CZ450299A3 - Prostředky s obsahem rapamycinu pro orální podávání - Google Patents

Prostředky s obsahem rapamycinu pro orální podávání Download PDF

Info

Publication number
CZ450299A3
CZ450299A3 CZ19994502A CZ450299A CZ450299A3 CZ 450299 A3 CZ450299 A3 CZ 450299A3 CZ 19994502 A CZ19994502 A CZ 19994502A CZ 450299 A CZ450299 A CZ 450299A CZ 450299 A3 CZ450299 A3 CZ 450299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rapamycin
weight
sugar coating
contained
amount
Prior art date
Application number
CZ19994502A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295276B6 (cs
Inventor
Arwinder Singh Nagi
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ450299A3 publication Critical patent/CZ450299A3/cs
Publication of CZ295276B6 publication Critical patent/CZ295276B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prostředky s obsahem rapamycinu pro orální podávání
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků, které obsahují rapamycin nebo farmaceuticky přijatelné soli rapamycinu, které jsou užívané při orálním podávání k indukci imunosuprese a při léčení rejekce transplantátu, reakce mezi transplantátem a hostitelem, autoimunitních onemocnění, zánětlivých onemocnění, solidních tumorů, infekcí způsobených plísněmi, adultní T leukemie/lymfomatosy a hyperproliferativních vaskulárních nemocí.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrolidové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicum, které bylo nejprve odhalené pro svoje schopnosti jako prostředek proti plísním. Nepříznivě ovlivňuje růst plísní, jako je Candida albicans a Microsporum gypseum. Rapamycin, jeho příprava a jeho antibiotická účinnost jsou popsány v U.S. Patent No. 3,929,992, z 30.prosince 1975, Suendra Sehgal et al. V roce 1977 Martel, R.R. et al. pojednávají v Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55,48-51(1977) o imunosupresivních schopnostech rapamycinu vůči experimentální alergické encefalitidě a adjuvantní artritidě. Zvláště pojednáno o účinnosti rapamycinu při inhibici rejekce in vivo při allotransplantaci je v r. 1989, Calne, R.Y. et al. in Lancet, 1989, no.2, p. 227 and Morris, R.E. and Meiser, B.M. in Medicinal Science Research, 1989, No.17, P. 609-10. Množství článků, popisuje imunosupresivní vlastnosti a inhibici rejekce u rapamycinu a byly zahájeny klinické výzkumy pro užití rapamycinu při inhibici rejekce při transplantaci u člověka.
Rapamycin samotný (U.S. Patent 4,885,171) nebo v kombinaci s picibanilem (U.S. Patent 4,401,653) vykazuje protinádorovu aktivitu. R. Martel et al.[Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)] odhalili, že je rapamycin účinný v modelu experimentální alergické encefalomyelitidy, v modelu sklerosy multiplex, v modelu adjuvantní artritidy, v modelu revmatoidní artritidy, a že účinně inhibuje tvorbu protilátek podobných IgE.
• · • · · · • · φ
φφφ • φ φφφ
Imunosupresivní účinek rapamycinu je popsán v FASEB 3, 3411(1989). Cyklosporin A a FK-506, jiné makrocyklické molekuly, také vykazují účinek jako imunosupresivní prostředky, tudíž jsou výhodné při předcházení rejekce transplantátu (FASEB 3, 3411 (1989),-R. Y. Calne et al., and Lancet 1183(1978)].
Rapamycin vykazuje inhibici rejekce transplantátu u savců(U.S. Patent 5,100,899). Rapamycin, jeho deriváty a prekursory, jsou také výhodné při léčení plicních zánětů(U.S. Patent 5,080,899), systémového lupus erytematosis ( U.S. Patent 5,078,899), imunozánětlivých onemocnění kůže, jako je psoriasa (U.S. Patent 5,286,730), imunozánětlivých onemocnění střev (U.S. Patent 5,286,731), očních zánětů (U.S. Patent 5,387,589), hyperproliferativnívh vaskulárních onemocnění jako je restenosa (U.S. Patent 5,512,781 and 5,288,711), karcinomů (U.S. Patent 5,206,018 and 4,885,171), zánětlivých onemocnění srdce (U.S. Patent 5,496,832) a při prevenci začátků insulin dependentního diabetes mellitus (U.S. Patent 5,321,009). Mimoto je rapamycin také výhodný při léčení adultní T leukémie/lymfomu (Europan Patent Application 525,960 A 1) a při léčení očních zánětů (U.S. Patent 5,387,589).
