KR19980080222A

KR19980080222A - 경구 투여용 라파마이신 제제

Info

Publication number: KR19980080222A
Application number: KR1019980008439A
Authority: KR
Inventors: 아르윈더 싱 나기
Original assignee: 버그 이곤 이; 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 1998-11-25
Also published as: HU9800573D0; TW550091B; JPH10259131A; EP0868911A3; JP4616426B2; ZA982112B; CZ292949B6; JP2009298823A; AU5838398A; AU723943B2; DE69807768T2; RU2220714C2; CN1197639A; SI0868911T1; CA2230748C; KR100513919B1; AR012069A1; BR9801120B1; HK1015677A1; DE69807768D1

Abstract

본 발명은 코어 및 당의(糖衣)를 포함하는 라파마이신 고체 투여형 단위를 제공하는데, 이때 당의는 라파마이신, 하나 이상의 표면 개질화제, 하나 이상의 슈거 및 임의로 하나 이상의 결합제를 포함한다.

Description

경구 투여용 라파마이신 제제

본 발명은 면역억제를 유도하고 이식 거부, 숙주 대 이식 질환, 자가면역 질환, 염증질환, 충실성 종양, 진균 감염, 성인 T-세포 백혈병/임파종 및 과증식 혈관 질환을 치료하기 위해 경구 투여에 유용한 라파마이신 또는 약제학적으로 허용되는 라파마이신의 염을 포함하는 제제에 관한 것이다.

라파마이신은 처음에 항진균제로서의 성질을 갖는 것으로 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 마크로리드 항생제이다. 이는 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 및 마이크로스포럼 지프세움(Microsporum gypseum)과 같은 진균류의 증식에 역효과를 나타낸다. 라파마이신, 이의 제조 및 이의 항생제 활성은 서렌드라 세흐갈등이 1975년 12월 30일에 출원한 미국 특허 제3,929,992호에 기술되어 있다. 1997년에 마르텔 알 알등은 문헌[참조: The Canadian Jounal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51(1997)]에서 실험적인 알레르기성 뇌염 및 애쥬반트 관절염에 대한 라파마이신의 면역억제성 성질에 대해 보고하였다. 1989년에 카른 알 와이는 문헌[참조: Lancet, 1989, no. 2, p.227]에서, 모리스 알 이 및 메이저 비 엠은 문헌[참조: Medicinal Science Research, 1989, No. 17, P. 609-10]에서 별도로 동종이식에 있어서 생체내 거부반응을 억제하는데 효과적인 라파마이신에 대해 보고하였다. 수많은 문헌이 연이어서 라파마이신의 면역억제성 및 거부 억제를 기술하고 있고 임상적인 연구가 사람의 이식 거부 억제를 위한 라파마이신의 용도를 위해 시작되었다.

단독의 라파마이신[참조: 미국 특허 제4,885,171호] 또는 피시바닐과 배합된 라파마이신[참조: 미국 특허 제4,401,653호]은 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. 마르텔등은 문헌[참조: Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]에서 라파마이신이 실험적인 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화성 모델, 애쥬반트 관절염 모델, 류마티스성 관절염 모델에서 효과적이고 IgE-형 항체의 형성을 효과적으로 억제한다고 기재하였다.

라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411(1989)]에 기술되어 있다. 사이클로스포린 A 및 FK-506, 또 다른 거대환식 분자가 또한 면역억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌고 따라서 이식 거부를 예방하는데 유용하다[참조: FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R.Y. Calne et al., and Lancet 1183(1978)].

라파마이신은 포유동물의 이식 거부를 억제하는 것으로 나타났다[참조: 미국 특허 제5,100,899]. 라파마이신, 이의 유도체 및 프로드럭은 또한 폐동맥 염증[참조: 미국 특허 제5,080,899호], 전신성 낭창성 홍반[미국 특허 제5,078,899호], 건선과 같은 면역염증 피부 질환[미국 특허 제5,286,731호], 안 염증[미국 특허 제5,387,589호], 재발협착증과 같은 과증식 혈관 질환[미국 특허 제5,512,781호 및 제5,288,711호] 및 암[미국 특허 제5,206,018호 및 미국 특허 제4,885,171호] 및 심장 염증 질환[미국 특허 제5,496,832호]을 치료하고 인슐린 의존성 당뇨병의 발병을 예방[미국 특허 제5,321,009호]하는데 유용한 것으로 나타났다. 추가로, 라파마이신은 성인 T-세포 백혈병/임파종[유럽 특허원 제525,960 A1호]를 치료하고 안 염증[미국 특허 제5,387,589호]을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.

