JPH03240726A - 化学療法効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な化学療法効果増強剤に関する。

さらに詳しくは、下記構造式を有する化合物（Ｉ）また
はその医薬として許容される塩を含有することを特徴と
する化学療法効果増強剤に関する。

（式中、Ｒ１はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基、Ｒ３はメチル基、エチル基、プロピル基また
はアリル基、Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基、Ｒ
は水素またはＲ４と共になってオキソ基、ｎ＋ま１また
は２の整数、実線と点線により表わされる記号はＳ結合
または二重結合を意味し、 但し、Ｒがヒドロキシ基およびＲ５が水素であるか、ま
たＩｔＲ’とＲ５が共になってオキソ基を意味する場合
、Ｒ２は保護されたヒドロキシ基ではない、） ［従来の技術］ 本発明で使用される化合物（Ｉ＞およびその医薬として
許容される塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等
の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒
絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、およ
び感染症等の治療および予防に有用であることが知られ
ている（ヨーロンバ特許公開番号０１ｇ４１６２および
０３２３０４２）　。

ところで、抗生物質等の化学療法剤を比較的長期に投与
した場合、感染微生物等が耐性を獲得し、化学療法剤の
効果が減少することはよく知られている。

また、腫瘍の成長または転移を縮少、阻害または制限す
る手段として、抗癌剤を用いる癌化学療法においても時
間の経過に従い投与した抗癌剤に対し、耐性を示す腫瘍
が出現し、癌化学療法の治療効果が低下することが一般
に知られている。それは腫瘍細胞内の抗癌剤の蓄積、維
持能低下が原因であることが多いと言われている。

［発明が解決しようとする課題］ 新規な化学療法剤の開発が困難な今日、既存の化学療法
剤の効果増強を試みることは極めて重要である。

そこで本発明者らは、鋭意研究の結果、意外にも免疫抑
制剤として知られている前記化合物（Ｉ＞が、細胞内に
おける化学療法剤の蓄積、維持に強い効果を示すととも
に、化学療法剤、特に抗癌剤の効果を著るしく増強させ
る効果を有することを見い出し、本発明を完成した。

即ち、本発明の目的は、優れた化学療法効果増強作用を
有することが新たに見い出された化合物を含有する化学
療法効果増強剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、化合物（１）またはその医薬として許容され
る塩を含有することを特徴とする化学療法効果増強剤を
要旨とするものである。以下本発明について詳細に説明
する。

化合物（１）の定義の具体例およびその好ましい実施態
様を以下詳細に説明する。

この明細書において使用される１低級」なる語は、特に
指示がなければ、炭素原子１〜６個を意味する。

１保護されたヒドロキシ基、における好適な保護基とし
ては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチ
オメチル、インブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル
等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アル
キルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものと
してＣｌ−Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいも
のとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ
（Ｃ−Ｃ）アルキルシリル基およびＣ１４ 〜Ｃ４アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいもの
として第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブ
チル−ジフェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸お
よびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香
族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基
のようなアシル基； 等が挙げられる。

脂肪族アシル基として番よ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシ
アセチル ピ才二ル、カルボキシブチリル サノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個
以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えばシク
ロプロピルオキシアセデル、シクロブチルオキシプロピ
オニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキ
シアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオ
キシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチル
オキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アル
コキシ（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシ
エチルカルバモイルルボキシプロピルカルバモイル、カ
ルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカル
バモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル キシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばト
リメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル ルプロピルカルバモイル トキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチル
ジメチルシリルエトキシ力ルポニルブロビル力ルバモイ
ル、トリメチルシリルプロポキシカルポニルプチル力ル
バモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等
の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル
基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシ
のような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカ
ルバモイル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１ｓ以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２ｘｆルー２−トリフルオロメチル
−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２
−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコ
キシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置
換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノ
イル基等が挙げられる。

上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル基
、シクロアルキル部分に（０１〜Ｃ）アルキルを２個有
するシクロ（０５〜Ｃ６）アルキルオキシ（０１〜Ｃ４
）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキ
シ（０１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（０１
〜Ｃ４）アルキルシリル ロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、
ハロゲンヲ有スるベンゼンスルホニル基、ｃ　　−ｃ　
　アルコキシとトリハロ（０１〜Ｃ４）４ アルキルを有するフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル
基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとして
は、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキ
シアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニト
ロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンス
ルホニルオヨヒ２−トリフルオロメチル−２−メトキシ
−２フエニルアセチルが挙げられる。