Jelikož má rapamycin špatnou rozpustnost v oleji a vodě vyhovuje pouze několik jeho směsí. U.S. Patents 5,516,770 and 5,530,006 popisuje intravenosní směsi rapamycinu a U.S. Patents 5,536,729 and 5,559,121 popisuje orální kapalné směsi rapamycinu.
Monoacylové a diacylové deriváty rapamycinu ( esterifikované v poloze 28 a 43) se ukazují výhodné jako protiplísnové prostředky (U.S, Patent 4,316,885) a jsou užívány k přípravě ve vodě rozpustných prekursorů rapamycinu (U.S. Patent 4,650,803). Dohoda o číslování rapamycinu byla nedávno změněna, tudíž podle Chemical Abstracts nomenclature, estery výše popsané budou v poloze 31 a 42. U.S. Patent 5,118.678 popisuje karbamáty rapamycinu, které jsou výhodné jako imunosupresiva, protizánětlivé, protiplísňové a protinádorové prostředky. U.S. Patent 5,100,883 popisuje fluorované estery rapamycinu. U.S. Patent 5,118,677 popisuje • · • · · · · · ··· • ··· · 0·· ·0 amidové estery rapamycinu. U.S. Patent 5,130,307 popisuje aminoestery rapamycinu. U.S. Patent 5,117,203 popisuje sulfonany a sulfamáty rapamycinu. U.S. Pacent 5,194,447 popisuje sulfonylkarbamáty rapamycinu.
SANDIMMUN (cyklosporin) je původní imunosupresivní prostředek záhy užívaný pro inhibici rejekce u allotransplantace orgánů u člověka. Cyklosporin je cyklický polypeptid, sestávající z 11 aminokyselin. Intravenosní injekční směs SANDIMMUNU(IV) je sterilní ampule, na 1 ml obsahující 50 mg cyklosporinu, 650 mg Cremophoru® EL a alkohol Ph Helv ( 32,9% objemových) (pod dusíkem) . Pro podávání je před použitím tato směs dále zředěna 0.9% Chloridem sodným pro injekční použití nebo 5% dextrosou. (Physicians' Desk Reference, 45~n ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, lne.). Makrolidová molekula je označována FK 506, má pravidelnou strukturu podobnou rapamycinu, v současné době také podstupuje klinické zkoumání pro inhibici rejekce orgánových allotranstlantátů u člověka. FK 506 je isolována ze Streptomyces tsuskubaensis a je popsána v U.S. Patent No. 4,894,366 Okuhara et al., ze 16. ledna 1990 R.Venkantaramanan et al., v Transplantation Proceedings, 22, No. 1, Suppl., 1 pp 52-56 (únor 1990), informuje, že intravenosní injekční směs FK 506 je připravována jako roztok 10 mg/ml FK 506 v polyoxyetylovar.ém ricinovém oleji (HCO-6O, smáčedlo) a alkoholu. Intravenosní přípravek musí být rozpuštěn v solném roztoku nebo dextrose a podáván jako infuse po dobu 1-2 hodiny.
The Physicians' Desk Reference ( 45th ed., 1991, p. 2119, Medical Economics Company,lne. ) popisuje SANDIMUMUN (cyklosporin) jako výhodný orální roztok v 50 ml lahvích. 25 mg kapsle obsahují 25 mg cyklosporinu, USP a alkohol, USP dehydrovaný, nejvýše 12,7% objemových. 100 mg kapsle obsahují 100 mg cyklosporinu, USP a alkoholu, USP dehydrovaného, nejvýše 12,7% objemových. Neaktivní složky orálních kapslí jsou kukuřičný olej, želatina, glycerol, Labrafil M 2125 CS (polyoxyetylované glykosylované glyceridy), železitá červeň, sorbitol, oxid titaničitý a jiné složky. Orální
-4roztok je výhodný v 50 ml lahvích, které obsahují 100 mg cyklosporinu, USP a Ph.Helv.alkoholu v 12,5% objemových, rozpuštěný v olivovém oleji, Ph.Helv./Labrafil M 1944 CS/polyoxyetylované olejové glyceridy) jako vehikulum, které musí být před orálním podáním dále ředěno mlékem, čokoládovým mlékem nebo pomerančovým džusem.