이의 낮은 지용성 및 수용성 때문에 단지 몇 개 안되는 라파마이신 제제만이 만족할만한 것으로 입증되었다. 미국 특허 제5,516,770호 및 제5,530,006호는 정맥내 라파마이신 제제를 기술하고 미국 특허 제5,536,729호 및 제5,559,121호는 액성 경구용 라파마이신 제제를 기술하고 있다.

라파마이신의 모노- 및 디아실화된 유도체(28번 및 43번 위치에서 에스테르화됨)는 항진균제[미국 특허 제4,316,885호]로서 유용한 것으로 나타났고 수용성 라파마이신 프로드럭[미국 특허 제4,650,803호]을 제조하는데 사용된다. 최근에 라파마이신에 대한 넘버링(numbering) 규약이 개정됨으로서 화학 발췌 명명법에 따라 상기 기술한 에스테르가 31- 및 42-위치에 있을 수 있다. 미국 특허 제5,118,678호는 면역억제제, 항염증제, 항진균제 및 항종양제로서 유용한 라파마이신의 카르바메이트를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,100,883호는 라파마이신의 플루오르화된 에스테르를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,118,677호는 라파마이신의 아미드 에스테르를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,130,307호는 라파마이신의 아미노에스테르를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,117,203호는 라파마이신의 설포네이트 및 설파메이트를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,194,447호는 라파마이신의 설포닐카르바메이트를 기술하고 있다.

현재 남성에 있어서 기관의 동종이식의 거부 억제를 위해 사용되는 주요한 면역억제제는 샌드임뮤운(SANDIMMUNE)(사이클로스포린)이다. 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성되는 환형 폴리펩티드이다. 샌드임뮤운(IV)의 정맥내 주사용 제제는 ml당 사이클로스포린 50mg, 크레모포르R EL 650mg 및 알콜 Ph Helv(32.9 용적 %)(질소하)을 포함하는 살균된 앰풀제이다. 투여하기위해 상기 혼합물을 사용전에 0.9% 염화나트륨 주사제 또는 5% 덱스트로즈 주사제를 사용하여 추가로 희석한다[문헌참조: Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, Inc]. 라파마이신과 구조적으로 유사성을 갖는 FK506으로 명명된 마크로리드 분자는 또한 현재 남성에 있어서 기관의 동종이식의 거부 억제에 대해 현재 임상적으로 연구중에 있다. FK506은 스트렙토마이세스 추스쿠바엔시스로부터 분리되고 문헌[참조: U.S Patent No. 4,894,366 to Okuhara et al., issued January 16, 1990 R. Venkataramanan et al., in Transplantation Proceedings, 22, No. 1, Suppl., 1 pp 52-56(February 1990)]에 기술되어 있고 FK506의 정맥내 주사용 제제가 폴리옥시에틸화된 캐스터 오일(HCO-60, 계면활성제) 및 알콜중에 FK506 10mg/ml 용액으로서 제공된다고 보고한다. 정맥내 제제는 식염수 또는 덱스트로즈로 희석되어야만 하고 1 내지 2시간동안 냉침제로서 투여된다.

문헌[참조: The Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, p. 2119, Medical Economics Company, Inc.)은 25mg 및 100mg 농도 캅셀 및 50ml 용기중의 경구용 용제로서 유용한 것으로 샌디임뮤운(사이클로스포린)을 열거하고 있다. 25mg 캅셀은 최대 12.7 용적%에서 25mg 사이클로스포린, USP, 및 알콜, 탈수된 USP를 포함한다. 100mg 캅셀은 최대 12.7용적%에서 사이클로스포린, USP, 100mg 및 알콜, 탈수된 USP를 포함한다. 경구용 캅셀중의 불활성 성분은 옥수수유, 젤라틴, 글리세롤, 라브라필 M 2125 CS(폴리옥시에틸화된 글리코실화된 글리세리드), 붉은 산화철, 솔비톨, 이산화티탄 및 또 다른 성분이다. 경구용 액제는 경구 투여전에 밀크, 쵸코렛 밀크 또는 오렌지 쥬스로 추가로 희석되어야만 하는 사이클로스포린, USP, 100mg 및 올리브유중에 용해된 12.5용적%의 알콜, Ph. Helv./라브라필 엠 1944 CS(폴리옥시에틸화된 올레익 글리세리드)를 포함하는 50mg 용기에서 유용하다.

