UA56143C2 - Разова дозована тверда форма рапаміцину для перорального введення (варіанти) та спосіб її отримання - Google Patents
Разова дозована тверда форма рапаміцину для перорального введення (варіанти) та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA56143C2 UA56143C2 UA98031295A UA98031295A UA56143C2 UA 56143 C2 UA56143 C2 UA 56143C2 UA 98031295 A UA98031295 A UA 98031295A UA 98031295 A UA98031295 A UA 98031295A UA 56143 C2 UA56143 C2 UA 56143C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- weight
- amount
- sugar
- contained
- rapamycin
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 97
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 23
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 23
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 22
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 9
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- -1 amide esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
- A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Винахід стосується разової дозованої форми рапаміцину, яка містить серцевину та цукрове захисне покриття, причому вказане цукрове захисне покриття містить рапаміцин, один або більше засобів, що модифікують поверхню, один або більше цукрів, а також, необов'язково, одну або більше зв'язувальних речовин.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується композицій, які містять рапаміцин або фармацевтичне придатні солі рапаміцину, 2 призначених для перорального застосування з метою індукування імуносупресії та лікування відторгнення трансплантата, гомологічної хвороби (реакції "хазяїн проти трансплантата"), автоіїмунної хвороби, захворювань, що пов'язані із запаленням, солідних пухлин, грибкових інфекцій, Т-клітинного лейкозу/лімфом дорослих особин та гіперпроліферативних судинних порушень.
Попередній рівень техніки 70 Рапаміцин являє собою макролідний антибіотик який виробляється Зігеріотусез Ппудгозсорісив, що спочатку був відкритий як протигрибковий засіб. Ця речовина негативно впливає на ріст таких грибків як Сапаїда аірбісапз та Містозрогит дурзецт рапаміцин його одержання й антибіотична активність розкриті в патенті США Мо 3929992, виданому ЗО грудня 1975 на ім'я З!гепага бЗеподаї! та ін. У 1977, Магіеї! К К та ін. у Сападіап доигпаї! ої РПузіоіодіса! Рпаптасоіоду 55, 48-51 (1977) повідомляли про Імуносупресивні властивості рапаміцину по 12 відношенню до експериментальному алергічному енцефаліту та ад ювантному артриту. У 1989 р. СаїІпе К. М. з співробітниками у журналі Іапсеї, 1989, Мо 2, С. 227 та Моїтіз МК. Е. і Меїзег В. М. у Медаісіпа! Зсіепсе
Кезеагсі, 1989, Мо 17, С. 609-110, незалежно один від одного повідомили про ефективність рапаміцину в інгібуванні відторгнення іп мімо алогенної трансплантації З'явилися численні статті, що описували імуносупресивні властивості та властивості рапаміцину інгібувати відторгнення, і були розпочаті клінічні дослідження із застосуванням рапаміцину в інгібуванні відторгнення трансплантата у людей.
Було показано, що рапаміцин як такий (патент США 4835171), або в комбінації з піцибанілом (патент США 4401653) має протипухлинну активність К. Магівї із співр (Сап. 9. РНувіої. Рпагтасої. 55, 48 (1977)) показав, що рапаміцин має ефективність в експериментальній моделі алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу, у моделі ад'ювантного артриту, моделі ревматоїдного артриту, а також ефективно інгібує утворення с 29 ІДЕ-подібних антитіл. Ге)
Імуносупресивні ефекти рапаміцину були описані в РАБЗЕВ 3, 3411 (1989). Було також показано, що циклоспорин А та ЕК-506, інші макроциклічні молекули, також є ефективними імуносупресивними засобами, та, в зв'язку з цим, можуть застосовуватися для профілактики відторгнення трансплантата (ГАБЕВ 3, 3411 (1989),
ЕАБЕВ 3, 5250 (1989) МК. У. Саїце із співр., І апсеї 1183(1978)). о
Було показано, що рапаміцин інгібує відторгнення трансплантата у ссавців (патент США 5100899) Було також «Ж встановлено що рапаміцин його похідні та проліки є цінними засобами при лікуванні легеневих запалень (патент
США 5080899), системного червоного вовчака (патент США 5078899), таких алергічних шкірних ушкоджень як -- псоріаз (патент США 5286730), алергічних порушень кишечнику (патент США 5286731), запалення очей (патент «о
США 5387589), гіперпроліферативних судинних порушень таких як рестеноз (патент США 5512781 та 5288711), 3о карцином (патент США 5206018 і 4885171), а також кардіологічних запальних захворювань (патент США о 5496832), а також у профілактиці початку Інсулін-залежного цукрового діабету (патент США 5321009) Крім того, було також показано, що рапаміцин є цінним засобом в лікуванні Т-клітинної лейкемії/лімфоми (заявка на
Європейський патент 525960 АЇ) і в лікуванні запалення очей (патент США 5387589). «
У зв'язку з поганою розчинністю в маслі та воді, лише декілька рецептур рапаміцину виявилися задовільними З
У патентах США 5516770 і 5530006 розкриваються рецептури для внутрішньовенного застосування, а в патентах с США 5536729 і 5559121 описуються рідкі оральні рапамщинові рецептури.
