ITRM960501A1 - Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida - Google Patents

Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida Download PDF

Info

Publication number
ITRM960501A1
ITRM960501A1 IT96RM000501A ITRM960501A ITRM960501A1 IT RM960501 A1 ITRM960501 A1 IT RM960501A1 IT 96RM000501 A IT96RM000501 A IT 96RM000501A IT RM960501 A ITRM960501 A IT RM960501A IT RM960501 A1 ITRM960501 A1 IT RM960501A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
rapamycin
composition
solid dispersion
treatment
weight
Prior art date
Application number
IT96RM000501A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITRM960501(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ITRM960501A0 publication Critical patent/ITRM960501A0/it
Publication of ITRM960501A1 publication Critical patent/ITRM960501A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1284871B1 publication Critical patent/IT1284871B1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo "Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida"
Composizioni farmaceutiche
Questa invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche per uso orale comprendenti un macrolide, per esempio una rapamicina od una ascomicina, in una dispersione solida.
La rapamicina è un macrolide di lattarne immunosoprressivo producibile, per esempio, dallo Spteptomyces hygroscopicus. La struttura della rapamicina è stata fornita da Kessler, H., et al: 1993, Helv. Chim. Acta; 76: 117. La rapamicina è un immunosoprressore estremamente potente ed inoltre è stato mostrato che possiede una attività antitumorale ed antifungina. La sua utilità come prodotto farmaceutico, tuttavia, viene limitata dalla sua biodisponibilità molto bassa e variabile. Ulteriormente la rapamicina è notevolmente insolubile nei mezzi acquosi, per esempio in acqua, rendendo difficoltosa le formulazioni di composizioni galeniche stabili. Numerosi derivati della rapamicina sono conosciuti. Alcune rapamicine sostituite nell'O-16 sono state descritte in WO 94/02136, i contenuti del quale sono stati incorporati in questa sede come riferimento. Le rapamicine sostituite nell'0-40 sono state per esempio descritte in US 5 258 389 ed in WO 94/09010 (O-aril ed O-alchil rapamicine); in WO 92/05179 (esteri di acidi carbossilici); in US 5 118 413 (esteri ammidici), in US 5 118 678 (carbammati), in US 5 100 883 (esteri fluorurati), in US 5151 413 (acetali), in US 5 120 842 (silil eteri), in WO 93/11130 (rapamicina inetilenica e derivati), in WO 94/02136 (derivati metossilici), in WO 94/02385 ed in WO/95/14023 (derivati alchenilici), tutti i quali sono stati incorporati in questa sede come riferimento. La rapamicina 32-O-diidro o sostituita sono state descritte, per esempio, in US 5 256790, incorporate in questa sede come riferimento.
Ulteriori derivati della rapamicina sono stati descritti nella domanda PCT numero EP96/02441, per esempio la 32-desossi rapamicina come descritto nell'Esempio 1 e la 16-pent-2-inilossi-32(S)-diidro rapamicina come descritto negli Esempi 2 e 3. I contenuti della domanda PCT numero EP96/02441 sono stati incorporati in queste sede come riferimento.
La rapamicina ed i suoi analoghi e derivati strutturalmente simili sono stati collettivamente chiamati in questa sede come "rapamicine".
All'atto di una somministrazione orale per gli essere umani le rapamicine solide, per esempio la rapamicina, possono non essere assorbite in una qualsiasi significativa misura nel flusso di circolazione del sangue. Sono note semplici miscele per le rapamicine, per esempio la rapamicina, con eccipienti farmaceutici convenzionali; tuttavia gli svantaggi incontrati con queste composizioni comprendono velocità di dissoluzione imprevedibili, irregolari profili di biodisponibiltà ed instabilità. Fino ad oggi non è presente alcuna formulazione solida orale somministrabile in maniera conveniente che sia disponibile per la rapamicina o per un derivato della stessa .
Stando le cose in questa maniera, sotto un aspetto, questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una rapamicina ed un mezzo di veicolazione.
Le composizioni di questa invenzione forniscono una elevata biodisponibilità della sostanza farmacologica, sono convenienti per essere somministrate e sono stabili.
La rapamicina utilizzata nelle composizioni di questa invenzione può essere una qualsiasi rapamicina od un derivato della stessa, per esempio come precedentemente descritto oppure nelle domande di brevetto precedentemente menzionate.
Pertanto la rapamicina utilizzata nelle composizioni in dispersione solida di questa invenzione può essere la rapamicina oppure un derivato O-sostituito nel quale il gruppo idrossilico sull'anello cicloesilico della rapamicina è sostituito da -ORi in cui R1 è idrossi alchile, idrossi alcossi alchile, acil animino alchile ed animino alchile; per esempio come descritto in WO94/09010, per esempio la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina, la 40-0-(3-idrossi) propil rapamicina, la 40-0-[2-(2-idrossi) etossi] etil rapamicina e la 40-(2-acetammino etil) rapamicina. Il derivato della rapamicina può essere un derivato sostituito in 26- od in 28.
Rapamicine preferite per essere utilizzate nelle composizioni in dispersioni solide di questa invenzione comprendono la rapamicina, la 40-0- (2-idrossi) etil rapamicina, la 32-desossi rapamicina e la 16-pent-inilossi-32(S)-diidro rapamicina. Una rapamicina maggiormente preferita è la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina (alla quale da qui in avanti sarà fatto riferimento come al composto X).