IMURAN (azathioprin, dostupný z Burroughs Wellcome Co., Research Triengle Park, N.C.) je jiný orálně podávaný imunosupresivní prostředek, s dalšími imunosupresivními Reference (4 5th ed., 1991, pp.
předepisovaný samotný nebo spolu prostředky. The Physiciansz Desk 785-787, Medical Economics Company, jako 6-(l-metyl-4-nitroimidazol-5orální podávání obsahují 50 mg
Inc.) popisuje azathioprin yl)thio)purin, který je připravován pro v tabletách s vyznačeným zářezem, které azathioprinu a neaktivní složky jako laktosu, stearát hořečnatý, bramborový škrob, polyvinylpyrrolidon a kyselinu stearovou.
Podstata vynálezu
Způsoby podávání léku jsou určeny k podávání přijatelné dávky léku pacientovi. V případě orálních přípravků, je to vysoce žádoucí k přípravě lékových forem, které uspokojují tato kriteria a které mohou být účinně podávány, výhodně samy pacientem přijímány, v klinických nebo neklinických případech.
Předkládaný vynález se týká prostředků výhodných pro orální podávání rapamycinu. Rapamycin má imunosupresivní, protírejekční, protiplísnovou a protizánětlivou aktivitu in vivo a inhibuje růst tymocytů in vitro. Tudíž tyto prostředky jsou prospěšné při léčení nebo inhibici rejekce transplantátu jako je ledvina, srdce, játra, plíce, kostní dřeň, slinivka/buňky ostrůvků/, rohovka, tenké střevo, allotransplantát kůže, xenotransplantát srdeční chlopně. Dále jsou tyto prostředky prospěšné při léčení nebo inhibici reakce mezí hostitelem a štěpem, při léčení nebo inhibici autoimunitních onemocnění jako je lupus, revmatoidní arthritis, diabetes mellitus, myastenia gravis a sklerosa multiplex; a
1· · ·
-5zánětlivých onemocnění jako je psoriasa, zánět kůže, ekzém, seborhea, zánětlivá onemocnění střev, plicní záněty(zahrnující astma, chronickou obstrukční chorobu plicní, emfyzém, akutní syndrom respirační tísně, zánět průdušek a další) a zánět uveálního ústrojí oka.
Rapamycin také vykazuje protinádorovou, protiplísnovou a protipropliferativní aktivitu. Prostředky, podle vynálezu, jsou tedy také účelné při léčení solidních nádorů, zahrnujících sarkomy a karcinomy jako je astrocytom, rakovina prostaty, rakovina prsu, rakovina plic z malých buněk a rakovina vaječníku; při léčení adultní T leukémie/lymfomu, infekcí způsobených plísněmi a hyperproliferativních vaskulárních nemocí jako je restenosa a aterosklerosa.
Předkládaný vynález také připravuje prostředky pro užití při indukci imunosuprese u savců, jak je to potřeba.
Prostředky, podle vynálezu, jsou připravované hlavně ve formě tablet s rapamycinem pro orální podáváni, které zahrnují jádro po celém povrchu obalené rapamycinem a cukerným povlakem, který obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv. Je výhodné pokud takové tablety obsahují 0,05-20 mg rapamycinu a je více výhodné, když tyto tablety budou obsahovat 0,5-10 mg rapamycinu.
Tento vynález také určuje způsob přípravy tablet s rapamycinem pro orální podávání. Tento způsob přípravy zahrnuje stříkání suspense rapamycinu ve vodném roztoku na jádro. Vodný roztok obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv. Způsob přípravy dále zahrnuje sušení až do žádoucího množství rapamycinu rozprášeného na jádro.
Cukr užívaný k výrobě cukerného povlaku popisovaném ve vynálezu, je cukerný produkt, jako je sacharosa získaná z řepy, cukrové třtiny nebo škrobu, sacharidy nebo polysacharidy, které jsou případně uvažovány pro přípravu cukerného povlaku. Pokud jsou • · • » · ·
-6při přípravě užity pevné dávkovači formy, podle vynálezu, je výhodné, aby tímto cukrem byla sacharosa.
Pokud jsou při přípravě tablet s rapamycinem pro orální podávání užívána pojivá, tak mohou zahrnovat arabskou gumu, tragant, kyselinu stearovou, želatinu, kasein, lecitin (fosfatidy), vápenatou sůl karboxymetylcelulosy, sodnou sůl karboxymetylcelulosy, hydroxyetylcelulosu, hydroxypropylcelulosu,ftalát hydroxypropylmetylcelulosu, metylakrylát, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon/povidon, PVC), cetostearylalkohol, cetylový alkohol, cetylové estery vosku, dextrany, dextrin, laktosu, dextrosu, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, polyoxyetylenalkylethery, polyetylenglykoly, polyoxyetylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyetylenové stearáty, polyvinylalkohol, estery sorbitanu s mastnými kyselinami.