이무란(IMURAN)(azathroprine, available from Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N.C.)은 단독 또는 또 다른 면역 억제제와 배합되어 면역 억제제로서 경구적으로 투여된다. 문헌[참조: The Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, pp. 785-787, Medical Economics Company, Inc.)]은 50mg 아자티오프린 및 불활성 성분인 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 포테이토 전분, 포비돈 및 스테아르산을 포함하는 것으로 표시된 정제의 경구 투여용으로 제공되는 6-[1-메틸-4-니트로이미다졸-5-일)티오]퓨린으로서 아자티오프린을 열거하고 있다.

약제 전달 방법은 허용되는 투여량의 약물을 환자에게 전달하도록 디자인된다. 경구용 제제의 경우에 임상적이거나 비임상적인 상황에서 상기 기준을 충족시키고 효과적으로 투여될 수 있으며 바람직하게는 자기투여될 수 있는 투여형을 제공하는 것이 매우 바람직하다.

본 발명은 라파마이신의 경구 투여에 유용한 제제에 관한 것이다. 라파마이신은 생체내에서 면역억제, 항거부(antirejection), 항진균 및 항염증 활성을 소유하고 시험관내에서 흉선세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 이들 제제는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장(섬 세포), 각막, 소장, 피부 동종이식 및 심장 판막 이종이식와 같은 이식 거부의 치료 또는 억제; 이식 대 숙주 질환의 치료 또는 억제; 낭창, 류마티스 관절염, 당뇨병, 중증성근무력증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 억제; 및 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증 장 질환, 폐 염증(천식, 만성 장애 폐 질환, 기종, 급성 호흡 곤란 증상, 기관지염 등을 포함) 및 눈 포도막염의 치료 또는 억제에 유용하다.

또한 라파마이신은 항종양, 항진균 및 항증식 활성을 갖는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 제제는 또한 성세포종, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암 및 난소암, 성인 T-세포 백혈병/임파종과 같은 육종 및 암종을 포함한 충실성 종양; 진균 감염; 및 재발협착증 및 아테롬성동맥경화증과 같은 과증식 혈관 질환을 치료하는데 유용하다.

또한 본 발명은 상기 치료가 필요한 포유동물에 면역억제를 유도하는데 사용하기 위한 제형화제를 제공한다.

일반적으로 본 발명의 제제는 라파마이신으로 피복된 코어 및 하나 이상의 표면 개질화제 및 하나 이상의 슈거를 포함하는 당의(糖衣)를 포함하는 라파마이신의 경구용 정제 투여형을 제공한다. 또한 당의는 하나 이상의 결합제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 투여 정제는 0.05 내지 20mg의 라파마이신을 포함하는 것이 바람직하고 0.5 내지 10mg의 라파마이신을 포함하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 따라 라파마이신 경구 투여 정제를 제조하는데 다수의 표면 개질화제가 당의에 사용되는 라파마이신과 함께 분산액을 형성하는데 적합하다. 이들은 다양한 중합체, 저분자량의 올리고머, 천연 산물 및 표면 개질화제를 포함하는 공지된 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 바람직한 표면 개질화제는 비이온 및 음이온 표면 개질화제를 포함한다. 표면 개질화제의 대표적인 예는 플루로닉 F68, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아를 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 솔비탄 에스테르, 콜로이돌 이산화 규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 플루로닉 F68(BASF Corp에서 시판)이 표면 개질화제로서 사용되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 기술된 당의의 제조에 사용되는 슈거는 당의를 제조하는데 적합한 것으로 여겨지는 사탕무우 또는 사탕수수 공급원 또는 전분, 사카라이드, 또는 폴리사카라이드 전환된 공급원으로부터 유래된 슈크로즈와 같은 슈거 산물이다. 본 발명의 고체 투여 형태를 제조하는데 사용되는 경우 슈거가 슈크로즈인 것이 바람직하다.