化合物（１）の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカノ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭Ｗ
：原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何
異性体のような１対以上の立体異性体が存在することが
あり、そのようなフンホーマーあるいは異性体もこの発
明の範囲に包含される。

本発明において化学療法とは、例えば細菌、ウィルス、
真菌もしくは原生動物等に対し、抗生物質を投与するこ
とによって感染症の予防もしくは治療を行うこと、なら
びに腫瘍細胞、特に癌細胞に対し抗癌剤を投与すること
によって腫瘍の予防もしくは治療を行うこと等を意味す
る。

本発明の化学療法効果増強剤は、化合物（１）またはそ
の医薬として許容される塩を外用、内服または非経口投
与に適した有機または無機の担体もしくは賦形剤と混合
して、例えば固体状、半固体状もしくは液状の医薬製剤
の形で投与することができる．この医薬製剤は、錠剤、
ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョン、
懸濁液およびその他の適切な形で使用でき、例えば、通
常の無毒で、医薬として許容される担体と混合してもよ
い。使用し得る担体は、水、グルコース、ラクトース、
アカシアコ゛ム、ゼラチン、マンニトール、でん粉ペー
スト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ
、ケラチン、コロイドシリカ、ハレイショでん粉、尿素
、および他の固体状、半固体状または液状の製剤を製造
するのに適した担体であり、さらに、賦形剤、安定化剤
、粘稠化剤、着色剤、香料を使用してもよい。化合物（
１）またｉｔ医薬として許容される塩は、疾患の経過ま
たは状態により、所望の効果を発揮するのに十分な量が
医薬製剤中に含有される。

この医薬製剤をヒトに用いる場合は、非経口投与あるい
は内服で使用することが好ましい。

本発明の化学療法効果増強剤を用いて人または動物を治
療する際には、公知の化学療法剤と組み合せて使用する
．その際には、前記のようにして架剤化した本発明の化
学療法効果増強剤と化学療法剤とを同時に投与してもよ
いし、または、あらかじめ、化合物（Ｉ）またはその医
薬として許容される塩と化学療法剤とを例えば散剤、細
粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などに製剤化したもの
を投与してもよい。

本発明の化学療法効果増強剤により、その効果が増強さ
れ得る化学療法剤としては、後述のように化合物（Ｉ）
またはその医薬として許容される塩が、細胞内の化学療
法剤の濃度を上昇させ得ることから考えて、少なくとも
細胞膜を通して、細胞内に輸送され効果を発現するよう
な抗生物質または抗癌剤等の薬物であればよく、そのよ
うな化学療法剤としては、例えばビンクリスチン、ビン
ブラスチン、ビンデシン、ＶＰ１６、アドリアマイシン
、ダウノマイシン、コルヒチン、エトポシド、テノボン
ド等が挙げられる。

本発明の化学療法効果増強剤は、細胞内化学療法剤の濃
度を増加させるとともに、化学療法剤、特に抗癌剤の化
学療法効果を著るしく増強させ得ることが判明した。従
って、本発明の化学療法効果増強剤は、化学療法剤に対
し、既に細胞が獲得している耐性を消失もしくは減少さ
せる手段として有用である。さらに、化学療法剤の使用
量を減少させる手段としても有用であり、その結果、化
学療法剤が有する毒性等の副作用を低減させることが出
来る。

本発明の化学療法効果増強剤として用いられる化合物（
Ｉ）の治療有効量は、治療する患者側々の年齢、疾病の
程度および化学療法剤の種類により変化するが、通常、
有効成分１８約０．０１〜１００１００Ｏ好ましくは０
．１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０５〜１００ｍｇ
が疾患の治療に用いられ、一般に１回平均約０．５ｍｇ
、ｓ　１　ｍｇｓ　５　ｍｇｓ　ｌ０ＩＩＩＬ　５０ｍ
ｇ５　ｔｏｏｍｇ。

２５０ｍｇ、５００ｍｇが投与される。

本発明の効果を示すため、化合物（Ｉ）の薬理試験デー
タを以下に示す。

隻慧ユ 化合物（Ｉ）による細胞内抗癌剤濃度上昇効果の測定 ［試験方法］ アドリアマイシン耐性ヒト卵巣癌細胞（２７８０ＡＤ）
を１０６個／　ｍＱになるように浮遊させたウシ胎児血
清（５％）添加ＲＰＭＩ１６４０培地をマイクロタイタ
ープレートの各ウェルに１ｍｕずつ加えた。