V popsaných tabletách se rapamycín nachází v cukerném povlaku, který byl nanesen na jádro. Jádro může být buď farmaceuticky inertní nebo může obsahovat farmaceuticky účinnou látku. Při popisování ve vynálezu se „cukerný obal týká rapamycinu, cukru a pojiv, která obalují jádro.
Dále se připravuje výhodná směs pro cukerný obal pevných tablet obsahujících 0,05-20 mg rapamycinu.
A/ rapamycin v množství 0,05-20 mg
B/ sacharosa v rozmezí 50-99% hmotnosti cukerného obalu
C/ jedno nebo více pojiv v rozmezí 0,l-10%hmotnosti cukerného obalu
Ve směsích, popisovaných ve vynálezu, bude množství složek, uvedených v procentech, kolísat podle hmotnosti cukerného obalu.
Cukerný obal, popisovaný ve vynálezu, bude mít hmotnost typicky kolem 50-200 mg. Tudíž ve výše uvedené směsi bude množství • ·
-7· • · · • · • · • · ···· ·« • · • · * ♦ • · sacharosy kolem 25 mg(kolem 50% hmotnosti cukerného obalu) pro 50 mg cukerný obal, který obsahuje 20 mg rapamycinu a 10%(5 mg) pojiv.Podobně, procento hmotnosti sacharosy v cukerném obalu může obsahovat více než 99% cukerného obalu, pokud 200 mg cukerného obalu obsahuje 0,05 mg rapamycinu a 0,1%(0,2 mg) pojiv.
Dále se připravuje více výhodná směs pro cukerný obal pevných tablet, které obsahuji 0,05-20 mg rapamycinu a ve kterých cukerný obal obsahuje jako pojivá polyvinylpyrrolidon a mikrokrystalickou celulosu.
A/ rapamycin v množství 0,05-20 mg
B/ sacharosa v rozmezí 50-99% hmotnosti konečného obalu
C/ polyvinylpyrrolidon v rozmezí 0,1-3,0% hmotnosti konečného obalu
Tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují výše uvedené složky, mohou být připraveny podle následujícího postupu. Při přípravě výše uvedené směsi, je při přípravě lOOmg cukerného obalu užito 40-60 mg vody; tato voda je během přípravy odstraněna. Stručně, rapamycin je buď' drcen při použití běžných postupů drcení, např. v drtícím zařízení Fitzově nebo v kuličkovém mlýně nebo je rapamycin mikronizován za použití běžných postupů mikronizace, např. Trostova mlýnu nebo tryskového mlýnu. Rozdrcený rapamycin má typicky částice o rozměrech 10-400 mikrometrů a mikronizovaný rapamycin má typicky částice o rozměrech 0,5-10 mikrometrů. Požadované množství vody je zahříváno na teplotu 6570°C, je přidána sacharosa a mícháno až je sacharosa dobře rozpuštěna. Roztok je ochlazen na 30-40°C. Je přidán polyvinylpyrrolidon a energicky míchán až k rozpuštění. Ke směsi se přidá rapamycin a dobře se míchá až je rapamycin rovnoměrně rozptýlen. Přidá se mikrokrystalická celulosa a směs se míchá za vzniku stejnoměrné suspense. Pokud je to nutné, přidá se další voda a suspense se dále míchá během obalovacího postupu. Směs je v malých dávkách nanášena stříkáním k jádru a mezi dávkami sušena • · * ·
-8♦ · · · ·« • · 9 · · · » ♦ · * * • · · ♦ » 9 • · · · »
4 4 44 44
4 9 4
4 9 4 9
14 4
9 4 9 9 ·
4 9 4 4 a vzduchu, až jsou vytvořeny tablety požadované velikosti. Během výrobního postupu je odstraněna většina vody, takže v každé tabletě zbývá méně než 5% vody. V každé tabletě je přítomno typicky méně než 2% zbylé vody.Tablety s rapamycinem pro orální podávání mohou být popřípadě obaleny barevným povlakem, následovaným cukerným povlakem. Barevný povlak typicky obsahuje cukry jako je sacharosa a barvivo jako je oxid titaničitý. Lesklý povlak obsahuje karnaubový vosk, který může být použit jako disperse v rozpouštědle, jako např. lakový benzín.