Із» Було встановлено, що моно- і діацильовані похідні рапаміцину (етерифіковані в положеннях 28 і 45) є корисними речовинами в якості протигрибкових засобів (патент США 4316885), і вони використовуються для одержання водорозчинних проліків рапаміцину (патент США 4650803) Нещодавно правило нумерації для рапаміцину було змінено, у відповідності до цього, згідно з номенклатурою СПетіса! Абрзігасів, позиціями і-й складноефірної етерифікації тепер є положення 31 і 42 В патенті США 5118678 описуються карбамати
Ге») рапаміцину, що знаходять застосування як імуносупресивні, протизапальні, протигрибкові і протипухлинні засоби
В патенті США 5100883 описуються фторовані складні ефіри рапаміцину У патенті США 5118677 розкриваються - амідні складні ефіри рапаміцину. У патенті США 5130307 розкриваються аміноефіри рапаміцину У патенті США «їз» 20 5117203 описуються сульфонати і сульфамати рапаміцину. У патенті США 5194447 розкриваються сульфонілкарбамати рапамійину. с» Основним імуносупресивним засобом що використовується зараз для інігбування відторгнення алотрансплантата органа є ЗАМОІЇММИМЕ циклоспорин). Циклоспорин представляє собою циклічний поліпептид що складається з 11 амінокислот Рецептура ЗАМОІММИМЕ (ІМ) для внутрішньовенної Ін'єкції являє собою у 29 розрахунку на мл 5Омг циклоспорину б5О0мг Стеторпогоа ЕЇ і спирт РИ. Неїм (32,99506), що містяться в стерильній
ГФ) ампулі (в атмосфері азоту) Для застосування такої суміші її розбавляють перед використанням 0,995 хлористим натрієм для Ін'єкцій або 595 декстрозою для Ін'єкцій (РНузісіапз' ОезК Кегегепсе, 45-е вид., 1991, С. 1962-64, о Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс.). Макролідна молекула, означена як ЕКБОб, що має деяку структурну подібність до рапаміцину також проходить у даний час клінічні дослідження на інгібування відторгнення алотрансплантата у бо людей ЕКБОб виділено з бігеріотусез іІзизКираепзіз і описано у патенті США Мо 4894366, виданому 16 січня 1990 р. на ім'я ОКипйага із співр. К. МепКаїагатапап із співр. у Тгапзріапайоп Ргосеед. ,22, Мо 1, Биррі. 1,
С. 52-56 (лютий 1990) повідомив що рецептуру ЕКБОЄ для внутрішньовенних Ін'єкцій готують у вигляді 1Омг/мл розчину ЕКБО6 у полюксіетильованому касторовому маслі (НСО-60, поверхнево-активний засіб) і спирті Такий внутрішньовенний препарат слід розбавляти фізіологічним розчином або декстрозою і застосовувати шляхом 62 вливання протягом 1-2 годин.
У РПузісіапв' ОезК Кеїегепсе (45-е вид., 1991, С. 2119, Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс.) вказується, що
ЗАМОІММИиИМЕ (циклоспорин) випускається в капсулах з концентрацією 25мг і 10Омг, а також у вигляді розчину для перорального застосування в Хомл флаконах 25мг капсули містять 25мг циклоспорину О5Р і спирт, причому
ОИ5Р дегідратується максимум на 12,7905 за об'ємом 100мг капсули містять циклоспорин, ОР у кількості 10Омг і спирт, причому ОБР дегідратується максимум на 12,79 за об'ємом. Неактивними інгредієнтами в капсулах для перорального застосування можуть слугувати кукурудзяна олія, желатина, гліцерин, Гаргай М 2125 С5 (полюксіетильовані глікозильовані гліцериди), червоний оксид заліза, діоксид титану та інші інгредієнти.
Розчин для перорального застосування випускається в 5Омг флаконах що містять циклоспорин ОБР 10Омг та 76 РИ. Неїм спирт у кількості до 1259506б., розчинений в оливковій олії, РИ. Неїм/аргай! М 1944 С5 (полюксіетильовані олеїнові гліцериди) зв'язувальне, що слід додатково розбавляти молоком, шоколадним молоком або апельсиновим соком перед оральним застосуванням.