La numerazione dei derivati della rapamicina come utilizzata in questa sede si riferisce alla struttura descritta come la Formula A alla pagina 4 della domanda PCT pubblicata WO 96/13273, i contenuti dei quali sono stati incorporati in questa sede come riferimento .
Il termine dispersione solida come utilizzato in questa sede è inteso stare ad indicare un coprecipitato della rapamicina, per esempio la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina o la rapamicina con il mezzo di veicolazione. Nella dispersione solida la rapamicina è in una forma amorfa o sostanzialmente amorfa ed è fisicamente legata al mezzo di veicolazione.
Le composizioni di questa invenzione possono essere somministrate in una qualsiasi forma conveniente, per esempio sotto forma di compressa, di capsula, di granulo o di polvere, per esempio in un sacchetto.
La rapamicina può essere presente nella composizione in una quantità da circa 0,001 fino a circa 30 per cento in peso sulla base del peso della composizione (per cento peso/peso) e preferibilmente in una quantità da 1 fino al 20 per cento peso/peso sulla base del peso totale della composizione.
Il mezzo di veicolazione è presente in una quantità di fino al 99, 99 per cento in peso, per esempio da 10 fino al 95 per cento in peso, sulla base del peso totale della composizione.
In una forma di realizzazione il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua, preferibilmente una derivato della cellulosa come idrossi propil metil cellulosa (HPMC) , ftalato di idrossi propil metil cellulosa o polivinil pirrolidone (PVP). Buoni risultati possono essere ottenuti utilizzando HPMC con una viscosità dinamica apparente bassa, per esempio inferiore rispetto a 100 cp come misurata a 20°C per una soluzione acquosa al 2 per cento in peso, per esempio inferiore rispetto a 50 cp, preferibilmente inferiore rispetto a 20 cps, per esempio la HPMC 3 cps. HPMC è ben conosciuta e descritta, per esempio, nel Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pubblicato dalla Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, da pagina 229 fino pagina 232, i contenuti del quale sono stati incorporati in questa sede come riferimento. La HPMC, comprendendo la HPMC 3 cps, è disponibile commeroralmente sotto la denominazione commerciale di Pharmacoat 603 dalla società Shinetsu.
La PVP è disponibile, per esempio, sotto la denominazione di Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) e viene preferita una PVP avente un peso molecolare medio tra circa 8000 e circa 50000 Dalton.
In un’altra forma di realizzazione il mezzo di veicolazione comprende
- idrossi propil cellulosa (HPC) od un derivato della stessa. Esempi di derivati della HPC comprendono quelli che posseggono una bassa viscosità dinamica nel mezzi acquosi, per esempio, acqua, per esempio inferiore rispetto a circa 400 cp, per esempio inferiore rispetto a 150 cp come misurata in una soluzione acquosa la 2 per cento a 25°CV. Derivati della HPC preferiti hanno un basso grado di sostituzione ed un peso molecolare medio inferiore rispetto a circa 200000 Dalton, per esempio tra 50000 e 150000 Dalton. Esempi di HPC commercialmente disponibili comprendono Klucel LF, Klucel EF e Klucel JF dalla società Aqualon; e la Nisso HPC-L disponibile dalla Nippon Soda Ltd;
- un glicole polietilenico (PEG). Esempi comprendono PEG aventi un peso molecolare medio tra 1000 e 9000 Dalton, per esempio tra circa 1800 e 7000, per esempio PEG 2000, PEG 4000 oppure PEG 60000 (Handbook of Pharmeceutical Excipients);
- un gliceride poliglicolizzato saturo, disponibile per esempio sotto la denominazione commerciale di Gelucir, per esempio Gelucir 44/14, 53/10, 50/13 o 35/10 dalla società Gattefossè; o
- una ciclo destrina, per esempio una beta-ciclodestrina od una alfa-ciclodestrina. Esempi di beta-ciclodestrine utilizzabili comprendono la metilbeta-ciclodestrina; la dimetil-beta-ciclodestrina; la idrossi propil-beta-ciclodestrina; la glicosil-betaciclodestrina; la maltosil-beta-ciclodestrina; la solfo-beta-ciclodestrina; i solfo-alchil eteri della beta-ciclodestrina, per esempio i solfo-alchil
eteri. Esempi di alfa-ciclodestrine comprendono la glucosil-alfa-ciclodestrina e la maltosil-alfa-ciclodestrina.
Il mezzo di veicolazione può ulteriormente comprendere un saccarosio solubile nell'acqua oppure insolubile nell'acqua od un altro accettabile veicolo od altra accettabile carica come lattosio o cellulosa microcristallina. La carica, se presente, è generalmente in una quantità fino a circa il 30 per cento in peso, per esempio dallo 0,5 fino al 20 per cento in peso, preferibilmente da circa il 5 fino al 15 per cento in peso della composizione. La cellulosa microcristallina è disponibile commercialmente sotto la denominazione commerciale di Avicel, per esempio dalla FMC Corporation.