Pokud je jádro farmaceuticky inertní, je to typicky placebo, které může obsahovat laktosu, mikrokrystalickou celulosu, PEG-6000 a jiná pojivá a plniva. Jádro může být těsně uzavřené se šelakem jako prevence případného rozkladu během obalovacího postupu. Cukerný obal může být také v obalovacím procesu umístěn svrchu předchozího šelakového obalu.
Cukerný obal, popisovaný ve vynálezu, může být typicky připravován o hmotnosti 50-200 mg. Užitím zde výše popsaného postupu, může být zhotoven z následujících složek lOOmg cukerný obal, který obsahuje 0,05-20 mg rapamycinu.
A/ rapamycin v množství 0,05-20 mg
B/ sacharosa v množství 50-99 mg
C/ polyvinyloyrrolidon v množství 0,2-1,0 mg
D/ mikrokrystalická celulosa v množství 0,1-3,0 mg
E/ voda v množství 40-60 mg ( z větší části během postupu odstraněna)
Je předpokládáno, že pokud jsou prostředky, podle vynálezu, užity jako imunosupresivní nebo protizánětlivý prostředek. Mohou být podávány spolu s jedním nebo více dalšími imunoregulačními prostředky. Tak jsou zahrnuty, ale nejsou limitovány, další chemoterapeutické prostředky: azathioprin, kortikosteroidy jako je prednison a metylprednísolon, cyklofosfamid, cyklosporin A, FK• 9 99
-999 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9·99
999 9 9 9 9·
99
9 9 9 • · · *
9 9 ·9 9
9 9 9 9 • 9 9·
506, OTK 3 a ATG. Kombinací jednoho nebo více prostředků, podle vynálezu, s takovými dalšími léky nebo prostředky pro indukci imunosuprese nebo léčbu zánštlivých stavů, může být z těchto prostředků pro dosažení žádoucího účinku potřebné menší množství. Základ pro takovou kombinaci léčby byl zaveden Stepkowskim, který ukazuje výsledky, že užití kombinace rapamycinu a cyklosporinu A v subterapeutických dávkách významně prodlužuje dobu přežití u allotransplantace srdce (Transplantation Proč. 23:507/1991/).
Potřebné dávkování se může měnit podle závažností přítomných symptomů a subjektivních příznaků léčených. Navrhované denní dávky rapamycinu budou 0,05-25 mg, pokud je rapamycin užit v terapeutické kombinaci je výhodná navrhovaná denní dávka 0,05-10 mg a 1-25 mg ,pokud je rapamycin užit v monoterapii.
Léčení bude obvykle začínat malými dávkami, méně než optimální dávka sloučeniny. Poté je dávka zvyšována až, za daných okolností, k optimálnímu účinku . Přesné dávky budou stanoveny podávajícím lékařem, opírajícím se o zkušenosti s individuálními potřebami léčeného. Obecně, prostředky podle vynálezu, jsou většinou žádoucně podávány v koncentraci, která bude hlavně skýtat účinné výsledky bez způsobení nějakého škodlivého nebo zhoubného vedlejšího účinku.
Prostředek v tabletách pro orální podávání, může být také použit k přípravě tablet pro orální podávání, které obsahují deriváty rapamycinu. Tyto zahrnují, ale nejsou limitovány, estery rapamycinu, karbamáty, sulfáty, ethery, oximy, uhličitany, jako ty, které jsou dobře popsané v patentové literatuře.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Dále je popsána příprava a hodnocení 3,0 mg tablet s rapamycinem, které obsahují 100 mg cukerného obalu.
φφφφ • · φ φ • φ φ φ
• * φ
- 10φφφφ
Předpis:
Složkyq
Množství
Rapamycin
3,06 mg
Sacharosa
97,41 mg
Polyvinylpyrrolidon
0,510 mg • φ • φ
Mikrokrystalická celulosa 1,020 mg
Voda
54,92 mg ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
Návody k přípravě:
1. Voda byla ohřána na 65-7O°C,byla přidána sacharosa a dobře míchána až do rozpuštění. Roztok byl zchlazen na 30-40°C.
2. Byl přidán polyvinylpyrrolidon a energicky míchán až do rozpuštění.
3. Rozdrcený a mikronizovaný rapamycin byl přidán ke směsi a dobře míchán za vzniku rovnoměrné disperse rapamycinu.
4. Byla přidána mikrokrystalická celulosa a směs byla míchána za vzniku rovnoměrné suspense.
5. Výsledný roztok byl nanesen po částech na farmaceuticky inertní jádro a mezi dávkami sušen na vzduchu.
Hodnocení opicím rodu Cynomolgus, které jsou níže uváděné v seznamu jako A-C, byl podáván výše uvedený prostředek v dávkách 3 mg ft * ·ftft·
-11 • ft »· • ftftft · • ftft · • « ftftft • ftftft • ftftft · · »· ftft ft · · · · » • ft ftft·· ft ftftft · · · • ftft ftftftft ftft · ♦ ftft rapamycinu jedné opici a v udaném čase po podání byly určovány následující koncentrace rapamycinu v séru.
Koncentrace rapamycinu(nanogram/ml)/počet opic
Čas/v hod./ A B C
0 0.00 0.00 0.00
0.25 4.53 0.00 1.01
0.5 7.85 0.49 2.26
1.0 8.43 1.12 4.02
2 4.51 1.58 4.34
4 3.94 2.68 2.76
8 6.50 5.33 6.67
12 6.01 3.88 5.25
16 5.31 3.69 5.04
24 3.94 3.40 4.96
Získané výsledky ukazují, že sérové koncentrace rapamycinu byly zaznamenány po podání tablet pro orální podávání, zastoupených v tomto vynálezu.
PŘÍKLAD 2
0,5 mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
*· ··♦·
- 12·· »· • · · · · · • · · * · • · · · · · • · · · · • · * · · · *· • · ·· • · · · ♦ • · · · · • · · « · · • » · · » • · · ··
Předpis :
Složkyq Množství
Rapamycin 0,510 mg
Sacharosa 99,96 mg
Polyvinylpyrrolidon 0,510 mg
Mikrokrystalická celulosa 1,020 mg
Voda 54,92 mg
ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
PŘÍKLAD 3 l,0mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis
Složkyg Množství
Rapamycin 1,02 mg
Sacharosa 99,45 mg
Polyvinylpyrrolidon 0,510 mg
Mikrokrystalická celulosa 1,020 mg
Voda 54,92 mg
ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
99
99 · 9 · · · * · ·
99· 99 9 999· • 9 999 9 · · 9 · 9 · • 9· 9 · · 9 9 · · 9 ···· 9· ·· ♦· ·· ··
9· 9999
PŘÍKLAD 4
5,0mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis:
Složkyg
Rapamycin
Sacharosa
Polyvinylpyrrolidon
Mikrokrystalická celulosa
Voda
Množství
5, 10 mg
95 ,37 mg
0, 510 mg
1, 020 mg
54 ,92 mg
ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
PŘÍKLAD 5
7,5mg tablety s rapamycinem pro orální podáváni, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis:
Složkyg
Rapamycin
Sacharosa
Množství
7,65 mg
92,82 mg
Polyvinylpyrrolidon
0,510 mg
99
9 9 · ·9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 99
-14• 99 · · 9 9 ♦
9 9 · .Mikrokrystalická celulosa
Voda
1,020 mg
54,92 mg ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
PŘÍKLAD 6 mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu uvedeném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis:
Složkyg Množství
Rapamycin 10,2 mg
Sacharosa 90,27 mg
Polyvinylpyrrolidon 0,510 mg
Mikrokrystalická celulosa 1,020 mg
Voda 54,92 mg
ς V tomto množství započítané 2% přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.

Claims (18)

1 9 4 4 4 rozprašování obalu na jádro a sušení až na žádané množství rapamycinu, který je nanesen na jádro.
1% hmotnosti
1. Prostředky s obsahem rapamycinu, vyznačující se tím, že zahrnují jádro a cukerný obal, který obsahuje:
A/ rapamycin
B/ jeden nebo více cukrů
C/ jedno nebo více pojiv
2. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměrné velikost částice rapamycinu je 0,5-400 mikrometrů.