결합제가 라파마이신 경구 투여용 정제를 제조하는데 사용되는 경우 이들은 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 젤라틴, 카제인, 레시틴(포스파티드), 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 미세결정질 셀룰로즈, 비결정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(포비돈, PVP), 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토즈, 덱스트로즈, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴리비닐 알콜을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 투여 정제는 코어상으로 피복된 당의중에 포함된 라파마이신을 제공한다. 코어는 약제학적으로 불활성이거나 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명을 기술하는데 사용되는 바와 같이 용어 당의는 라파마이신, 표면 개질화제 및 슈거를 언급하는 것으로. 이것이 코어를 피복한다. 하나 이상의 결합제가 제제내 포함되는 경우 당의의 일부로서 여겨진다.

0.05 내지 20mg의 라파마이신을 포함하는 고체 투여 정제의 당의를 위한 바람직한 제제는 다음과 같다:

a) 약 0.05 내지 20mg 양의 라파마이신

b) 약 0.008 내지 10mg 양의 플루로닉 F-68

c) 당의의 약 40 내지 99중량% 범위의 슈크로즈

본 발명에 기술된 제제중에, %로서 언급된 성분의 양은 당의의 중량에 따라 다양하다. 본 발명에 기술된 당의는 전형적으로 약 50 내지 200mg의 중량이다. 따라서 상기 제제에서, 슈크로즈의 양은 라파마이신 20mg 및 플루로닉 F68 10mg을 포함하는 당의 50mg에 대해 약 20mg(당의의 약 40중량%)일 수 있다. 유사하게 당의내 슈크로즈의 중량%는 200mg의 당의가 라파마이신 0.05mg 및 플루로닉 F68 0.008mg을 포함하는 경우 당의의 99%를 초과하여 포함될 수 있다.

0.05 내지 20mg의 라파마이신을 포함하는 고체 투여 정제의 당의를 위해 보다 바람직한 제제가 하기에서 제공되며, 이때 당의는 포비돈 및 미세결정질 셀룰로즈를 포함한다.

a) 약 0.05 내지 20mg 양의 라파마이신

b) 약 0.008 내지 10mg 양의 플루로닉 F68

c) 약 35 내지 99중량% 범위의 슈크로즈

d) 최종 당의의 약 0.1 내지 3.0중량% 범위의 미세결정질 셀룰로즈

상기 성분을 포함하는 경구용 투여 정제를 포함한 라파마이신은 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다. 간략하게 표면 개질화제(예: 플루로닉 F68)내 라파마이신의 분산액은 본원에 참조로서 도입된 미국 특허 제5,145,684호에 따라 제조된다. 분산액은 전형적으로 400nm미만의 효과적인 평균 입자크기를 갖는다. 전형적으로6:1 내지 2:1의 라파마이신:플루로닉 F68의 비율이 요구되고 바람직하게는 2:1이다. 2:1의 비율이 사용되는 경우 전형적으로 150mg/ml을 포함하는 분산액이 제조되고 0.05 내지 20mg의 라파마이신 경구용 고체 투여 정제를 제조하는데 사용된다. 보다 높은 농도의 정제(예: 15 내지 20mg의 라파마이신)를 위해 분산제의 농도를 300mg/ml이하로 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 슈크로즈는 라파마이신/플루로닉 F68 분산제에 첨가되고 용해될 때까지 혼합된다. 포비돈이 첨가되고 고루 습윤화될 때까지 혼합된다. 혼합물을 왕성하게 용해시켜 혼합한다. 미세결정 셀룰로즈를 첨가하고 습윤화될 때까지 고루 혼합한다. 물을 첨가(약 2 내지 55mg)하고 잘 혼합하여 혼합물을 소획분의 약제학적으로 불활성 코어상에 분무 코팅시키며 목적하는 정제 농도가 형성될 때까지 분획간에 통기 건조시킨다. 제조 공정 동안에 대다수의 물이 제거되어 약 5%미만의 물이 각각의 정제에 잔류한다. 전형적으로 2% 미만의 잔류물이 각각의 정제에 존재한다. 경구 투여용 정제를 포함하는 라파마이신은 임의로 착색 코트로 코팅시킴에 이어서 경우에 따라 광택 코트로 코팅시킬 수 있다. 착색 코트는 전형적으로 슈크로즈와 같은 슈거 및 이산화 티탄과 같은 색소를 포함하고 미네랄 스피리트와 같은 용매내 분산제로서 적용될 수 있는 광택 코트가 카르누바 왁스를 포함한다.

