | 2017-12-05 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含依维莫司的片剂及其制备方法 |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
US9610385B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-04-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
CA2926719C (en) | 2013-10-08 | 2020-11-24 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
TWI679976B (zh) | 2013-11-13 | 2019-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 低及免疫增強劑量之mtor抑制劑及其用途 |
CN103610646B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂 |
US10640569B2 (en) | 2013-12-19 | 2020-05-05 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
CN104721158B (zh) * | 2013-12-24 | 2018-01-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种稳定的依维莫司片剂 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
CN106573067A (zh) | 2014-02-11 | 2017-04-19 | 拉姆医疗公司 | 用于淋巴管平滑肌瘤病治疗的雷帕霉素 |
US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
CA2943609A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
EP3125875B1 (en) | 2014-04-04 | 2023-06-07 | AI Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
CN107075482B (zh) | 2014-04-07 | 2021-03-16 | 诺华股份有限公司 | 使用抗cd19嵌合抗原受体治疗癌症 |
KR20170031668A (ko) | 2014-06-02 | 2017-03-21 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 면역 조절을 위한 방법 및 조성물 |
US9777061B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-10-03 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
EP3174546B1 (en) | 2014-07-31 | 2019-10-30 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
CN107108744B (zh) | 2014-08-19 | 2020-09-25 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
EP3967709A1 (en) | 2014-09-17 | 2022-03-16 | Novartis AG | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
CA2963085C (en) | 2014-10-07 | 2023-02-21 | Lam Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
WO2016057705A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
EP3283619B1 (en) | 2015-04-17 | 2023-04-05 | Novartis AG | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
AU2016263176A1 (en) | 2015-05-20 | 2017-12-07 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
WO2017018433A1 (ja) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 |
JP6793651B2 (ja) * | 2015-08-28 | 2020-12-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
EP3345601A4 (en) * | 2015-09-03 | 2019-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF |
EP3466424A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof |
CN116769050A (zh) | 2016-07-20 | 2023-09-19 | 犹他大学研究基金会 | Cd229 car t细胞及其使用方法 |
US20190231755A1 (en) * | 2016-10-04 | 2019-08-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for producing solid dispersion comprising rapamycin derivative |
TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
WO2018096402A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
CN107080738A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-08-22 | 四川制药制剂有限公司 | 乙酰螺旋霉素片的制备方法 |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20210154372A1 (en) | 2017-05-15 | 2021-05-27 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2020101675A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
EP3741367A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-25 | Premark Pharma GmbH | Treatment of ocular disease |
EP3991750A4 (en) * | 2019-06-26 | 2022-08-03 | Ricoh Company, Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
WO2021124264A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Triviumvet Dac | Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases |
EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3852421A (en) | 1970-03-23 | 1974-12-03 | Shinetsu Chemical Co | Excipient and shaped medicaments prepared therewith |
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
US4248856A (en) | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
JPS5620513A (en) | 1979-07-31 | 1981-02-26 | Eisai Co Ltd | Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug |
US4309405A (en) | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
FR2525108B1 (fr) * | 1982-04-19 | 1989-05-12 | Elan Corp Ltd | Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention |
US4415547A (en) | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
US4650666A (en) | 1983-11-30 | 1987-03-17 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition |
US4753801A (en) | 1985-10-25 | 1988-06-28 | Eli Lilly And Company | Sustained release tablets |
US4659336A (en) | 1986-03-28 | 1987-04-21 | Texaco Inc. | Motor fuel composition |
GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
DE3823702A1 (de) | 1988-07-13 | 1990-01-25 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel |
GB2222683B (en) | 1988-08-17 | 1992-04-15 | Hydramotion Ltd | Device for moisture measurement of particulate material |
PT93772A (pt) * | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
EP0427680B1 (en) * | 1989-11-09 | 1995-08-23 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
US5352671A (en) * | 1989-11-09 | 1994-10-04 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
JPH03240726A (ja) * | 1990-02-15 | 1991-10-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 化学療法効果増強剤 |
US5260301A (en) | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
JPH05507090A (ja) | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤/脂質粉末組成物 |
US5135934A (en) | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
CA2088492A1 (en) | 1990-08-10 | 1992-02-11 | Anormed Inc. | Immunosuppressive compositions |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
IL101353A0 (en) | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
AU1537292A (en) * | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
JP3158437B2 (ja) * | 1991-04-26 | 2001-04-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用 |
SG43072A1 (en) | 1991-06-18 | 1997-10-17 | American Home Prod | Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma |
IL102414A (en) * | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
US5457111A (en) | 1991-09-05 | 1995-10-10 | Abbott Laboratories | Macrocyclic immunomodulators |
US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
US5817333A (en) | 1991-10-31 | 1998-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome preparation containing a tricyclic compound |
EP0633783B1 (en) | 1992-03-30 | 2000-06-07 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for iv injection |
AU670937B2 (en) | 1992-04-28 | 1996-08-08 | Wyeth | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
US5315246A (en) | 1992-08-19 | 1994-05-24 | Eastman Kodak Company | Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5457194A (en) | 1993-03-17 | 1995-10-10 | Abbott Laboratories | Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators |
GB2278780B (en) | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
GB2279006A (en) * | 1993-06-03 | 1994-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
US5352783A (en) | 1993-06-09 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation product having immunosuppressive activity |
DE4322826A1 (de) | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
IL110787A0 (en) | 1993-08-27 | 1994-11-11 | Sandoz Ag | Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it |
DE4329503A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
US5616588A (en) | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
IL111003A0 (en) * | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
US5516770A (en) | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
IL111004A (en) | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
AU688782B2 (en) | 1993-09-30 | 1998-03-19 | Wyeth | Rapamycin formulations for oral administration |
GB9326284D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation |
WO1995033490A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
SE9403846D0 (sv) * | 1994-11-09 | 1994-11-09 | Univ Ohio State Res Found | Small particle formation |
US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
US5759577A (en) | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
US5547948A (en) | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
JPH10513200A (ja) | 1995-02-06 | 1998-12-15 | ナノシステムズ エルエルシー | 可消化オイル又は脂肪酸中の微粒子分散物である化合物の製剤 |
US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
US5616595A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
RU2160225C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2000-12-10 | Коноко Инк. | Способ и устройство для вытягивания потоком газа углеродных волокон из сольватированной смолы |
BR9609260A (pt) | 1995-06-09 | 1999-05-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
US5766623A (en) | 1996-03-25 | 1998-06-16 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Compactable self-sealing drug delivery agents |
DE19635999A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Dystar Textilfarben Gmbh & Co | Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial |
US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5985325A (en) | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
-
1996
- 1996-07-11 FR FR9608705A patent/FR2736550B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 BE BE9600631A patent/BE1009856A5/fr active
- 1996-07-12 CA CA002426956A patent/CA2426956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 JP JP9506264A patent/JPH11509223A/ja not_active Withdrawn
- 1996-07-12 CN CN96196788A patent/CN1080120C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98102855/14A patent/RU2159107C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-07-12 HU HU9900391A patent/HU226774B1/hu unknown
- 1996-07-12 ES ES96925741T patent/ES2215195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IT IT96RM000501A patent/IT1284871B1/it active IP Right Grant
- 1996-07-12 AT AT02023033T patent/ATE310519T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700244A patent/KR100352943B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96925741T patent/ATE258429T1/de active
- 1996-07-12 EP EP96925741A patent/EP0839028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CA CA002225960A patent/CA2225960C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CZ CZ199891A patent/CZ291305B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66152/96A patent/AU706174B2/en not_active Expired
- 1996-07-12 DE DE69635499T patent/DE69635499T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 SI SI9630730T patent/SI1281400T1/sl unknown
- 1996-07-12 IL IL12290596A patent/IL122905A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-07-12 EP EP02023033A patent/EP1281400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 NZ NZ313633A patent/NZ313633A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 DE DE69631422T patent/DE69631422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 ES ES02023033T patent/ES2250566T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 US US08/981,952 patent/US6004973A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 PT PT96925741T patent/PT839028E/pt unknown
- 1996-07-12 SI SI9630671T patent/SI0839028T1/xx unknown
- 1996-07-12 WO PCT/EP1996/003066 patent/WO1997003654A2/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 DK DK96925741T patent/DK0839028T3/da active
- 1996-07-12 SK SK44-98A patent/SK283571B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 BR BR9609537A patent/BR9609537A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-12 TR TR1998/00045T patent/TR199800045T1/xx unknown
- 1996-07-12 DK DK02023033T patent/DK1281400T3/da active
- 1996-07-12 PL PL324502A patent/PL191933B1/pl unknown
- 1996-07-12 IL IL144684A patent/IL144684A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 SK SK186-2002A patent/SK283572B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-08 NO NO19980081A patent/NO314924B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-29 HK HK99101280A patent/HK1016081A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 US US09/374,899 patent/US6197781B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-13 UY UY25896A patent/UY25896A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-12 US US10/194,826 patent/US6599535B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-23 NO NO20025089A patent/NO317702B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-04 US US10/454,017 patent/US6956043B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-11 JP JP2003273402A patent/JP2004002457A/ja not_active Withdrawn
- 2003-12-22 CL CL200302715A patent/CL2003002715A1/es unknown
-
2005
- 2005-07-26 CY CY0500043A patent/CY2603B2/xx unknown
- 2005-10-21 US US11/255,359 patent/US20060115533A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-09 CY CY0700003A patent/CY2571B1/xx unknown
-
2008
- 2008-02-29 JP JP2008049742A patent/JP5522901B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-22 JP JP2011281577A patent/JP2012082217A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291305B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby | |
EP1432408B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide | |
US20090130210A1 (en) | Pharmaceutical compositions of sirolimus | |
WO2013022201A1 (en) | Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives | |
KR101151890B1 (ko) | 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160712 |