２４時間経過後、培養培地を吸引して除き、３Ｈ−ピン
クリスチン（６ｃｉ／ｌｌｌｌ１１０１）金含有すルＲ
ＰＭ１１６４０培地（５％ウシ胎児血清及び１０ｍＭＨ
ＥＰＥＳ緩衝液を添加したもの）を各ウェルにｏ、　５
ｒｎＱずつ加えた後、０．０１．０．１および１　ｍｇ
／　ｍＱの化合物（Ｉ）”溶液［ジメチルスルホキシド
溶液（１０ｍｇ／ｍＱ）をノン＃緩衝液（ＰＢＳ（−）
　）で、希釈してそれぞれの濃度にｌｌｌ整したもの］
をそれぞれ５−ずつ添加し、炭酸ガス培養器中で２時間
培養した。氷冷したビンクリスチン−ＰＢＳ（−）溶液
（０，１ｍｇ／　ｍｌｌ　）　ヲ用イて５回洗浄し、さ
らに０．２Ｎ＊酸化ナトリウム（０，２５ｍＱずつ）を
添加した後、細胞溶解液を別容器に移し、５６℃で４５
分間インキュベートした。それに２Ｍの酢酸溶液（３７
，５−ずつ）および水溶液シンチレータ−（ＡＣ５Ｉ　
、米国アマ−ジャム社製）（１，７５ｍ１ｌずつ）を添
加した後、液体シンチレーション計数管（１ｉｑｕｉｄ
　５ｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃｏｕｎｔｅｒ　）を
用いて、各ウェル中の放射線の量を測定した。

結果を表１に示す。

村：化合物（Ｉ）の代表例として、下記構造式を有する
化合物（以下、ＦＫ５０６と略称）を選択した。

［結果］ 表１　：　ＦＫ５０ＢによるＪＩＢＪＩＩ内ビンクリス
チン濃度上昇効果 ＄２＝２ウェルの平均値 隻監１ 化合物（Ｉ）による抗癌剤の抗癌効果増強作用の測定 （１）　ビンクリスチン耐性マウス白血病細胞（Ｐ３ｇ
８／ＶＣＲ）に対するＦＫ５０６の抗癌効果増強作用［
試験方法コ Ｐ　３８８　／　ＶＣＲ細胞を１０００個／１００ｓｊ
ｌトナルヨウニ、２−メルカプトエタノール（２０ｍＭ
　）及びウシ胎児血清（５％）を含有するＲＰＭ［１６
４（＋培地に浮遊させ、その浮遊液１００４ずつを、マ
イクロタイタープレートの各ウェルに加え３７”Ｃで５
時間インキュベートした後に、（１）と同様にして調製
したＦＫ５０６及びビンクリスチンの溶液をそれぞれこ
の順に最終濃度（ＦＫ５０６の場合は、０．１および３
μｇ／ｍ！。

ビンクリスチンの場合は０．０．０１，０．０３，０．
１　。

０．３．１　、３　、１０．３０．ＪＯＯｎｌ／ｍｌ）
になるように加えた。

プレートをさらに３７’Ｃでインキュベートし、７２時
間後に、モスマン（Ｍｏｓｍａｎｎ　：　Ｊ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌＭｅｔｈｏｄｓ、　６５．５５−６３．１９８
３）が記載している方法に従って、比色肛τ［３−（４
，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフ
ェニルテトラゾリウム・プロミド、シグマ社製コアッセ
イを以下に述へる方法で行ない、ＦＫ５０６存在下にお
けるビンクリスチンのＰ３８８／ＶＣＲ細胞に対する５
０％発育阻止濃度（ＩＣ５ｏ）を測定した。　ＭＴＴ液
の調製にｉｔ　ＭＴＴをリン酸緩衝溶液ＣＰＢＳ　）に
５ｍｇ／ｍＱｆｉ度に溶解し、濾過して滅菌するととも
に少量の不溶残Ｉ査を除去した。ヒト腫瘍細胞の培養終
了後、このＨＩＴ溶液を全てのアッセイウェルに加え（
培地１０〇−当り１０−）、プレートをさらに３７’Ｃ
で４時間インキュベートした。＃性インプロパツール（
インプロパツール中０．０４Ｎ　ＨＣＩ　１００４　）
を全てのウェルに加え、よく混ぜて、暗青色の結晶を溶
解させた。全部の結晶が溶解後、プレートを、５５０ｎ
ｍ、参照波長６６０ｎｍで、２波長マイクロプレート光
度計（ＭＴＰ−２２型；コロナ電気株式会社＊）にかけ
て読み取った。