코어가 약제학적으로 불활성인 코어인 경우 이는 전형적으로 락토즈, 미세결정 셀룰로즈, PEG-6000 및 또 다른 결합제 및 충진제를 포함할 수 있는 위약 코어이다. 코어는 쉘락으로 밀봉되어 피복 공정동안에 발생하는 붕괴를 예방할 수 있다. 슈크로즈 코트는 또한 피복 공정전에 쉘락 코트의 정상에 놓여질 수 있다.

본 발명에 기술된 당의는 전형적으로 50 내지 200mg의 무게로 제조될 수 있다. 본원에 기술된 방법을 사용하여 0.05 내지 20mg을 포함하는 100mg의 당의를 상기 기술된 방법에 따라 하기의 성분으로 부터 제조한다:

a) 약 0.05 내지 20mg 양의 라파마이신

b) 약 0.008 내지 10mg 양의 플루로닉 F68

c) 최종 당의의 약 35 내지 99mg의 슈크로즈

d) 약 0.2 내지 1.0mg 양의 포비돈

e) 약 0.1 내지 3.0mg 양의 미세결정 셀룰로즈

f) 2 내지 55mg 양의 물(공정동안에 대부분 제거됨)

본 발명의 제제가 면역억제제 또는 면역조절제로서 사용되는 경우 이들은 하나 이상의 또 다른 면역조절제와 연계되어 투여될 수 있는 것으로 간주된다. 상기 또 다른 항거부 화학치료제는 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 및 메틸프레드니솔론), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 제제를 면역억제를 유도하거나 염증 증상을 치료하기 위한 또 다른 약제 또는 제제와 혼합함으로써 목적하는 효과를 성취하기 위해 보다 소량의 각각의 제제가 요구될 수 있다. 상기 배합 치료를 위한 기초는 스텝코우스키에 의해 확립되고 이의 결과는 준치료학적 투여량에서 배합된 라파마이신 및 사이클로스포린 A의 사용이 심장 동종이식 생존 시간을 상당히 연장시키는 것으로 나타났다[참조: Transplantation Proc. 23:507(1991)].

요구된 투여량은 제공된 증상의 심각성 및 치료될 특정 환자에 따라 다양할 수 있다. 라파마이신의 투입되는 1일 경구 투여량은 0.05 내지 25mg일 수 있고 라파마이신이 배합 치료에 사용되는 경우 투입되는 경구 투여량은 0.5 내지 10mg이 바람직하고 라파마이신이 단독치료로 사용되는 경우 1 내지 25mg이 바람직하다. 라파마이신이 배합 치료에 사용되는 경우 투입되는 1일 투여량은 2 내지 5mg인 것이 보다 바람직하고 라파마이신이 단독치료로서 사용되는 경우 5 내지 15mg인 것이 보다 바람직하다.

일반적으로 치료는 최적의 화합물 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후 투여량은 상기 상황하에서 최적 효과가 달성될 때까지 증가된다. 정확한 투여량은 치료될 환자의 병력을 근거로 투여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 제제는 어떠한 유해하거나 유독한 부작용 없이 효과적인 결과를 제공하는 농도로 투여하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 경구용 투여 정제는 라파마이신 에스테르, 카르바메이트, 설페이트, 에테르, 옥심, 카보네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신 유도체(이 모두는 특허 문헌에 상세히 기술되어 있다)를 포함하는 경구용 투여 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

대표적인 예가 되는 라파마이신 고형 투여 정제의 제조 및 평가는 하기에 제공된다.

실시예 1

100mg 당의를 포함하는 1mg 라파마이신 경구용 투여 정제의 제조 및 평가는 하기와 같다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 1mg

플루로닉 F68 0.5mg

슈크로즈 98.940mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 49.653mg

*2% 과량이 이들 함량에 포함되어 제조 손실을 보충한다.

제조 지침:

1. 약 400nm 입자 크기의 라파마이신 및 플루로닉 F68보다 작은 분산제를 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 사용하여 미국 특허 제5,145,684호에 따라 제조한다. 150mg 라파마이신/ml의 분산제 농도를 사용한다.