Il mezzo di veicolazione può ulteriormente comprendere uno o più tensioattivi, per esempio un tensioattivo non ionico, ionico, anionico od anfoterico. Esempi di tensioattivi utilizzabili comprendono
- copolimeri e copolimeri a blocchi di poliossi etilene-poliossi propilene, per esempio conosciuti sotto la denominazione commerciale di Pluronic o Poloxamer, per esempio come descritto in "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", di Fiedler, H. P., Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, terza edizione riveduta ed ampliata (1989), i contenuti dei quali sono stati inclusi in questa sede come riferimento. Un copolimero a blocchi di poliossi etilene-poliossi propilene è il Poloxamer 188 disponibile dalla società BASF;
colesterine etossilate, note per esempio sotto la denominazione commerciale di Solulan, per esempio Solulan C24 disponibile commercialmente dalla società Amerchol;
derivati vitaminici, per esempio derivati della vitamina E come il tocoferolo polietilene glicol succinato (TPGS) disponibile dalla società Eastman;
- dodecil solfato di sodio o lauril solfato di sodio;
- un acido biliare od un sale dello stesso, per esempio acido colico, acido glicolico od un sale, per esempio il colato di sodio; oppure
- lecitina.
Se presente nelle composizioni di questa invenzione il tensioattivo(i) è generalmente in una quantità fino a circa il 20 per cento, per esempio da 1 fino al 15 per cento in peso.
Nelle composizioni di questa invenzione possono essere compresi uno oppure più disintegranti. Esempi di disintegranti comprendono il Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) , disponibile commercialmente dalla società ISP; glicolato di amido di sodio disponibile commercialmente dalla società Generichem; ed il sodio crosscaramellosio disponibile sotto il marchio commerciale di Ac-di-sol dalla EMC Corporation. Uno oppure più lubrificanti, per esempio lo stearato di magnesio o il biossido di silicio colloidale, possono essere ulteriormente inclusi nella composizione di questa invenzione in una quantità fino a circa il 5 per cento in peso, per esempio dallo 0,5 fino al 2 per cento in peso, sulla base del peso della composizione.
Può essere vantaggioso comprendere uno o più agenti aromatizzanti nelle composizioni di questa invenzione.
I presenti richiedenti hanno ottenuto buoni risultati utilizzando composizioni di rapamicina prive di tensioattivo. Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione in dispersione solida priva di tensioattivo che comprende una rapamicina come descritto in questa sede.
Nelle composizioni di questa invenzione possono essere inclusi antiossidanti e/o stabilizzanti in una quantità fino a circa 1 per cento in peso, per esempio tra 0,05 e 0,5 per cento in peso. Esempi di antiossidanti comprendono idrossi toluene butilato, DL-alfa-tocoferolo, gallato di propile, palmitato di ascorbile ed acido fumarico. L'acido maionico è uno stabilizzante appropriato.
In una forma di realizzazione di questa invenzione la composizione comprende fino al 30 per cento in peso, per esempio da 1 fino al 20 per cento in peso di 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina e fino al 95 per cento, per esempio dal 30 fino al 90 per cento di HPMC in peso.
Il rapporto in peso della rapamicina rispetto al mezzo di veicolazione nelle composizioni di questa invenzione è generalmente non superiore rispetto ad 1:3, preferibilmente inferiore rispetto a 1:4.
Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di una composizione in dispersione solida come descritto in questa sede.
In una forma di realizzazione le composizioni di questa invenzione possono essere ottenute per mezzo della dissoluzione o della sospensione della rapamicina e del mezzo di veicolazione in un solvente od in una miscela di solventi. Il solvente può essere un solvente singolo od una miscela di solventi e l'ordine della dissoluzione e della sospensione della rapamicina con il mezzo di veicolazione nel solvente può essere variato. Solventi appropriati per essere impiegati nella preparazione delle composizioni in dispersione solida di questa invenzione possono essere solventi organici come un alcool, per esempio alcool etilico, alcool metilico od alcool isopropilico; un estere, per esempio acetato di etile; un etere, per esempio etere dietilico, un chetone, per esempio acetone; oppure un idrocarburo alogenato, per esempio dicloroetano . Una conveniente miscela di solventi è una miscela di alcool etilico/acetone avente un rapporto in peso di alcool etilico rispetto all’acetone da circa 1:10 fino a circa 10:1, per esempio da 1:5 fino a 5:1.
Tipicamente la rapamicina ed il mezzo di veicolazione sono presenti in un rapporto in peso con il solvente da 1:0,1 fino ad 1:20. Il solvente può essere evaporato e la rapamicina coprecipitata con il mezzo di veicolazione . Il residuo risultante può essere essiccato, per esempio a pressione ridotta, fatto passare su setacci per vagliatura e macinato. La dispersione macinata può essere combinata con altri eccipienti e, per esempio, compressa come una compressa oppure caricato in sacchetti o capsule di gelatina.
In un'altra forma di realizzazione le composizioni in dispersione solida possono essere preparate per mezzo della fusione del mezzo di veicolazione per formare un fuso e per mezzo della combinazione del fuso con la rapamicina, per esempio per mezzo della agitazione, facoltativamente alla presenza di un solvente o di una miscela di solventi come descritto in questa sede.
Alternativamente le dispersioni solide di questa invenzione possono essere preparate per mezzo di tecniche di essiccamento per nebulizzazione come descritto, per esempio, in Theory and Practice of Industriai Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Una sospensione come formata come detto precedentemente viene dispersa attraverso un ugello in una camera mantenuta per esempio da 20 fino ad 80°C. Il solvente viene evaporato al passaggio attraverso l'ugello e le particelle finemente disperse vengono raccolte.