ІМОКАМ (азатіоприн, що випускається Виггоцдпз УУеїсоте Со., Кезеагсп Тгапдіе Рак, М. С.) являє собою інший імуносупресивний засіб орального застосування, який можна застосовувати як такий або разом з іншими 7/5 імуносупресивними засобами Азатюприн внесено до списку Рпузісіапа7 ЮОезКк Кеїегепсе (45-е вид , 1991, С. 785-787, Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс.) як 6-(/1-метил-4-нітроімідазол-5-іл)тіо|пурин, який призначається для перорального застосування в таблетках із борозенками, що містять 5Омг азатюприну і такі неактивні інгредієнти, як лактоза, стеарат магнію, картопляний крохмаль, повідон та стеаринова кислота.
Короткий виклад сутності винаходу
Розробляються способи доставки лікарського засобу, призначені для доставки відповідного дозування медикаменту в організм пацієнта. У випадку рецептур для орального застосування, надзвичайно бажаною є розробка такої дозованої форми, що задовольняла б такому критерію і могла б ефективно застосовуватися, переважно, без контролю лікаря, як у клінічних, так і в неклінічних умовах.
Даний винахід стосується композицій, призначених для орального застосування рапаміцину. Було показано, с об що рапаміцин має імуносупресивну, протигрибкову, протизапальну активність і активність проти відторгнення трансплантату іп мімо, а також інгібує проліферацію тимоцитів іп мімо. У зв'язку з цим, такі рецептури можуть і) застосовуватися для лікування або інгібування відторгнення таких трансплантатів, як нирки, серце, печінка, легеня, кістковий мозок, підшлункова залоза (інсулоцити), рогівка, тонка кишка і шкірні алотрансплантати, а також ксенотрансплантати серцевого клапана, для лікування або інгібування гомологічної (вторинної) хвороби с зо для лікування або інгібування таких автоїмунних захворювань як вовчак ревматоїдний артрит, цукровий діабет важка міостенія та розсіяний склероз, і таких захворювань запального характеру як псоріаз, дерматит екзема, - себорея, запальне захворювання кишечнику, легеневе запалення (включаючи астму, хронічне обструкційне «- легеневе захворювання, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіт і т. п.), а також очний увеїт.
Було встановлено що рапаміцин також має протипухлинну протигрибкову та антипроліферативну активності ісе)
У зв'язку з цим композиції згідно даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування солідних пухлин, ю включаючи саркоми і карциноми, наприклад, астроцитоми, рак підшлункової залози, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів а також рак яєчника, Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих, грибкових інфекцій, і таких гіперпроліферативних судинних захворювань, як рестеноз і атеросклероз.
Даний винахід також передбачає композиції, призначені для використання в індукуванні імуносупресії у « ссавців, що потребують такого лікування. в с Загалом рецептури даного винаходу передбачають оральну таблетовану дозовану форму рапаміцину, що . містить серцевину, покриту рапаміцином, та цукрове покриття, що містить один або більше засобів, які и?» модифікують поверхню, і один або більше цукрів. Переважно, щоб цукрове покриття містило також одну або більше зв'язувальних речовин Переважно, коли такі дозовані таблетки містять 0,05-20мг рапаміцину, і ще більш переважно, коли така таблетка містить 0,5-10мг рапаміцину. с Для приготування рапаміцинових оральних дозованих таблеток згідно даного винаходу, може використовуватися ряд засобів, що модифікують поверхню з метою утворення дисперсії з рапаміцином, який
Ме, використовується в зовнішній захисній оболонці. Такі речовини можуть вибиратися з відомих фармацевтичних - наповнювачів що включають різні полімери, олігомери низької молекулярної ваги, природні продукти і засоби, що 5о Модифікують поверхню. Кращі модифікатори поверхні включають нейонні й аніонні засоби, що модифікують ве поверхню. Прикладами засобів, що модифікують поверхню без обмеження ними можуть служити Ріпгопіс Е68, сю хлористий бензальконій, стеарат кальцію, цетостеариловьій спирт, цетомакроголь емульгуючий віск, складні ефіри сорбіту, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, магній-алюміній силікат та триетаноламін. Більш переважно, в якості засобу, що модифікує поверхню, використовувати Ріийгопіс Е68 ( що дв Випускається ВАЗЕ Согр. ).
Цукор, що використовується для одержання цукрового захисного покриття, описаного в даному винаході,
Ф) являє собою такий цукристий продукт, як сахароза, що виробляється з буряків або очерету або з крохмаль- ка сахарид- або полісахарид-конвертованих джерел, що розглядаються, як придатні для одержання цукрового верхнього покриття. При використанні для одержання твердої дозованої форми даного винаходу, переважно бор застосовують в якості цукру сахарозу.
Зв'язувальні речовини, що використовуються для отримання рапаміцинових оральних таблеток, можуть включати аравійську камідь, холестерин, трагант, стеаринову кислоту желатину, казеїн, лецитин (фосфатиди), кальцій, карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцеллюлозу, пдроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, фталат, мікрокристалічну целюлозу, некристалічну 65 целюлозу, полівінілпіролідон (повідон, РУР), цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, віск на основі складних цетилових ефірів, декстрин, лактозу, декстрозу, гліцерил моноолеат, гліцерил моностеарат, гліцерил пальмітостеарат, поліоксіетгилен алкілові ефіри , поліетиленгліколі, похідні поліоксіетилен касторового масла, поліоксіетилен стеарати та полівініловий спирт.