3. Prostředky s obsahem rapamycinu, vyznačující se tím, že zahrnují jádro a cukerný obal, který obsahuje:
A/ rapamycin v množství 0,05-20 mg
B/ sacharosu v rozmezí 50-99% hmotnosti cukerného obalu
C/ jedno nebo více pojiv v rozmezí 0,1-10% hmotnosti cukerného obalu
4 4 1 4 9 ·
4. Prostředky s obsahem rapamycinu, vyznačující se tím, že zahrnují jádro a cukerný obal, který obsahuje:
A/ rapamycin v množství 0,05-20 mg
B/ sacharosu v rozmezí 50-99% hmotnosti konečného obalu
C/ polyvinylpyrrolidon v rozmezí 0,2-1,0% hmotnosti konečného obalu ·♦ ···· » · · · · » • · · · · • · · ♦ · • *· ·
D/ mikrokrystalickou celulosu v rozmezí 0,1-3,0% hmotnosti konečného obalu
5. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahují polyvinylpyrrolidon kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu.
6. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahují mikrokrystalickou celulosu kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu.
7. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/ rapamycin je obsažen v množství 0,5 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí 95-99% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidon je obsažen kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalická celulosa je obsažena kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
8. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/ rapamycin je obsažen v množství 1 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí 94-99% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidonu je obsaženo kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalické celulosy je obsaženo kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu φ · φφφφ
- 179 9 ΦΦ • ΦΦΦ φ Φ • · Φ Φ Φ
Φ Φ φφφ φ
ΦΦΦ φ Φ • ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ • Φ • Φ
9 9 9 9 9 9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99
99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/ rapamycin je obsažen v množství 3 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí 90-99% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidonu je obsaženo kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalické celulosy je obsaženo kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
10. Prostředky s obsahem rapamycinu, podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/rapymycin je obsažen v množství 5 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí kolem 85-98% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidonu je obsaženo kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalické celulosy je obsaženo kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
11. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/ rapamycin je obsažen v množství 7,5 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí kolem 80-97% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidonu je obsaženo kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalické celulosy je obsaženo kolem 1% hmotnosti uvedeného cukerného obalu ·· ····
- 18 «· ·· • · · 9 9 9
12. Prostředky s obsahem rapamycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že
A/ rapamycin je obsažen v množství 10 mg
B/ sacharosa je obsažena v rozmezí kolem 75-96% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
C/ polyvinylpyrrolidonu je obsaženo kolem 0,5% hmotnosti uvedeného cukerného obalu
D/ mikrokrystalické uvedeného cukerného celulosy je obsaženo kolem obalu
13. Způsob výroby tablet s .rapamycinem pro orální podávání, jak uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje postřikování jádra suspensi rapamycinu ve vodném roztoku, který obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv. Dále zahrnuje sušení až k žádanému množství rapamycinu, který má být nanesen na jádro.
14. Způsob výroby tablet s rapamycinem pro orální podávání, v yznačující se tím, že zahrnuje přípravu cukerného obalu za použití následujících postupů.
A/ drcení nebo mikronizaci rapamycinu k získání rapamycinu, který má průměrný rozměr částice 0,5-400 mikrometrů,
B/ přidání jednoho nebo více cukrů k přiměřenému množství vody do rozpuštění cukrů; přičemž voda má teplotu 65-70°C,
C/ ochlazení roztoku na 30-40°C,
D/ přidání prvního pojivá a míchání do rozpuštění,
E/ přidání rozdrceného rapamycinu k vodnému roztoku a míchání až ke vzniku rovnoměrné disperse,
F/ popřípadě přidání jednoho nebo více z dalších pojiv a míchání až ke vzniku stejnoměrné suspense, ·· ··«· «· • · ·*··
- 19·· ·· • 9 · · · • 9 4 4 4
15. Způsob výroby podle nároku 13 nebo 14, vyznačuj ící se t i m, ž e jako první pojivo je v cukerném obalu použit polyvinylpyrrolidon a jako druhé pojivo mikrokrystalická celulosa.
16. Způsob výroby podle nároků 13-15, vyznačující se tím, že jako cukr je použita sacharosa.
17. Způsob výroby podle nároku 16, vyznačující se tím, že množství sacharosy je kolem 50-99% hmotnosti sušeného cukerného obalu.
18. Způsob výroby podle některého z nároků 13-17, v y z n a č u-
jící se t i m, ž e množství použitého polyvinylpyrrolidonu jako poj iva je kolem 0,2-1% hmotnosti sušeného cukerného obalu. 19. Způsob výroby podle nároku 18, v y z n a č u j i c i se
t i m, že jako pojivo je použita mikrokrystalická celulosa v množství kolem 0,1-3% hmotnosti sušeného cukerného obalu.