Le composizioni di questa invenzione, dopo la macinazione, tipicamente posseggono una dimensione media delle particelle inferiori rispetto a circa 0,5 mm, per esempio inferiori rispetto a circa 350 micrometri, per esempio da circa 100 fino a circa 300 micrometri .
Le composizioni per somministrazione orale di questa invenzione sono utili per le indicazioni conosciute della rapamicina, per esempio per le seguenti condizioni :
a) Trattamento e prevenzione contro il rigetto di tessuti da allo- o xeno-trapianto, per esempio per il trattamento delle persone che ricevono per esempio trapianti di cuore, polmoni, cuore-polmoni combinati, fegato, rene, pancreas, pelle o cornee. Esse inoltre sono indicate per la prevenzione delle malattie di trapianto rispetto all'ospite, come successivamente al trapianto di midollo osseo.
b) Trattamento e prevenzione delle malattie autoimmuni e delle condizioni di infiammazione, in maniera particolare nelle condizioni di infiammazione con eziologia comprendendo un componente autoimmune come l'artrite (per esempio l’artrite reumatoide, l'artrite cronica progressiva e l'artrite deformante) e le malattie reumatiche. Malattie autoimmuni specifiche per le quali i composti dell'invenzione possono essere utilizzati comprendono i disturbi ematologici autoimmuni (comprendendo per esempio l'anemia emolitica, l'anemia aplastica, l'anemia della cellule rosse pura e la trombocitopenia idiopatica), il lupus eritematoso sistemico, la policondrite, lo sclerodoma, la granulamatosi di Wegener, la dermatomiosite, l'epatite cronica attiva, la miastenia grave, la psoriasi, la sindrome di Steven-Johnson, la diarrea di Cocincina idiopatica, la malattia della infiammazione dell'intestino autoimmune (comprendendo per esempio la colite ulcerativa e la malattia di Crohn), la oftalmopatia endocrina, la malattia di Graves, il linfogranuloma benigno, la sclerosi multipla, la cirrosi biliare primaria, il diabete giovanile (il diabete mellito di tipo I), la iridociclocoroidite degli steroidi.
h) Trattamento e prevenzione della infezione, specialmente l'infezione da parte di patogeni aventi fattori Mip o Hip simili.
i) Trattamento delle dosi eccessive di FK-506 e di altri immunosoprressori che formano legami con la macrofilina ("macrophilin").
Nel caso in cui la composizione farmaceutica di questa invenzione sia sotto forma di dosaggio unitario, per esempio come una compressa, una capsula, granuli o polvere, ciascun dosaggio unitario opportunamente conterrà tra 1 mg e 100 mg della sostanza del farmaco, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio 15, 20, 25 o 50 mg. Tali forme di dosaggio unitario sono appropriate per somministrazione da 1 a 5 volte al giorno in funzione del particolare obiettivo della terapia, della fase della terapia e così via.
La esatta quantità delle composizioni che deve essere somministrata dipende da numerosi fattori, per esempio dalle indicazioni conosciute dei dosaggi dell'agente attivo che forniscono livelli equivalenti nel sangue di agente attivo per esempio utilizzando dosaggi nell'intervallo da 1 fino a 1000 mg, per esempio da 5 mg fino a 100 mg di agente attivo per giorno per un adulto di 75 chilogrammi ed in modelli di animali standard. La aumentata biodisponibilità della sostanza del farmaco fornita dalle composizioni può essere osservata nelle prove standard sugli animali e nelle sperimentazioni cliniche.
La forma del dosaggio utilizzata, per esempio una pasticca, può essere rivestita, per esempio utilizzando un rivestimento enterico. Rivestimenti appropriati possono comprendere ftalato acetato di cellulosa; ftalato di idrossi propil metil cellulosa; un copolimero di acido polimetacrilico, per esempio Eudragit L, S; oppure succinato di idrossi propil metil cellulosa.
La rapamicina utilizzata nelle composizioni di questa invenzione, per esempio 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina o rapamicina, può essere in forma cristallina od in forma amorfa prima della formazione della dispersione solida. Conseguentemente un vantaggio di questa invenzione è che la rapamicina non è necessario che sia cristallina. In questa maniera la rapamicina può essere utilizzata direttamente in combinazione, per esempio, con un solvente e non è necessario che sia isolata in anticipo. Un altro vantaggio dell'invenzione è che le velocità della dissoluzione della dispersione solida sono superiori rispetto alle velocità della dissoluzione travate per una rapamicina cristallina o per una rapamicina amorfa in una miscela semplice.
Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
Esempi di ascomicine appropriate per essere impiegate nelle composizioni in dispersione solida di questa invenzione comprendono la ascomicina od un derivato della stessa, per esempio la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina.
Fino ad oggi non è disponibile una formulazione solida per somministrazione orale somministrabile convenientemente per la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina. Conseguentemente sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
Il composto di 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina è stato descritto nella domanda Europea pubblicata EP 427680 sotto l'Esempio 66a.
Da qui in avanti sarà fatto riferimento alla 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina come al Composto Y.
Le composizioni di ascomicina, per esempio del composto Y, di questa invenzione forniscono una elevata biodisponibilità della sostanza del farmaco, sono convenienti per essere somministrate e sono stabili.