2. 슈크로즈를 첨가하고 슈크로즈가 용해될 때까지 혼합한다.

3. 포비돈을 첨가하고 고루 습윤화될 때까지 혼합한다. 포비돈이 용해될 때까지 왕성하게 혼합을 계속한다.

4. 미세결정질 셀룰로즈를 첨가하고 습윤화될때까지 고루 혼합한다.

5. 물을 첨가하고 잘 혼합한다.

6. 수득한 용액을 약제학적으로 불활성인 코어 분획상에 분무 코팅시키고 분획간에 통기 건조시킨다.

평가

A 내지 F로서 하기에 목록된 6개의 시노몰거스 몽키(Cynomolgus monkey)에 몽키당 3mg의 라파마이신 투여량으로 상기 제제를 투여하고 라파마이신의 하기 혈청 농도는 투여후 지시된 시간에 결정한다.

	라파마이신 농도(ng/ml)/몽키수
시간	A	B	C	D	E	F
0	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
0.25	0.00	0.27	0.00	0.26	0.00	0.00
0.5	0.31	0.28	0.00	0.00	0.54	0.00
1.0	0.41	3.39	4.08	3.43	1.68	0.39
2	1.31	5.26	11.51	9.86	3.31	2.96
4	9.04	4.08	20.23	31.37	3.12	2.36
8	11.24	8.40	26.57	40.01	16.58	8.90
12	11.20	7.83	22.95	42.64	11.33	8.27
16	9.74	6.59	19.50	30.58	10.10	8.15
24	7.92	5.62	14.37	18.34	6.48	7.19

수득한 결과는 라파마이신의 혈청농도가 본 발명의 대표적인 경구 투여 정제의 투여에 따라 관찰되는 것을 입증한다.

실시예 2

100mg 당의를 포함하는 0.5mg 라파마이신 경구 투여 정제는 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한다. 분산액은 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 포함하고 150mg 라파마이신/ml의 농도에서 사용된다. 사용되는 성분의 함량은 하기에 열거되어 있다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 0.5mg

플루로닉 F68 0.25mg

슈크로즈 99.705mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 52.288mg

*2% 과량이 이들 함량에 포함되어 제조 손실을 보충한다.

실시예 3

100mg 당의를 포함하는 3.0mg 라파마이신 경구 투여 정제는 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한다. 분산액은 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 포함하고 150mg 라파마이신/ml의 농도에서 사용된다. 사용되는 성분의 함량은 하기에 열거되어 있다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 3.0mg

플루로닉 F68 1.5mg

슈크로즈 95.880mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 39.113mg

*2% 과량이 이들 함량에 포함되어 제조 손실을 보충한다.

실시예 4

100mg 당의를 포함하는 5.0mg 라파마이신 경구 투여 정제는 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한다. 분산액은 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 포함하고 150mg 라파마이신/ml의 농도에서 사용된다. 사용되는 성분의 함량은 하기에 열거되어 있다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 5.0mg

플루로닉 F68 2.5mg

슈크로즈 92.820mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 28.573mg

*2% 과량이 이들 함량에 포함되어 제조 손실을 보충한다.

실시예 5

100mg 당의를 포함하는 7.5mg 라파마이신 경구 투여 정제는 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한다. 분산액은 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 포함하고 150mg 라파마이신/ml의 농도에서 사용된다. 사용되는 성분의 함량은 하기에 열거되어 있다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 7.5mg

플루로닉 F68 3.75mg

슈크로즈 88.995mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 15.398mg

*2% 과량이 이들 함량에 첨가되어 제조 손실을 보충한다.

실시예 6

100mg 당의를 포함하는 10mg 라파마이신 경구 투여 정제는 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한다. 분산액은 2:1 비율의 라파마이신:플루로닉 F68을 포함하고 150mg 라파마이신/ml의 농도에서 사용된다. 사용되는 성분의 함량은 하기에 열거되어 있다.

조제:

성분* 함량

라파마이신 10mg

플루로닉 F68 5mg

슈크로즈 85.170mg

포비돈 0.510mg

미세결정질 셀룰로즈 1.020mg

물 2.223mg

*2% 과량이 이들 함량에 포함되어 제조 손실을 보충한다.

본 발명은 면역억제를 유도하고 이식 거부, 숙주 대 이식 질환, 자가면역 질환, 염증질환, 충실성 종양, 진균 감염, 성인 T-세포 백혈병/임파종 및 과증식 혈관 질환을 치료하기 위해 경구 투여에 유용한 라파마이신 또는 약제학적으로 허용되는 라파마이신의 염을 포함하는 제제를 제공한다.

Claims

코어 및, (a) 라파마이신, (b) 하나 이상의 표면 개질화제 및 (c) 하나 이상의 슈거를 함유하는 당의(糖衣)를 포함하는 라파마이신 고체 투여형 단위.
제1항에 있어서, 하나 이상의 결합제를 추가로 포함하는 투여형 단위.
코어 및, (a) 라파마이신 약 0.05 내지 20mg, (b) 플루로닉 F68 약 0.008 내지 10mg 및 (c) 당의의 약 99중량% 이하로 포함되는 슈크로즈를 함유하는 당의를 포함하는 라파마이신 고체 투여형 단위.
제3항에 있어서, 슈크로즈가 당의의 약 40 내지 99중량% 범위인 투여형 단위.
코어 및, (a) 라파마이신 약 0.05 내지 20mg, (b) 플루로닉 F68 약 0.008 내지 10mg, (c) 당의의 약 0.2 내지 1.0중량% 범위로 존재하는 포비돈, (d) 당의의 약 0.1 내지 3중량%로 존재하는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 35 내지 99중량%로 존재하는 슈크로즈를 함유하는 당의를 포함하는 라파마이신 고체 투여형 단위.
제5항에 있어서, 플루로닉 F68이 약 0.25 내지 10mg의 양으로 포함되는 투여형 단위.
제6항에 있어서, 포비돈이 당의의 약 0.5중량%로서 포함되는 투여형 단위.
제7항에 있어서, 미세결정질 셀룰로즈가 당의의 약 1중량%로서 포함되는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 1mg, (b) 플루로닉 F68 약 0.5mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 95 내지 99중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 0.5mg, (b) 플루로닉 F68 약 0.25mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 96 내지 99중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 3mg, (b) 플루로닉 F68 약 1.5mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 90 내지 96중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 5mg, (b) 플루로닉 F68 약 2.5mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 80 내지 96중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 7.5mg, (b) 플루로닉 F68 약 3.75mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 75 내지 90중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
제5항에 있어서, (a) 라파마이신 약 10mg, (b) 플루로닉 F68 약 5mg, (c) 당의의 약 0.5중량%로 함유되는 포비돈, (d) 당의의 약 1중량%로 함유되는 미세결정질 셀룰로즈 및 (e) 당의의 약 65 내지 90중량%로 함유되는 슈크로즈를 포함하는 투여형 단위.
(a) 하나 이상의 표면 개질화제중에서 라파마이신 분산액을 제조하는 단계;

(b) 하나 이상의 슈거를 분산액에 첨가하고 용해될 때까지 교반시키는 단계; (c) 물을 혼합물에 첨가하고 용해될 때까지 교반시키는 단계를 사용하여 당의를 제조하고, 코어상에 당의를 분무시킨후 목적하는 양의 라파마이신이 코어상에 분무될 때까지 이를 건조시킴을 포함하는, 라파마이신 경구 투여형 정제를 제조하는 방법.
제15항에 있어서, 슈거를 분산액에 첨가하기 전이나 후에 분산액에 하나 이상의 결합제를 추가로 첨가함을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 표면 개질화제가 플루로닉 F68인 방법.
제17항에 있어서, 라파마이신 대 플루로닉 F68의 중량비가 약 2:1 내지 약 6:1인 방법.
제18항에 있어서, 라파마이신 대 플루로닉 F68의 중량비가 약 2:1인 방법.
제19항에 있어서 슈거가 슈크로즈인 방법.
제20항에 있어서, 결합제가 포비돈 및 미세결정질 셀룰로즈인 방법.
제21항에 있어서, 슈크로즈의 양이 건조된 당의의 약 35 내지 99중량%인 방법.
제22항에 있어서, 포비돈의 양이 건조된 당의의 약 0.2 내지 1중량%인 방법.
제23항에 있어서, 미세결정질 셀룰로즈의 양이 건조된 당의의 약 0.1 내지 3중량%인 방법.