CZ19994502A 1997-06-13 1998-06-11 Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby CZ295276B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87496597A 1997-06-13 1997-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ450299A3 true CZ450299A3 (cs) 2000-08-16
CZ295276B6 CZ295276B6 (cs) 2005-06-15

Family

ID=25364977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994502A CZ295276B6 (cs) 1997-06-13 1998-06-11 Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0994697B1 (cs)
JP (1) JP2002504124A (cs)
KR (1) KR20010013650A (cs)
CN (1) CN1133424C (cs)
AR (1) AR012971A1 (cs)
AT (1) ATE283687T1 (cs)
AU (1) AU743584B2 (cs)
BR (1) BR9810746A (cs)
CA (1) CA2293793C (cs)
CZ (1) CZ295276B6 (cs)
DE (1) DE69827947T2 (cs)
DK (1) DK0994697T3 (cs)
ES (1) ES2232948T3 (cs)
HU (1) HUP0003341A3 (cs)
IL (1) IL132986A0 (cs)
NO (1) NO996044L (cs)
NZ (1) NZ501652A (cs)
PL (1) PL337320A1 (cs)
PT (1) PT994697E (cs)
RU (1) RU2184541C2 (cs)
SK (1) SK284472B6 (cs)
TR (1) TR199903065T2 (cs)
TW (1) TW574040B (cs)
UA (1) UA65573C2 (cs)
WO (1) WO1998056358A1 (cs)
ZA (1) ZA985095B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1709974A3 (en) * 2000-06-16 2006-12-06 Wyeth Method of treating cardiovascular disease using rapamycin
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
JP4969747B2 (ja) * 2001-01-19 2012-07-04 武田薬品工業株式会社 錠剤フィルムコーティング用組成物
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
ES2485841T3 (es) 2002-02-01 2014-08-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos
GB0602632D0 (en) * 2006-02-08 2006-03-22 Pliva Istrazivacki Inst D O O Preparation Of A Solid Dosage From Comprising Tacrolimus And/Or Sirolimus
CN102138903B (zh) * 2011-03-17 2012-12-12 苏州特瑞药业有限公司 一种依维莫司固体口服药物组合物
CN110585159B (zh) * 2019-09-12 2021-11-02 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含有西罗莫司的片剂
CN116236453A (zh) * 2023-02-08 2023-06-09 江苏和汇医药科技有限公司 一种延长药品释放的糖包衣及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69209183T2 (de) * 1991-06-18 1996-08-08 American Home Prod Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen
US5352783A (en) * 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
PT994697E (pt) 2005-02-28
NO996044D0 (no) 1999-12-08
KR20010013650A (ko) 2001-02-26
DK0994697T3 (da) 2005-02-14
DE69827947T2 (de) 2005-04-21
ZA985095B (en) 1999-12-13
HUP0003341A2 (hu) 2001-02-28
AR012971A1 (es) 2000-11-22
TW574040B (en) 2004-02-01
UA65573C2 (uk) 2004-04-15
EP0994697A1 (en) 2000-04-26
CA2293793A1 (en) 1998-12-17
WO1998056358A1 (en) 1998-12-17
EP0994697B1 (en) 2004-12-01
BR9810746A (pt) 2000-09-19
HUP0003341A3 (en) 2001-03-28
DE69827947D1 (de) 2005-01-05
CZ295276B6 (cs) 2005-06-15
AU743584B2 (en) 2002-01-31
NO996044L (no) 1999-12-08
CA2293793C (en) 2006-07-11
CN1259864A (zh) 2000-07-12
CN1133424C (zh) 2004-01-07
ES2232948T3 (es) 2005-06-01
SK171799A3 (en) 2000-07-11
ATE283687T1 (de) 2004-12-15
JP2002504124A (ja) 2002-02-05
AU7836898A (en) 1998-12-30
PL337320A1 (en) 2000-08-14
NZ501652A (en) 2001-09-28
IL132986A0 (en) 2001-03-19
RU2184541C2 (ru) 2002-07-10
SK284472B6 (sk) 2005-04-01
TR199903065T2 (xx) 2000-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5985325A (en) Rapamycin formulations for oral administration
US5989591A (en) Rapamycin formulations for oral administration
US5536729A (en) Rapamycin formulations for oral administration
CA2133175C (en) Rapamycin formulations for oral administration
JP2009298823A (ja) 経口投与用ラパマイシン処方
CZ450299A3 (cs) Prostředky s obsahem rapamycinu pro orální podávání
EP0648494B1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
CA2133174A1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
MXPA98002008A (en) Formulations of rapamycin for administration or
MXPA99011518A (en) Rapamycin formulations for oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060611