La ascomicina, per esempio il composto Y, può essere presente nella composizione in una quantità da circa 0,01 fino a circa il 30 per cento peso/peso e preferibilmente in una quantità da 1 fino al 20 per cento peso/peso.
Il mezzo di veicolazione può comprendere uno qualsiasi del componenti precedentemente menzionati in quantità in peso per cento come precedentemente descritto. Appropriati polimeri solubili in acqua, ciclodestrine ed altri eccipienti, per esempio tensioattivi, per utilizzazione nelle composizioni di 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina sono come descritto precedentemente.
Sotto un aspetto preferito l’invenzione fornisce una composizione contenente un tensioattivo comprendente una ascomicina, per esempio il composto Y, sotto forma di una dispersione solida come descritto in questa sede.
Il rapporto in peso della ascomicina, per esempio il composto Y, rispetto al mezzo di veicolazione è generalmente non superiore rispetto a 1:3, preferibilmente inferiore rispetto ad 1:4.
Le composizioni in dispersione solida della ascomicina, per esempio del composto Y, possono essere preparate in una maniera analoga rispetto ai procedimenti precedentemente descritti.
Le composizioni per somministrazione orale del composto Y descritte in questa sede sono utili per esempio nel trattamento delle malattie infiammatorie e iperproliferative della pelle e delle manifestazioni cutanee delle malattie mediate immunologicamente. Più specificatamente le composizioni di questa invenzione sono utili come agenti antiinfiammatori e come agenti immunosoprressivi ed antiproliferativi per essere utilizzati nella prevenzione e nel trattamento delle condizioni di infiammazione e delle condizioni che richiedono la immunosoppressione, come a) la prevenzione ed il trattamento di
- rigetto del trapianto di organi e di tessuti, per esempio di cuore, rene, fegato, midollo osseo e pelle,
- malattie da trapianto rispetto all'ospite, come successivamente ai trapianti del midollo osseo, malattie autoimmuni come la artrite reumatoide, il lupus erimatoso sistemico, la tiroide di Hashimoto, la sclerosi multipla, la miastenia grave, i diabete di tipo I e la iridociclocoroidite,
- le manifestazioni cutanee delle malattie mediate immunologicamente:
b) il trattamento delle malattie della pelle infiammatorie ed iperproliferative, come la psoriasi, la dermatite atopica, la dermatite da contatto ed ulteriori dermatiti eczematose, la dermatite seborroica, il Lichen "planus", il "Pemphigus", il "Pemphigoid" bolloso, la epidermolisi bollosa, la orticaria, la angioedema, la vascolitide, gli eritemi, e eosinofilia cutanea, il Lupus erimatoso e l'acne; e
c) la Alopecia aerata.
Nel caso in cui la composizione farmaceutica di questa invenzione sia sotto forma di dosaggio unitario, per esempio come una compressa, una capsula, o polvere, ciascun dosaggio unitario opportunamente conterrà tra 1 mg e 100 mg della sostanza del farmaco, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio 15, 20, 25 o 50 mg. Tali forme di dosaggio unitario sono appropriate per somministrazione da 1 a 5 volte al giorno in funzione del particolare obiettivo della terapia, della fase della terapia e così via.
In una forma di realizzazione di questa invenzione la composizione comprende dal 30 per cento in peso del composto Y ed il 70 per cento in peso di HPMC in un dosaggio di per esempio da 10 fino a 50 mg al giorno per utilizzazione per esempio nella psoriasi, nella dermatite atopica o nella dermatite da contatto .
La esatta quantità delle composizioni che deve essere somministrata dipende da numerosi fattori, per esempio dalla desiderata durata del trattamento e dalla velocità di rilascio del composto Y.
La utilità delle composizioni farmaceutiche contenenti il composto Y può essere osservata nelle prove cliniche standard, per esempio nelle indicazioni conosciute dei dosaggi dell'agente attivo che forniscono livelli equivalenti nel sangue di agente attivo; per esempio utilizzando dosaggi nell'intervallo da 1 fino a 1000 mg di agente attivo per giorno per un adulto di 75 chilogrammi ed in modelli di animali standard. La aumentata biodisponibilità della sostanza del farmaco fornita dalle composizioni può essere osservata nelle prove standard sugli animali e nelle sperimentazioni cliniche.
Quanto segue è una descrizione solamente a guisa di esempio delle composizioni in dispersione solida di questa invenzione.
Esempio 1
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 9,1
HPMC 3 cps 81,8
Lattosio a 200 mesh 9,1
La composizione (Forma A) è stata preparata per mezzo della dissoluzione della rapamicina e del mezzo di veicolazione in una miscela di alcool etilico/acetone. Alcool etilico assoluto è stato utilizzato in un rapporto in peso di 1:1 con acetone. I solventi sono stati successivamente evaporati ed il residuo risultante secco macinato in una polvere sottile con una dimensione media delle particelle inferiore a 0,5 mm.
Esempio 2
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
Poloxamer 188 (dalla BASF) 16,7
La composizione (Forma B) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
Esempio 3
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
TPGS’ 16,7
La composizione (Forma C) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
* tocoferolo polietilene glicol succinato
Esempio 4
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 10
HPMC 3 cps 80
Solulan C24 (dalla Amerchol) 10
La composizione (Forma D) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
Le sopra riportate Forme da A a D di composizioni possono essere trasformate in pasticche, caricate in capsule o trasformate in polvere e confezionate in sacchetti.