結果を表２に示す。

（２）アドリアマイシン耐性ヒト骨髄性白血病細胞（Ｋ
５６２／ＡＤＨ）に対するＦＫ５０６の抗癌効果増強作
用に５６２／ＡＤＭ細胞を３０００個／１００−となる
ように、ウシ胎児血清（５％）を含有するＲＰＭ１１６
４０培地に浮遊させ、その浮遊液１００−ずつをマイク
ロタイタープレートの各ウェルに加え、５時間インキュ
ベートした後、（１）と同様にして、ＦＫ５０６及びビ
ンクリスチンを加え、かつ、比色ｆｌＴτアッセイを行
なってＦＸ５０６存在下におけるビンクリスチンのに５
６２／ＡＤＨ細胞に対する５０％発育阻止濃度（ＩＣ５
ｏ）を測定した。

結果を表２に示す。

〈３〉アドリアマイシン耐性ヒト卵巣癌細胞（ＡＤＩＯ
）に対するＦＫ５０６の抗癌効果増強作用ＡＤ１０細胞
を２０００個／１００ＰＩｌとなるように、ウシ胎児血
清（５％）を含有するＲＰＭ１１６４０培地に浮遊させ
、その浮遊液１００−ずつを、マイクロタイタープレー
トの各ウェルに加え、３７’Ｃで２４時間インキュベー
トした後に、（１）と同様にして、ＦＫ５０６及びビン
クリスチンを加え、かつ比色ＭＴＴアッセイを行ない、
ＦＫ５０６存在下におけるビンクリスチンのＡＤ１０ｍ
Ｎ！に対する５０％発育阻止濃度（ＩＣ５ｏ）を測定し
た。

結果を表２に示す。

［結果］ 表２：各種癌細胞に対するＦＫ５０６の存在下における
ビンクリスチンの５０％発育阻止濃度（μｇ／　ｍＱ　
） １３ Ｐ３８８／ＶＣＲ１７Ｑ、　７　　０．１に５６２／Ａ
ＤＭ　　　　　　５７０　　　４２０　　３０ＡＤＩＯ
１３０２６８，１ 攻慧１ 化合物（Ｉ）の急性毒性 ｄｄｙマウスにおける腹腔内投与によるＦＫ５０６の急
性毒性の試験を行ったが、投与量１００ｍｇ／ｋｇでも
死亡は観察されなかった。

以下、本発明による化学療法効果増強剤を実施例によっ
て説明する。

東」Ｕ引１ Ｋ５０６ ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（τＣ−５Ｒ）　　　　　　　　　　　　１ｇ
乳糖 ｇ クロスカルメロースナトリウム （ＡＣ−Ｄｉ−５ｏｌ）　　　　　　　　　　　　　　
　１　　ｇ合計　５ｇ ＦＫ５０６（１ｇ　）をエタノール（１０絨〉に溶解し
、これにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１Ｏ
（τＣ−Ｃ−５Ｒ）（Ｉを加えて懸濁液を製造する。こ
の懸濁液にジクロロメタンＣ５ｍｆｌ＞’Ｉｉ−加して
均質な溶液を製造する。この溶液に乳糖（２ｇ〉および
クロスカルメロースナトリウム（商標：ＡＣＤｉ−５ｏ
ｌ、旭化成工業社躯）を均一に懸濁し、次いで有機溶媒
を留去する。残渣の生成物を真空乾燥器で減圧下に１０
時間乾燥し、コーヒーミルで２分間粉砕した後、ふるい
（３２メツシユ）を通過させて、上記ＦＫ５０６の固溶
体組成物（５ｇ）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基または保護されたヒドロ
   キシ基、Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ基または保護された
   ヒドロキシ基、Ｒ＾３はメチル基、エチル基、プロピル
   基またはアリル基、Ｒ＾４はヒドロキシ基またはメトキ
   シ基、Ｒ＾５は水素またはＲ＾４と共になってオキソ基
   、ｎは１または２の整数、実線と点線により表わされる
   記号は単結合または二重結合を意味し、 但し、Ｒ＾４がヒドロキシ基およびＲ＾５が水素である
   か、またはＲ＾４とＲ＾５が共になってオキソ基を意味
   する場合、Ｒ＾２は保護されたヒドロキシ基ではない） で示される化合物またはその医薬として許容される塩を
   含有することを特徴とする化学療法効果増強剤。 ２）化学療法が癌に対する化学療法である請求項１）記
   載の化学療法効果増強剤。 ３）化合物（ I ）が、１７−アリル−１，１４−ジヒ
   ドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．
   ３．１．０＾４＾’＾９］オクタコサ−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオンである請求項２）記載の
   化学療法効果増強剤。