Описані у винаході дозовані таблетки містять рапаміцин в цукровій оболонці, що нанесена на серцевину таблетки. Така серцевина може бути фармацевтично інертною або може містити фармацевтичне активний засіб.
Термін "цукрове захисне покриття", що використовується в тексті опису винаходу, стосується рапаміцину, засобу, що модифікує поверхню, і цукру, які нанесені на серцевину. Якщо рецептура включає одну або більше зв'язувальних речовин вони також вважаються частиною цукрового верхнього покриття.
Нижче наведено кращий склад цукрового захисного покриття твердої дозованої таблетки що містить 70. 9,05-20мг рапаміцину: а) рапаміцин у кількості 0,05-20мг; б) Ріогопіс Е68 у кількості 0,008-10мг; в) сахароза у кількості біля 40-9995 від ваги цукрової оболонки.
В рецептурах, описаних в даному винаході кількості інгредієнтів, вказані у відсотках, будуть змінюватися /5 в залежності від ваги цукрового покриття. Звичайно, цукрове захисне покриття, описане у винаході, важить 40-200мг. Тому, у зазначеній вище рецептурі, кількість сахарози буде складати біля 2Омг (біля 4095 від ваги цукрового шару) для 5О0мг цукрового захисного покриття, що містить 20мг рапаміцину та 1Омг Рішигопіс Еб8.
Аналогічним чином, ваговий відсоток сахарози в цукровому захисному покритті може складати більше 99965 цукрової захисної оболонки в тому випадку, коли 200мг верхнє цукрове покриття містить 0,05мг рапаміцину і
О,0О8мг Ріигопіс Е68.
Нижче наведено кращий склад цукрової захисної оболонки твердої дозованої таблетки, що містить 0,05-20мг рапаміцину, в якій цукровий шар містить повідон та мікрокристалічну целюлозу: а) рапаміцин у кількості від, приблизно, 0,05-20мг; б) Ріпгопіс Е68 у кількості від, приблизно, 0,008-10мг; сч в) сахароза в кількості, приблизно, 35-9995 від ваги кінцевого верхнього покриття; г) повідон в інтервалі 0,2-1,095 за вагою в розрахунку на остаточну вагу зовнішньої оболонки; і) д) мікрокристалічна целюлоза в інтервалі 0,1-5,095 за вагою в розрахунку на остаточну вагу зовнішньої оболонки.
Рапаміциновмісна оральна дозована таблетка, що включає зазначені вище складові, може бути отримана (су зо Згідно з наступною методикою. Спочатку готують дисперсію рапаміцину в такому модифікаторі поверхні, як
Ріпгопіс Еб8, згідно з методом, розкритим у патент США 5145684 на який посилаються в даному описі. Така « дисперсія звичайно має ефективний середній розмір часток менше приблизно 400нм. Звичайно бажано щоб "р співвідношення рапаміцин Рішгопіс Е68 мало значення в інтервалі 61-21 причому співвідношення 2:1 є кращим.
При використанні такого співвідношення 2:11 звичайно одержують дисперсію з концентрацією 15Омг/мл і її ісе) зв Використовують для приготування 0,05-20мг рапаміцинових оральних твердих дозованих таблеток. У випадку ю більш концентрованих таблеток (тобто 15-20мг рапамщину) бажано підвищити концентрацію дисперсії наприклад, до ЗО0Омг/мол. До дисперсії рапаміцин/РіІшгопіс Е68 додають сахарозу і суміш перемішують до повного розчинення. Додають повідон та суміш перемішують до гарного змочування. Отриману суміш інтенсивно перемішують до розчинення. Додають мікрокристалічну целюлозу і продовжують перемішування до гарного « змочування. Додають воду (біля 2-55мг), систему ретельно перемішують і отриману суміш наносять з с розпиленням на фармацевтично інертну серцевину невеликими порціями, проводячи сушіння повітрям після нанесення кожної порції до формування таблетки бажаної концентрації. В ході операції приготування основна ;» частина води видаляється, внаслідок чого в кожній таблетці запишається, приблизно, менше 595 води. Звичайно в кожній таблетці міститься менше 295 залишкової води. Рапаміциновмісні дозовані таблетки для орального
Застосування можуть бути необов'язково покриті кольоровою оболонкою і потім, якщо бажано, поліруючим с покриттям. Кольорове покриття звичайно містить такий цукор, як сахарозу, і такий пігмент, як діоксид титану, а поліруюче покриття містить карнаубський віск що може застосовуватися у вигляді дисперсії в такому
Ме. розчиннику, як мінеральний спирт. - У тому випадку, коли серцевина є фармацевтично інертною, вона звичайно являє собою серцевину - плацебо, що може містити лактозу, мікрокристалічну целюлозу, РЕС/6000 та інші зв'язувальні речовини та о наповнювачі. Така серцевина може бути ізольована шелаком для запобігання руйнування в ході процесу сю нанесення зовнішньої оболонки. Сахарозне покриття може бути також створене зверху покриття із шелаку до нанесення захисного покриття.