Farmacocinetiche dopo la somministrazione a ratti di 40-0- (2-idrossi) etile rapamicina
a) Somministrazione del farmaco
0,5 ml di dispersioni acquose delle composizioni del Composto X (corrispondenti a 4,0 mg di ingrediente attivo/ratto) sono state somministrate per mezzo di intubazione gastrica durante una breve anestesia di inalazione con una siringa da 1 ml, attaccata ad un tubo in polietilene. Sono stati utilizzati sei animali per ciascuna delle Forme A, B, C e D della composizione.
b) Campionamento del sangue
Agli animali è stata inserita una cannula permanente in una vena giugulare un giorno prima di questo esperimento. 0,5 mi di sangue venoso (dalla vena giugulare) sono stati raccolti da ciascun ratto e conservati in tubi con 2,5 ml di EDTA. I campioni del sangue di 2 animali (1 e 2,3 e 4,5 e 6) sono stati riuniti e conservati a -80°C fino alla analisi del farmaco. Sono stati prelevati campioni prima della somministrazione e 10 minuti (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m e 1440 m dopo la somministrazione del farmaco.
c) Dati bioanalitici
La Tabella 1 mostra i dati farmacocinetici raccolti dopo la somministrazione del Composto X ai ratti.
Tabella 1
Profili di Sommario (media di 2-3 pozzetti)
concentrazione del sangue (ng/ml)
La Forma A ha fornito come risultato livelli nel sangue superiori rispetto a quelli dopo la somministrazione delle composizioni contenenti il tensioattivo.
Studi sui Cani
Successivamente ai promettenti risultati precedenti è stato effettuato uno studio sulla biodisponibilità relativa su cani randagi tenuti a digiuno utilizzando una dose di 1 mg/kg di peso corporeo. Capsule di gelatina dura ciascuna delle quali conteneva 10 mg del composto X sono state somministrate ad 8 cani secondo una modalità a quadrato latino a quattro vie; i cani sono stati alimentati 6 ore dopo la somministrazione delle capsule e i livelli nel sangue del composto X sono stati determinati in 48 ore. Profili di concentrazione nel sangue similari del composto X sono stati osservati per tutti i cani, con un tempo di metà vita terminale del composto X nel sangue tra 10 e 40 ore. Sono stati osservati livelli di picco medi di 140 ng/ml e livelli di AUC medi di 0-48 ore di circa 1600 mg.ora/ml.
Esempio 5
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
La composizione (Forma E) è stata preparata per mezzo della dissoluzione del composto Y e del mezzo di veicolazione in una miscela di alcool etilico/acetone . I solventi sono stati successivamente evaporati ed il residuo risultante secco è stato macinato .
Esempio 6
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto Y 20
HPMC 3 cps 70
Poloxamer 188 10
La composizione (Forma F) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 5.
Esempio 7
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto Y 20
HPMC 3 cps 75
Lauril solfato di sodio 5
La composizione (Forma G) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 5.
Le sopra riportate Forme E e G delle composizioni possono essere trasformate in compresse, caricate in capsule o trasformate in polvere e confezionate in sacchetti.
Farmacocinetiche dopo la somministrazione a ratti di 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina
a) Somministrazione del farmaco
0,5 ml di dispersioni acquose delle composizioni del farmaco (corrispondenti a 4,0 mg di ingrediente attivo/ratto) sono state somministrate per mezzo di intubazione gastrica durante una breve anestesia ad inalazione con una siringa da 1 ml, attaccata ad un tubo in polietilene. Sono stati utilizzati sei animali per ciascuna delle Forme E, F, e G della composizione .
b) Campionamento del sangue
Agli animali è stata inserita una cannula permanente in una vena giugulare un giorno prima di questo esperimento. 0,5 mi di sangue venoso (dalla vena giugulare) sono stati raccolti da ciascun ratto e conservati in tubi con 2,5 mi di EDTA. I campioni del sangue di 2 animali (1 e 2,3 e 4,5 e 6) sono stati riuniti e conservati a -80°C fino alla analisi del farmaco. Sono stati prelevati campioni prima della somministrazione e 10 minuti (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m e 1440 m dopo la somministrazione del farmaco.
c) Dati bioanalitici
I campioni del sangue sono stati analizzati utilizzando la HPLC ad inversione di fase.
I risultati sono stati riportati nelle Figure 1 e 2 nelle quali i ng/ml (asse verticale) sono stati riportati in funzione del tempo in ore (asse orizzontale) .
La Figura 1 mostra che la Forma F ha fornito come risultato livelli nel sangue sostanzialmente superiori rispetto ai livelli nel sangue osservati dopo la somministrazione della Forma E oppure della Forma G.
La Figura 2 mostra che la Forma F ha fornito come risultato livelli elevati nel sangue quando somministrata con il cibo.
II composto Y è in forma amorfa nelle composizioni E, F e G all'atto della formazione e dopo 6 mesi di conservazione come determinato mediante la diffrazione a raggi X.
Le Forme E, F e G sono state valutate per le rispettive velocità di dissoluzione. All'atto della agitazione in una soluzione di dodecil solfato di sodio allo 0,2 per cento in peso in acqua a 37°C è stato scoperto che oltre l'80 per cento del composto Y disponibile era stato rilasciato e disciolto per ciascuna composizione macinata contenente 10 mg di composto Y dopo 30 minuti. Il 92 per cento del composto Y era stato rilasciato dalla Forma E. Questo è da confrontare con approssimativamente il 5 per cento di rilascio dopo 30 minuti da una equivalente quantità del composto Y cristalli

Claims (9)

  1. Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una rapamicina od una ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
  2. 2. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua od una ciclo destrina.
  3. 3. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente rapamicina o 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina ed un mezzo di veicolazione comprendente un polimero solubile in acqua.
  4. 4. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che il polimero è idrossi propil metil cellulosa o polivinil pirrolidone .
  5. 5. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni comprendente fino al 30 per cento in peso della rapamicina.
  6. 6. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il polimero solubile in acqua è idrossi propil metil cellulosa in una quantità in peso fino a circa il 95 per cento.
  7. 7. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso della rapamicina rispetto al polimero è inferiore rispetto ad 1:4.
  8. 8. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
  9. 9. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto che il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua oppure una ciclo destrina. 110. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 8 o nella rivendicazione 9 ulteriormente comprendente un tensioattivo. (anteriore e posteriore), la cheratocongìuntivite "sicca", la cheratocongìuntivite primaverile, la fibrosi del polmone interstiziale, l'artrite psoriatica, la glomeronefrite (con e senza la sindrome nefrotica, per esempio comprendendo la sindrome nefrotica idiopatica o la nefropatia a variazione minima) e la dermatomiosite giovanile. c) Trattamento e prevenzione dell'asma. d) Trattamento della resistenza a farmaci multipli (MDR). MDR è particolarmente problematica nel pazienti di cancro e nei pazienti di AIDS che non rispondono alla chemioterapia convenzionale in quando i farmaci vengono pompati via dalle cellule da Pg. Le composizioni sono conseguentemente utili per il miglioramento della efficacia degli altri agenti chemioterapeutici nel trattamento e nel controllo delle condizioni di resistenza ai farmaci multipli come il cancro resistente ai farmaci multipli o l'AIDS resistente ai farmaci multipli. e) Trattamento delle malattie proliferative, per esempio i tumori, le malattie iperproliferative della pelle e simili. f) Trattamento delle infezioni fungine. g) Trattamento e prevenzione della infiammazione, specialmente nel potenziamento dell'azione
IT96RM000501A 1995-07-14 1996-07-12 Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida IT1284871B1 (it)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITRM960501A0 ITRM960501A0 (it) 1996-07-12
ITRM960501A1 true ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
IT1284871B1 IT1284871B1 (it) 1998-05-22

Family

ID=26307397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT96RM000501A IT1284871B1 (it) 1995-07-14 1996-07-12 Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (it)
EP (2) EP0839028B1 (it)
JP (4) JPH11509223A (it)
KR (1) KR100352943B1 (it)
CN (1) CN1080120C (it)
AT (2) ATE310519T1 (it)
AU (1) AU706174B2 (it)
BE (1) BE1009856A5 (it)
BR (1) BR9609537A (it)
CA (2) CA2426956C (it)
CL (1) CL2003002715A1 (it)
CY (2) CY2603B2 (it)
CZ (1) CZ291305B6 (it)
DE (2) DE69635499T2 (it)
DK (2) DK0839028T3 (it)
ES (2) ES2215195T3 (it)
FR (1) FR2736550B1 (it)
HK (1) HK1016081A1 (it)
HU (1) HU226774B1 (it)
IL (2) IL122905A (it)
IT (1) IT1284871B1 (it)
NO (2) NO314924B1 (it)
NZ (1) NZ313633A (it)
PL (1) PL191933B1 (it)
PT (1) PT839028E (it)
RU (1) RU2159107C2 (it)
SI (2) SI1281400T1 (it)
SK (2) SK283571B6 (it)
TR (1) TR199800045T1 (it)
UY (1) UY25896A1 (it)
WO (1) WO1997003654A2 (it)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
DK1064942T3 (da) * 1998-03-26 2004-11-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Sustained release-fremstilling af et makrolid
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
GB9826882D0 (en) * 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
EP1980263A1 (en) 1999-05-10 2008-10-15 Novartis AG Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
EP1054019A1 (en) 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
JP2003507438A (ja) 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) * 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US20030119797A1 (en) * 2001-05-09 2003-06-26 Salah-Dine Chibout Methods for selective immunomodulation
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CN100522967C (zh) 2002-02-01 2009-08-05 阿里亚德基因治疗公司 含磷化合物及其应用
MXPA04007428A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
CN1714085A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 诺瓦提斯公司 药物递送系统
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
JP2007527383A (ja) * 2003-07-09 2007-09-27 チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション タクロリムス固体分散物
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
RU2345999C2 (ru) * 2003-09-03 2009-02-10 Уайт Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и содержащие его фармацевтические композиции
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DE602004011398T2 (de) * 2004-01-08 2009-01-15 Wyeth Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779
EP1710244A4 (en) * 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE
EP2708225B1 (en) 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
JP5117190B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-09 コーディス・コーポレイション 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン
CN101076319A (zh) * 2004-09-29 2007-11-21 科迪斯公司 稳定的非晶形雷帕霉素样化合物的药物剂型
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006086750A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
MX2007010860A (es) * 2005-03-08 2007-11-12 Lifecycle Pharma As Composiciones farmaceuticas que comprenden sirulimus y/o un analogo del mismo.