Цукрове захисне покриття описане в даному винаході може бути створене до типової ваги в 50-200мг. При дв Використанні описаного способу цукрове покриття вагою в 100мг що містить 0,05-20мг рапаміцину може бути приготоване з таких інгредієнтів згідно з описаною вище методикою:
Ф) а) рапаміцин у кількості приблизно, 0,05-20Омг; ка б) Ріогопіс Е68 в кількості приблизно, 0,008-1Омг; в) сахароза в кількості приблизно, 35-99мг; во г) повідон у кількості, приблизно, 0,2-1,Омг; д) мікрокристалічна целюлоза в кількості, приблизно, 0,1-3,Омг; е) вода у кількості 2-55мг (яка в основному видаляється під час обробки).
Передбачається, що при використанні рецептур даного винаходу як імуносупресивного або протизапального засобу вони можуть застосовуватися разом з одним або декількома іншими імунорегулятотрними засобами. Такі 65 Хемотерапевтичні агенти з активністю проти відторгнення, включають але не обмежуються ними, такі речовини: азатіоприн, кортикостероїди, наприклад, преднізолон та метилпреднізолон, циклофосфамід, циклоспорин А,
ЕК-506, ОКТ-3 та АТО. В результаті комбінації однієї або більше рецептур даного винаходу з такими іншими ліками або засобами для індукування імуносупресії або лікування запальних станів, можуть знадобитися менші кількості кожного з засобів для досягнення бажаного ефекту. Приклади такої комбінаційної терапії були використані Зіеркомузкі, чиї результати показали, що використання комбінації рапаміцину та циклоспорину. А при субтерапевтичних дозуваннях значно пролонгує час виживання серцевого алотрансплантату (Тгаперіапіайоп
Ргос 23 507 (1991)).
Вимоги до дозувань можуть змінюватися в залежності від важкості симптомів захворювання і природи конкретного суб'єкта, якого лікують. Проектовані щоденні оральні дозування рапаміцину можуть складати 7/0 9,05-25мг, при кращих проектованих щоденних значеннях дозувань 0,5-10мг в тому випадку, коли рапаміцин використовується в комбінаційній терапії та 1-25мг в тому випадку коли рапаміцин використовується при монотерапи. Більш кращі передбачувані добові дози складають 2-5мг при використанні рапаміцину в комбінаційній терапії та 5-15мг при застосуванні рапаміцину в монотерапи.
Звичайно лікування починають із невеликих дозувань, менших за оптимальну дозу сполуки. Потім дозування 7/5 Підвищують до досягнення оптимального ефекту за даних обставин. Точні дозування встановлює терапевт, що лікує, на основі досвіду лікування конкретного суб'єкта. Як правило, рецептури даного винаходу найбільш бажано застосовувати при такій концентрації, що звичайно забезпечує ефективні результати, не викликаючи при цьому шкідливих або несприятливих побічних ефектів.
Дозована таблетована рецептура для орального застосування даного винаходу також може 2о Використовуватися для одержання оральних дозованих таблеток що містять похідні рапаміцину, включаючи, але без обмеження ними, складні ефіри рапаміцину, карбамати, сульфати, прості ефіри, оксими, карбонати іт. п., що досить повно описані в патентній літературі.
Нижче наведені методи одержання й оцінки репрезентативних прикладів рапаміцинових твердих дозованих таблеток с 25 ПРИКЛАД 1
Далі описано приготування та оцінка їмг рапаміцинової оральної дозованої таблетки, що містить 100мг і) цукрового захисного покриття Формула яд зо - -
Ф зв Ф "До вказаних кількостей включено 2956 припустимий надлишок що враховує втрати при виробництві. Спосіб одержання 1. Дисперсію з розміром часток рапаміцину менше 400Онм, що містить Рішйгопіс Е68, готували у згідно зі « способом, описаним у патенті США 5145684 із використанням співвідношення рапаміцин Рійгопіс Еб8 2:1. -в
Застосовували дисперсію з концентрацією рапаміцину 15Омг/мл. с 2. Вводили сахарозу і здійснювали перемішування до розчинення сахарози. :з» З. Додавали повідон і суміш перемішували до гарного змочування. 4. Вводили мікрокристалічну целюлозу і систему перемішували до стану гарного змочування. 5. Додавали воду і систему добре перемішували. сл що 6. Отриманий в результаті розчин порціями наносили розпиленням на фармацевтичне Інертну серцевину, проводячи висушування повітрям між нанесенням порцій розчину. (о) Оцінка - На шести мавпах різновиду Супотоїдив, перерахованих нижче індексами А-Е, застосовували приготовану 5р Вище рецептуру з дозуванням Змг рапаміцину на мавпу та у зазначений в таблиці час після застосування т. дозування визначали такі концентрації рапаміцину в сироватці крові.
Ши 7 концнтаця репемішну (нанотрамлетуномев мавпи зе) в | с 1 5 | в зв (Огод. 000) 000 | 000 000 000 | ооо оовюдоого 021000 026 осо | 0001 о вед іо: 0280000 000 ов осо ю о б5 й У - й й с.
Отримані результати демонструють той факт, що концентрації рапаміцину спостерігаються в сироватці після застосування типового орального дозування таблетки даного винаходу.
ПРИКЛАД 2
О,бмг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 100мг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Дисперсія містила рапаміцин та Рішйгопіс Еб68 у співвідношенні 271, та її застосовували з концентрацією рапаміцину 15Омг/мл. Нижче наведені кількості інгредієнтів, що використовуються.
Формула й ів "До вказаних кількостей включено 2956 припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві.
ПРИКЛАД З
З,Омг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 100мг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Дисперсія містила рапаміцин та Рійгопіс Еб68 у співвідношенні 271, та її застосовували з концентрацією рапаміцину 15Омг/мл. Нижче наведено кількості інгредієнтів, що використовуються.
Формула сч о о й й в - "До вказаних кількостей включено 295 припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві. (Се)
ПРИКЛАД 4 5,О0мг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 100мг цукрову оболонку, готували згідно з юю методикою, описаною в Прикладі 1. Дисперсія містила рапаміцин та Рійгопіс Еб68 у співвідношенні 271, та її застосовували з концентрацією рапаміцину 15Омг/мл. Нижче наведено кількості інгредієнтів, що використовуються. « ю Формула З с г що
Ф
Ф
- "До вказаних кількостей включено 295 припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві. їх 20 ПРИКЛАД 5 7,5мг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 100мг цукрову оболонку, готували зпдно з бю» методикою, описаною в Прикладі 1. Дисперсія містила рапаміцин та Рійгопіс Еб68 у співвідношенні 271, та її застосовували з концентрацією рапамщину 15Омг/мл. Нижче наведено кількості Інгредієнтів що використовуються.
Формула о т бо 65 "До вказаних кількостей включено 295 припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві.
ПРИКЛАД 6
10мг рапаміцинову оральну дозовану таблетку, що містить 10Омг цукрову оболонку, готували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Дисперсія містила рапаміцин та Рійгопіс Еб68 у співвідношенні 271, та її застосовували з концентрацією рапаміцину 15Омг/мл. Нижче наведено кількості інгредієнтів, що використовуються.
Формула й й . . . !
До вказаних кількостей включено 295 припустимий надлишок, що враховує втрати при виробництві.
Claims (23)
1. Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття містить: а) рапаміцин; б) один або більше засобів, що модифікують поверхню; та в) один або більше цукрів. с 29
2. Разова дозована форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить одну або більше Ге) зв'язувальних речовин.
3. Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття містить: а) рапаміцин в кількості, приблизно, 0,05 - 20 мг; Шк б) Ріпйгопіс Е68 в кількості, приблизно, 0,008 - 10 мг; та чІ в) сахарозу в кількості до 99 95 за вагою в розрахунку на вагу цукрового зовнішнього покриття.
4. Дозована форма згідно з п. З, яка відрізняється тим, що сахароза міститься в кількості, приблизно, 40 - - 99 95 за вагою від ваги цукрового зовнішнього покриття. (Се)
5. Разова дозована тверда форма рапаміцину, що містить серцевину та цукрове зовнішнє покриття, причому цукрове зовнішнє покриття містить: й а) рапаміцин в кількості, приблизно, 0,05 - 20 мг; б) Ріпгопіс Е68 в кількості, приблизно, 0,008 - 10 мг; в) повідон в інтервалі, приблизно, 0,2 - 1,0 95 за вагою в розрахунку на вагу цукрового зовнішнього покриття; « дю г) мікрокристалічну целюлозу в кількості, приблизно, 0,1 - З95 за вагою в розрахунку на вагу цукрового з зовнішнього покриття; с д) сахарозу в інтервалі, приблизно, 35 - 99 95 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття. :з»
6. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що Рійгопіс Е68 міститься в кількості, приблизно, 0,25 -10 мг.
7. Дозована форма згідно з п. б, яка відрізняється тим, що повідон міститься в кількості 0,5 о за вагою в с 15 розрахунку на вагу цукрового покриття.
8. Дозована форма згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза складає біля 1 95 за Ге) вагою від ваги цукрового покриття.
-
9. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: а) рапаміцин міститься в кількості біля 1 мг; Сг» 50 б) Ріпгопіс Е68 міститься в кількості біля 0,5 мг; с» в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; д) сахароза міститься в кількості, приблизно, 95 - 99 95 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття. ГФ)
10. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: 7 а) рапаміцин міститься в кількості біля 0,5 мг; б) Ріпогопіс Е68 міститься в кількості біля 0,25 мг; в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; бо г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; д) вміст сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 96 - 99 906 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття.
11. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: бо а) рапаміцин міститься в кількості біля З мг;
б) Ріпгопіс Е68 міститься в кількості біля 1,5 мг; в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; та д) кількість сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 90 - 96 906 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття.
12. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: а) рапаміцин міститься в кількості біля 5 мг; 70 б) Ріпгопіс Е68 міститься в кількості біля 2,5 мг; в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; та д) кількість сахарози складає величину в інтервалі, приблизно, 80 - 96 906 за вагою в розрахунку на вагу 7/5 ЧУкрового захисного покриття.
13. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: а) рапаміцин міститься в кількості біля 7,5 мг; б) Ріпогопіс Е68 міститься в кількості біля 3,75 мг; в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; та д) сахароза міститься в кількості, приблизно, 75 - 90 906 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття.
14. Дозована форма згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що: сч а) рапаміцин міститься в кількості біля 10 мг; б) Ріпгопіс Е68 міститься в кількості біля 5 мг; (8) в) повідон міститься в кількості біля 0,5 9о за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості біля 1 бо за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття; та со зо д) сахароза міститься в кількості, приблизно, 65 - 90 956 за вагою в розрахунку на вагу цукрового захисного покриття. -
15. Спосіб отримання оральної дозованої таблетки рапаміцину, що полягає в приготуванні цукрового «- захисного покриття з використанням таких стадій: а) приготування рапаміцинової дисперсії в одному або більше засобах, що модифікують поверхню; ісе) б) додавання одного або більше цукрів до дисперсії та її перемішування до розчинення; ю в) введення до суміші води та перемішування суміші до розчинення, та напилення захисного покриття на серцевину з подальшим висушуванням до розпилення на серцевині бажаної кількості рапаміцину.
16. Спосіб згідно з п. 15, який відрізняється тим, що додатково включає додавання однієї або більше зв'язувальних речовин до дисперсії до або після додавання в дисперсію цукру. «
17. Спосіб згідно з п. 16, який відрізняється тим, що засіб, який модифікує поверхню, є Рішопіс Е68. з с
18. Спосіб згідно з п. 17, який відрізняється тим, що співвідношення між рапаміцином та Рішгопіс Еб68 становить від, приблизно, 2:1 до, приблизно, 6:1 за вагою. з
19. Спосіб згідно з п. 18, який відрізняється тим, що співвідношення між рапаміцином та Рішгопіс Еб68 становить близько 2:1 за вагою.
20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що цукор є сахарозою. с
21. Спосіб згідно з п. 20, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина є повідоном та мікрокристалічною целюлозою. ме)
22. Спосіб згідно з п. 21, який відрізняється тим, що кількість сахарози становить, приблизно, 35 - 99 95 за - вагою в розрахунку на вагу висушеного захисного покриття.
23. Спосіб згідно з п. 22, який відрізняється тим, що кількість повідону становить, приблизно, 0,2 - 1 95 за о вагою в розрахунку на вагу висушеного захисного покриття. 4) 24. Спосіб згідно з п. 23, який відрізняється тим, що кількість мікрокристалічної целюлози становить, приблизно, 0,1 - З 95 за вагою в розрахунку на вагу сухого захисного покриття. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф) науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81501597A | 1997-03-14 | 1997-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56143C2 true UA56143C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=25216622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98031295A UA56143C2 (uk) | 1997-03-14 | 1998-03-13 | Разова дозована тверда форма рапаміцину для перорального введення (варіанти) та спосіб її отримання |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868911B1 (uk) |
| JP (2) | JP4616426B2 (uk) |
| KR (1) | KR100513919B1 (uk) |
| CN (1) | CN1140268C (uk) |
| AR (1) | AR012069A1 (uk) |
| AT (1) | ATE223705T1 (uk) |
| AU (1) | AU723943B2 (uk) |
| BR (1) | BR9801120B1 (uk) |
| CA (1) | CA2230748C (uk) |
| CY (1) | CY2313B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292949B6 (uk) |
| DE (1) | DE69807768T2 (uk) |
| DK (1) | DK0868911T3 (uk) |
| ES (1) | ES2183287T3 (uk) |
| HK (1) | HK1015677A1 (uk) |
| HU (1) | HU224701B1 (uk) |
| IL (1) | IL123525A (uk) |
| NZ (1) | NZ329976A (uk) |
| PT (1) | PT868911E (uk) |
| RU (1) | RU2220714C2 (uk) |
| SG (1) | SG63824A1 (uk) |
| SI (1) | SI0868911T1 (uk) |
| TW (1) | TW550091B (uk) |
| UA (1) | UA56143C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA982112B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| ZA985095B (en) * | 1997-06-13 | 1999-12-13 | American Home Prod | Rapamycin formulations for oral administration. |
| JP4969747B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤フィルムコーティング用組成物 |
| PT1635830E (pt) * | 2002-09-17 | 2008-12-31 | Wyeth Corp | Formulação granulada do éster de rapamicina cci-779 |
| BRPI0608573A2 (pt) * | 2005-03-08 | 2017-07-25 | Lifecycle Pharma As | Composição farmacêutica, e, método para a preparação de uma composição farmacêutica. |
| EP2086514A2 (en) * | 2006-09-26 | 2009-08-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator |
| MX2009004960A (es) * | 2006-11-07 | 2009-06-05 | Wyeth Corp | Revestimientos de azucar y metodos para los mismos. |
| US20080138405A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Raheja Praveen | Sirolimus nanodispersion |
| EP1952807A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-08-06 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Sirolimus formulation |
| FR2943539B1 (fr) | 2009-03-31 | 2011-07-22 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus. |
| US8912215B2 (en) * | 2011-12-13 | 2014-12-16 | Everon Biosciences, Inc. | Rapamycin composition |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| WO2016185443A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
| AU2017363970A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-06-20 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
| WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| CN110585159B (zh) * | 2019-09-12 | 2021-11-02 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有西罗莫司的片剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04234812A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤用顆粒 |
| US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
| DE69209183T2 (de) * | 1991-06-18 | 1996-08-08 | American Home Prod | Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen |
| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5352783A (en) * | 1993-06-09 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation product having immunosuppressive activity |
| IL111004A (en) * | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
-
1998
- 1998-03-02 CA CA2230748A patent/CA2230748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 IL IL12352598A patent/IL123525A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 TW TW087103043A patent/TW550091B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 SI SI9830250T patent/SI0868911T1/xx unknown
- 1998-03-09 DE DE69807768T patent/DE69807768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 ES ES98301716T patent/ES2183287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 AT AT98301716T patent/ATE223705T1/de active
- 1998-03-09 EP EP98301716A patent/EP0868911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 PT PT98301716T patent/PT868911E/pt unknown
- 1998-03-09 DK DK98301716T patent/DK0868911T3/da active
- 1998-03-12 ZA ZA9802112A patent/ZA982112B/xx unknown
- 1998-03-12 SG SG1998000512A patent/SG63824A1/en unknown
- 1998-03-13 BR BRPI9801120-0A patent/BR9801120B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 AU AU58383/98A patent/AU723943B2/en not_active Expired
- 1998-03-13 AR ARP980101154A patent/AR012069A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-13 KR KR1019980008439A patent/KR100513919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 UA UA98031295A patent/UA56143C2/uk unknown
- 1998-03-13 CN CNB981082440A patent/CN1140268C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 HU HU9800573A patent/HU224701B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-13 JP JP06288598A patent/JP4616426B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 RU RU98104946/15A patent/RU2220714C2/ru active
- 1998-03-13 CZ CZ1998771A patent/CZ292949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 NZ NZ329976A patent/NZ329976A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-12 HK HK99100627A patent/HK1015677A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 CY CY0300006A patent/CY2313B1/xx unknown
-
2009
- 2009-10-02 JP JP2009230289A patent/JP2009298823A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5989591A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| US5985325A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| UA56143C2 (uk) | Разова дозована тверда форма рапаміцину для перорального введення (варіанти) та спосіб її отримання | |
| JP3751039B2 (ja) | 経口投与用ラパマイシン製剤 | |
| KR100452004B1 (ko) | 경구투여용라파마이신제형 | |
| EP1267880B2 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
| US20230255944A1 (en) | Inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension | |
| EP0562853B1 (en) | 29-Demethoxyrapamycin for inducing immunosuppression | |
| FI115033B (fi) | Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi | |
| RU2184541C2 (ru) | Препараты рапамицина для орального применения | |
| JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
| US6355639B1 (en) | Reverse prenyl compounds as immunosuppressants | |
| MXPA98002008A (en) | Formulations of rapamycin for administration or | |
| KR20150003603A (ko) | 신규한 타크로리무스 담지 액정 나노입자 및 그의 제조방법 | |
| MXPA99011518A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| NL8300986A (nl) | Farmaceutische preparaten die een dibenzocycloheptadieen anti-depressief middel en een ergotalkaloide bevatten. |