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CA2629714A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
BRPI0709016A2 (pt) 2006-03-23 2011-06-21 Macusight Inc formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
CA2673296C (en) 2006-12-29 2012-10-16 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
ES2405364T3 (es) 2006-12-29 2013-05-30 Abbott Laboratories Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
AU2009226019C1 (en) 2008-03-20 2014-02-20 Virun, Inc. Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
US20120064143A1 (en) 2008-11-11 2012-03-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
WO2015161139A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US10391059B2 (en) 2009-11-11 2019-08-27 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
CA2780177A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Abbott Laboratories Abt-263 capsule
US9320295B2 (en) 2010-03-23 2016-04-26 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
RU2585489C2 (ru) 2010-04-27 2016-05-27 Рош Гликарт Аг КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103167867B (zh) 2010-10-29 2016-12-21 Abbvie 公司 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体
KR20180030257A (ko) 2010-11-23 2018-03-21 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 선택적인 ｂｃｌ­２ 억제제를 사용하는 치료 방법
SG190361A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
US20140242162A1 (en) 2011-10-06 2014-08-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
CA2926719C (en) 2013-10-08 2020-11-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
TWI679976B (zh) 2013-11-13 2019-12-21 瑞士商諾華公司 低及免疫增強劑量之ｍｔｏｒ抑制劑及其用途
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CN106573067A (zh) 2014-02-11 2017-04-19 拉姆医疗公司 用于淋巴管平滑肌瘤病治疗的雷帕霉素
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
EP3125875B1 (en) 2014-04-04 2023-06-07 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
CN107075482B (zh) 2014-04-07 2021-03-16 诺华股份有限公司 使用抗cd19嵌合抗原受体治疗癌症
KR20170031668A (ko) 2014-06-02 2017-03-21 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 면역 조절을 위한 방법 및 조성물
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
EP3174546B1 (en) 2014-07-31 2019-10-30 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
CN107108744B (zh) 2014-08-19 2020-09-25 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
EP3967709A1 (en) 2014-09-17 2022-03-16 Novartis AG Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2963085C (en) 2014-10-07 2023-02-21 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
AU2016263176A1 (en) 2015-05-20 2017-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
JP6793651B2 (ja) * 2015-08-28 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
EP3345601A4 (en) * 2015-09-03 2019-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF
EP3466424A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
US20190231755A1 (en) * 2016-10-04 2019-08-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing solid dispersion comprising rapamycin derivative
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
WO2018096402A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2020101675A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
EP3991750A4 (en) * 2019-06-26 2022-08-03 Ricoh Company, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2021124264A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
EP0427680B1 (en) * 1989-11-09 1995-08-23 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
CA2088492A1 (en) 1990-08-10 1992-02-11 Anormed Inc. Immunosuppressive compositions
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
JP3158437B2 (ja) * 1991-04-26 2001-04-23 藤沢薬品工業株式会社 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
EP0633783B1 (en) 1992-03-30 2000-06-07 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for iv injection
AU670937B2 (en) 1992-04-28 1996-08-08 Wyeth Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
JPH10513200A (ja) 1995-02-06 1998-12-15 ナノシステムズ エルエルシー 可消化オイル又は脂肪酸中の微粒子分散物である化合物の製剤
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
RU2160225C2 (ru) * 1995-06-07 2000-12-10 Коноко Инк. Способ и устройство для вытягивания потоком газа углеродных волокон из сольватированной смолы
BR9609260A (pt) 1995-06-09 1999-05-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
ITRM960501A0 (it) 1996-07-12
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
US6956043B2 (en) 2005-10-18
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
IL144684A0 (en) 2002-06-30
CY2603B2 (en) 2010-04-28
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
CY2571B1 (en) 2008-07-02
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
HU226774B1 (en) 2009-09-28
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
NO980081D0 (no) 1998-01-08
AU6615296A (en) 1997-02-18
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
BR9609537A (pt) 1999-02-23
CA2225960C (en) 2004-05-11
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
PT839028E (pt) 2004-05-31
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
US6599535B2 (en) 2003-07-29
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
NO20025089L (no) 1998-01-18
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
NO314924B1 (no) 2003-06-16
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
NO980081L (no) 1998-01-08
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
IL144684A (en) 2007-03-08
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
US6004973A (en) 1999-12-21
SK4498A3 (en) 1998-05-06
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
IL122905A (en) 2003-07-06
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
NZ313633A (en) 1999-05-28
US6197781B1 (en) 2001-03-06
AU706174B2 (en) 1999-06-10
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
UY25896A1 (es) 2001-10-25
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
NO317702B1 (no) 2004-12-06
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
IL122905A0 (en) 1998-08-16
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
PL324502A1 (en) 1998-05-25
CA2426956C (en) 2008-09-02
CN1195289A (zh) 1998-10-07
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
SK283572B6 (sk) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITRM960501A1 (it) Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida
DK2193788T3 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US20130039951A1 (en) Process Of Preparing A Stabilized And Solubilized Formulation Of Sirolimus Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted