FI115033B - Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi - Google Patents
Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115033B FI115033B FI944535A FI944535A FI115033B FI 115033 B FI115033 B FI 115033B FI 944535 A FI944535 A FI 944535A FI 944535 A FI944535 A FI 944535A FI 115033 B FI115033 B FI 115033B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rapamycin
- volume
- phospholipid
- composition
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
115033
Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi Tämä keksintö koskee menetelmää rapamysiiniä si-5 sältävien koostumuksien valmistamiseksi, jotka koostumukset ovat käyttökelpoisia oraalisissa annoissa immuunivasteen heikentämisen indusoimiseksi ja kudos/elin-siirtohyljinnän, isäntä/siirresairauden, autoimmuunisairauksien, tulehdussairauksien, kiinteiden kasvainten, sieni-10 tartuntojen, täysikasvuisen T-soluleukemian/imudoskasvain-ten ja verisuoniin liittyvien liikakasvuhäiriöiden hoitamiseksi .
Rapamysiini on makrolidiantibiootti, jota tuottaa Streptomyces hygroscopicus ja joka löydettiin aluksi omi-15 naisuuksiensa sienivastaisena aineena johdosta. Se vai kuttaa kielteisesti sienten kuten Candida albicansin ja Microsporum qypseumin kasvuun. Rapamysiiniä, sen valmistusta ja sen antibioottiaktiivisuutta kuvattiin US-pa-tenttijulkaisussa nro 3 929 992, joka patentti myönnettiin 20 30. joulukuuta 1975 Surendra Sehgalille et ai. . V. 1977
Martel, R.R., et ai. raportoivat rapamysiinin immuunivas- • » · ·'·: : tetta heikentävistä ominaisuuksista kokeellista allergista : · aivotulehdusta ja tehosteen aiheuttamaa niveltulehdusta :.· * vastaan julkaisussa Canadian Journal of Physiological _ 25 Pharmacology 55 (1977) 48 - 51. V. 1989 Caine, R.Y., :· et ai. julkaisussa Lancet 1989:2 227 ja Morris, R.E., ja : j’. Meiser, B.M., julkaisussa Medicinal Science Research 1989:17 609 - 610 raportoivat erikseen rapamysiinin tehok- kuudesta hyijinnän inhiboinnissa in vivo kudossiirrännäis- ‘III 30 ten siirrossa, jotka on saatu toisesta saman lajin yksi- » · löstä. Näitä on seurannut lukuisia julkaisuja, joissa ku- • 4 vataan rapamysiinin immuunivastetta heikentäviä ja hyljin-tää inhiboivia ominaisuuksia, ja kliiniset tutkimukset ovat alkaneet rapamysiinin käyttämiseksi hyljinnän inhi-35 boimiseksi kudos/elinsiirrossa ihmisessä.
2 115033
Rapamysiinillä yksinään (US-patenttijulkaisu 4 885 171) tai yhdistettynä pisibaniiliin (US-patentti-julkaisu 4 401 653) on osoitettu olevan kasvainvastaista aktiivisuutta. R. Martel et ai. [Can. J. Physiol. Pharm-5 acol. 55 (1977) 48] julkistivat, että rapamysiini on tehokas kokeellisen allergisen aivojen ja selkäytimen tulehduksen mallissa, malli multippeliskleroosille; tehosteen aiheuttaman niveltulehduksen mallissa, malli nivelreumalle; ja se inhiboi tehokkaasti IgEtn kaltaisten vas-10 ta-aineiden muodostumista.
Rapamysiinin immuunivastetta heikentävät vaikutukset on julkaistu julkaisussa FASEB 3 (1989) 3411. Syklo-sporiini-A:n ja FK-506:n, muiden makrosyklisten molekyylien, on myös osoitettu olevan tehokkaita immuunivastetta 15 heikentäviä aineina ja siksi käyttökelpoisia kudos/elin-siirtohyljinnän estossa [FASEB 3 (1989) 3411; FASEB 3 (1989) 5256; R.Y. Calne et ai., Lancet 1978 1183; ja US-patenttijulkaisu 5 100 899).
Rapamysiinin on myös osoitettu olevan käyttökel-20 poinen estettäessä tai hoidettaessa systeemistä punahuk-kaa (US-patenttijulkaisu 5 078 999), keuhkotulehdusta • (US-patentti julkaisu 5 080 899), insuliiniriippuvaista Γ,·. sokeritautia [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 : , , (tiivistelmä) (1990)], ja sileän lihaksen solulisäänty- * ’ 25 mistä sekä verisuonivauriota seuraavaa suonen sisäkalvon paksunemista [Morris, R., J. Heart Lung Transplant 11:2 (1992) 197].
Rapamysiinin mono- ja deasyloitujen johdannaisten (esteröityjä asemissa 28 ja 43) on osoitettu olevan käyt-30 tökelpoisia sienivastaisina aineina (US-patenttijulkaisu ! 4 316 885) ja niitä on käytetty vesiliukoisten esilääk- keiden valmistamiseksi rapamysiinistä (US-patenttijulkai-J su 4 650 803). Vast’ikään rapamysiinin numerointikäytän- töä on muutettu; tämän vuoksi Chemical Abstractsin nimis-35 tön mukaan edellä kuvatut esterit olisivat asemissa 31 ja 3 115033 42. US-patenttijulkaisussa 5 118 678 julkistetaan rapamy-siinikarbamaatteja, jotka ovat käyttökelpoisia immuunivastetta heikentävinä, tulehdusvastaisina, sienivastaisina ja kasvainvastaisina aineina. US-patenttijulkaisussa 5 5 100 883 julkistetaan rapamysiinin fluorattuja esterei- tä. US-patenttijulkaisussa 5 118 677 julkistetaan rapamysiinin amidiestereitä. US-patenttijulkaisussa 5 130 307 julkistetaan rapamysiinin aminoestereitä. US-patenttijul-kaisussa 5 117 203 julkistetaan rapamysiinin sulfonaatte-10 ja ja sulfamaatteja. US-patenttijulkaisussa 5 194 447 julkistetaan rapamysiinin sulfonyylikarbamaatteja.
US-patenttijulkaisussa nro 5 100 899 (Calne) julkistetaan menetelmiä siirrehyljinnän inhiboimiseksi nisäkkäissä käyttäen rapamysiiniä ja sen johdannaisia ja 15 esilääkkeitä. Muita kemoterapeuttisia aineita, joita on luetteloitu käytettäviksi rapamysiinin kanssa, ovat atsa-tiopriini, kortikosteroidit, syklosporeeni (ja syklospo-riini A) ja FK-506, tai mikä tahansa näiden yhdistelmä.
Pääasiallinen immuunivastetta heikentävä aine, jo-20 ta tällä hetkellä käytetään hyljinnän inhiboimiseksi toisesta saman lajin yksilöstä saatujen elinsiirteiden hyl-I jinnän inhiboimiseksi ihmisessä, on syklosporiini (Sand- immuneR). Syklosporiini on 11 aminohaposta koostuva syk- : linen polypeptidi. Sandimmunen" (IV) laskimonsisäinen < * > » 25 ruiskeena annettava koostumus on steriili ampulli, joka ,sisältää millilitraa kohden 50 mg syklosporiinia, 650 mg CremophorR EL -valmistetta ja alkoholia Ph. Helv. (32,9 * tilavuus-%) (typessä). Antoa varten tätä seosta laimenne taan edelleen 0,9-%:isella natriumkloridi-injisointi-30 liuoksella tai 5-%:isella dekstroosi-injisointiliuoksella ,· ennen käyttöä ("Physicians' Desk Reference", 45. painos, : Medical Economics Company, Inc., 1991, ss. 1962 - 1964).
FK506:ksi nimettyyn makrolidimolekyyliin, jolla on tiettyjä rakenteellisia samankaltaisuuksia rapamysiiniin näh-35 den, kohdistetaan myös tällä hetkellä kliinisiä tutkimuk- 4 115033 siä silmällä pitäen toisesta saman lajin yksilöstä saatujen elinsiirteiden hyljinnän inhibointia ihmisessä. FK506 eristetään Streptomyces tsuskubaensisista ja sitä kuvataan US-patenttijulkaisussa nro 4 894 366, joka patentti 5 myönnettiin Okuharalle et ai. 16. tammikuuta 1990. R. Venkataramanan et ai. julkaisussa Transplantation Proceedings 22:1 liite 1 (helmikuu 1990) 52 - 56 raportoivat, että FK506:n laskimonsisäinen ruiskekoostumus annetaan käyttöön FK506:n 10 mg/ml liuoksena polyoksietyloidussa 10 risiiniöljyssä (HCO-60, pinta-aktiivinen aine) ja alkoholissa. Laskimonsisäistä valmistetta on laimennettava suola- tai dekstroosiliuoksella ja sitä on annettava neste-siirtona 1-2 tunnin ajan.
"Physicians' Desk Reference" (45. painos, Medical 15 Economics Company, Inc., 1991, s. 2119) luetteloi syklo- sporiinin kauppanimellä Sandimmune*, jota on saatavana voimakkuudeltaan 25 mg:n ja 100 mg:n kapseleissa ja oraalisena liuoksena 50 ml:n pulloissa. 25 mg:n kapselit sisältävät 25 mg syklosporiinia, USP, ja alkoholia, USP ve-20 detön, tilavuusmaksimin ollessa 12,7 %. 100 mg:n kapselit sisältävät syklosporiinia, USP, 100 mg alkoholia, USP ve-detön, tilavuusmaksimin ollessa 12,7 %. Inaktiiviset ai-j’ nesosat oraalisissa kapseleissa ovat maissiöljy, gelatii- ; , ni, glyseroli, Labrafil M 2125 CS (polyoksietyloituja 25 glykolysoituja glyseridejä), punainen rautaoksidi, sorbi toli, titaniumdioksidi, ja muita aineosia. Oraalista liuosta on saatavana 50 mg:n pulloissa, jotka sisältävät syklosporiinia, USP, 100 mg, ja Ph. Helv. alkoholia 12,5 tilavuus-% liuotettuna oliiviöljyyn, Ph. Helv./Labrafil M 30 1944 CS (polyoksietyloituja öljyhappoglyseridejä) -kanta- .* jaan, jota on laimennettava edelleen maidolla, suklaamai- : dolla tai appelsiinimehulla ennen oraalista antoa.
Atsatiopriini (saatavana valmistajalta Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N.C., kauppanimellä 35 Imuran*) on toinen oraalisesti annettu immuunivastetta 115033 5 heikentävä aine, jota määrätään yksinään tai yhdistettynä muihin immuunivastetta heikentäviin aineisiin. "Physicians' Desk Reference" (45. painos, Medical Economics Company, Inc., 1991, ss. 785 - 787) luetteloi atsatio-5 priinin 6-[l-metyyli-4-nitroimidatsol-5-yyli)tio]puriini- na, jota annetaan käyttöön oraaliseen antoon suhteutettuina tabletteina, jotka sisältävät 50 mg atsatiopriinia ja inaktiivisia aineosia laktoosi, magnesiumstearaatti, perunatärkkelys, povidoni (engl. "povidone") ja stearii-10 nihappo.
Menetelmät lääkkeiden kuljettamiseksi perille on suunniteltu kuljettamaan hyväksyttävä annostus lääkitystä potilaaseen. Oraalisten koostumusten kysessä ollen on hyvin toivottavaa antaa käyttöön annostusmuoto, joka täyt-15 tää tämän kriteerin ja joka voidaan antaa tehokkaasti, edullisesti ottaa itse, joko kliinisissä tai ei-kliini-sissä tilanteissa. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat koostumukset ovat käyttökelpoisia rapamysiinin oraalisessa annossa. Rapamysiinillä on 20 osoitettu olevan immuunivastetta heikentävää, sienivas- taista ja tulehdusvastaista aktiivisuutta in vivo ja sen v : on osoitettu inhiboivan kateenkorvasta peräisin olevien imusolujen lisääntymistä jui vitro. Tämän vuoksi keksinnön ; mukaisella menetelmällä valmistettavat koostumukset ovat ,, 25 käyttökelpoisia Candida albicans -tulehdusten, tulehdus- : * sairauksien ja kudos/elinsiirrehyljinnän, autoimmuunisai- rauksien hoidossa, mukaan lukien lupus, nivelreuma, sokeritauti, multippeliskleroosi jne.
Koska tässä julkistetulla menetelmällä valmistetut 30 koostumukset sisältävät rapamysiinia, niillä katsotaan Τ’ olevan kasvainvastaisia, sienivastaisia ja kasvua vastus- tavia aktiivisuuksia. Tällaisina tämän keksinnön mukaisel-la menetelmällä valmistettavat koostumukset ovat käyttö-,···. kelpoisia siirteiden, kuten sydän-, munuais-, maksa-, luu- V\ 35 ydin- ja ihosiirteiden, hyljinnän; autoimmuunisairauksien 115033 6 kuten lupus, nivelreuma, sokeritauti, myastenia gravis ja multippeliskleroosi; tulehdussairauksien kuten psoriasis, ihotulehdus, ihottuma, talirauhasen lisääntynyt eritys, tulehduksellinen suolisairaus ja silmän keskikalvon tuleh-5 dus; kiinteiden kasvainten; sienitulehdusten; ja verisuoniin liittyvien liikakasvusairauksien, kuten uudelleen ahtautuminen; hoidossa. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat koostumukset ovat käyttökelpoisia immuunivasteen heikentymisen indusoimiseksi sitä 10 tarvitsevassa nisäkkäässä. Tällaiset indusoinnit käsittäisivät immuunivastetta heikentävän määrän yhtä tai useampaa tässä käsitellyillä menetelmillä valmistettavien koostumuksien antamisen mainitulle nisäkkäälle.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 15 valmistettavat koostumukset käsittävät rapamysiiniliuosta, joka sisältää orgaanista liuotinta ja fosfolipidiä kuten lesitiini.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti koostumukset voidaan tuottaa yhden aineosan valmiina käytettävänä liu-20 oksena rapamysiiniä ei-vesisysteemissä, joka koostuu liu-ottimesta ja fosfolipidistä hyväksyttävän annostusmuodon ·* tuottamiseksi krooniseen käyttöön yhdistettynä immuunivas-
> > I
: .* tetta heikentävään terapiaan sekä kasvainvastaisiin, sie- : nivastaisiin ja liikakasvuvastaisiin aktiivisuuksiin. Yk- . ·’ 25 siaineosasysteemiä voidaan säätää liuottimen poistamiseksi '· tapauksissa, joissa lääkepitoisuus voidaan liuottaa lop- puihin aineosiin. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettava ainekoostumus voidaan myös antaa käyttöön vaih-toehtoisesti kaksiaineosasysteeminä, joka joko koostuu .’!! 30 kuiva-aineosatäytöstä 100 % rapamysiiniä ja laimentimesta tai lääketiivisteestä ja laimentimesta. Muita täyttömate-,'· riaaleja, kuten laktoosi tai mannitoli, voidaan käyttää "•"I osana tällaisten systeemien kuiva-aineosaa.
,··_ Täten tämä keksintö antaa käyttöön menetelmän ai- 35 nekoostumuksen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, 115033 7 että rapamysiiniä liuotetaan liuotinsysteemin yhteen tai useampaan komponenttiin, joka liuotinsysteemi käsittää 0,05 - 10 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta, 0-25 ti-lavuus-% inerttiä liuotinta ja 65 - 99,95 tilavuus-% fos-5 folipidiliuosta, jolloin mainittu liuos sisältää fosfoli-pidiä 40 - 75 paino-%, siten, että rapamysiinin pitoisuus kokonaiskoostumuksessa on 0,01 - 10,0 g 100 ml kohti.
Ensimmäisenä edullisena näkökohtana tämä keksintö antaa käyttöön edellä määritellyn mukaisen menetelmän ai-10 nekoostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää 0,01 - 10 g rapamysiiniä liuottamisen kohden 100 ml koostumusta ja liuotinsysteemin, joka käsittää yhden tai useamman seuraavista: a) 0,01 - 20 tilavuus-% inerttiä liuotinta; edul-15 lisesti 0,5 - 20 %; edullisimmin 1-10 %; ja/tai b) 0,1 - 10 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta; edullisesti 0,5-8 %; edullisimmin 1 - 5 %; ja/tai c) 65 - 99,8 tilavuus-% fosfolipidiliuosta; edullisesti 72 - 99,0 %; edullisimmin 85 - 98 %.
20 Toisena edullisena näkökohtana tämä keksintö antaa käyttöön menetelmän ainekoostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää 0,01 - 1,0 g rapamysiiniä liuottamisen • '.· kohden 100 ml ja liuotinsysteemin, joka käsittää yhden tai f, f · useamman seuraavista: *:· 25 a) 0,05 - 10 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta, ··· edullisesti 0,1-5 tilavuus-%, edullisimmin 0,5-5 tila- • · 1 vuus-%, ja/tai b) 90 - 99,95 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, edul-. lisesti 95 - 99, 9 tilavuus-%, edullisimmin 95 - 98,5 % • t 1 30 fosfolipidiliuosta.
Edelleen edullisesti menetelmässä käytetty fosfo-·/.: lipidiliuos käsittää 40 - 60 paino-% fosfolipidiä, edulli- ·:'! simmin 50 paino-%. Edullinen fosfolipidi on lesitiini.
>!. Edullinen liuotin fosfolipidiliuokselle on propyleenigly- • i » · 115033 8 köli, mutta muitakin liuottimia voidaan käyttää tässä kuvatun mukaisesti.
Yleensä ottaen tämän keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisesti valmistettavat koostumukset koskevat yh-5 distelmiä, joissa on: a) rapamysiiniä, b) pinta-aktiivista ainetta, c) N,N-dimetyyliasetamidia (DMA) tai muuta inerttiä liuotinta ja 10 d) fosfolipidiä, esim. lesitiiniä, seuraavina pitoisuuksina (kohden 100 ml koostumusta): a) rapamysiiniä pitoisuus 0,01 - 10,0 g kohden 100 ml; b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 0,1 - 10,0 ml kohden 100 ml; 15 c) DMA:ta pitoisuus 0,1 - 25 ml kohden 100 ml; ja d) 65 - 99, 8 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fos-folipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fosfolipidiä sopivassa liuottimessa.
Esillä olevan keksinnön ensimmäisen näkökohdan mu-20 kaisesti valmistettavat edullisemmat koostumukset sisältävät ne yhdistelmät, joissa ainepitoisuudet ovat seuraavat: > · : a) rapamysiiniä pitoisuus 0,05 - 5,0 g kohden 100 ml; • · ♦ ·* .* b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 0,5 - 8,0 ml : kohden 100 ml; 25 c) DMArta pitoisuus 0,5 - 20 ml kohden 100 ml; ja ··· d) 72 - 99,0 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fos- folipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fosfolipidiä sopivassa liuottimessa.
Tämän keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisesti » 30 valmistettavia edullisimpia koostumuksia ovat ne, joissa 1 Y" pitoisuudet ovat seuraavat: » · ·,*·· a) rapamysiiniä pitoisuus 0,10 - 1,0 g kohden 100 ml; ·': b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 1,0 - 5,0 ml *··, kohden 100 ml; ’*. 35 c) DMA:ta pitoisuus 1,0 - 10 ml kohden 100 ml; ja 115033 9 d) 85 - 98 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fosfo-lipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fos-folipidiä sopivassa liuottimessa.
Yleensä ottaen esillä olevan keksinnön toisen nä-5 kökohdan mukaisesti valmistettavia koostumuksia ovat ne, jotka käsittävät yhdistelmiä: a) rapamysiinistä, b) pinta-aktiivisesta aineesta ja c) lesitiinistä tai fosfolipidistä 10 seuraavina pitoisuuksina (kohden 100 ml koostumusta); a) rapamysiiniä pitoisuus 0,01 g - 1,0 g kohden 100 ml; b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 0,05 - 10 ml kohden 100 ml; ja 15 c) 90 - 99,95 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fos- folipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fosfolipidiä sopivassa liuottimessa.
Esillä olevan keksinnön toisen näkökohdan mukaisesti valmistettavia edullisempia koostumuksia ovat ne, 20 joissa pitoisuudet (kohden 100 ml koostumusta) ovat seu-raavat: ; : : a) rapamysiiniä pitoisuus 0,03 g - 0,8 g kohden : 100 ml; • · ·,; : b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 0,10 ml - 5 ml 25 kohden 100 ml; ja :* c) 95 - 99,9 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fos- * * f · :‘i*: folipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fosfolipidiä sopivassa liuottimessa.
.Esillä olevan keksinnön toisen näkökohdan mukai-30 sesti valmistettava edullisin koostumus sisältää ne koos-tumukset, joissa aineosien pitoisuudet ovat seuraavat: »’· a) rapamysiiniä pitoisuus 0,05 g - 0,5 g kohden ;·*: 100 ml; b) pinta-aktiivista ainetta pitoisuus 0,5 ml - 5 ml 35 kohden 100 ml; ja 115033 10 c) 95 - 99, 5 ml kohden 100 ml lesitiini- tai fos-folipidiliuosta, joka sisältää 40 - 60 % lesitiiniä tai fosfolipidiä sopivassa liuottimessa.
Seuraavissa esimerkeissä mainitaan lukuisia liuot-5 timia, jotka ovat käyttökelpoisia inertteinä liuottimina tai fosfolipidiliuoksen liuottimena esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa koostumuksissa. Vaihtoehtoisia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat mainittuihin kuitenkaan rajoittumattta dimetyyliasetamidi, 10 etanoli, dimetyyliformamidi, glyseriini, t-butanoli, poly-etyleeniglykoli ja propyleeniglykoli. Liuottimien määriä voidaan nostaa yhdessä lääkepitoisuuden (-pitoisuuksien) kanssa. Toisena vaihtoehtona liuottimien määriä voidaan laskea yhdessä lääkepitoisuuden kanssa ja mikäli liukoi-15 suus sen sallii, lesitiiniliuos pelkästään voi toimia liuottimena .
Esimerkkejä pinta-aktiivisista aineista esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa ainekoostumuksissa ovat yksi tai useampi seuraavista: po-20 lyoksietyleenisorbitoliesterit, polyoksietyloidut rasvahapot, polyoksietyloidut rasva-alkoholit ja polyoksiety-·! ·’ loidut glyseriinihydroksirasvaesterit.
: .· Erityisiä pinta-aktiivisia aineita, joita voidaan • · · käyttää keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa 25 koostumuksissa, ovat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta ··· Polysorbate 20 (polyoksietyleeni-20-sorbitaanimonolauraat- * * » » ti), Polysorbate 60, Span 80R Sorbitan Oleate, ICI Americas -yhtiön tuote, Wilmington, DE, CremophorR-pinta-aktiiviset aineet, joita tuottaa BASF Corporation, Parsip-’!! 30 pany, NJ, ja Polysorbate 80, joka määritellään käsikirjas- h’ sa Merck Index, 11. painos, julkaisija Merck & Co., Inc., * · ·,'· Copyright 1989, sivulla 1254, sorbitaanimono-9-okta- desenoaattipoly (oksi-1,2-etaanidiyyli) johdannaisiksi, poly-oksietyleeni- (20) sorbitaanimono-oleaatti, sorbitaanimono-!’*. 35 oleaattipolyoksietyleeni, Sorlate, Tween 80 mm., ja maini- 115033 11 taan sorbitolin oleaattiesteri ja sen anhydridit kopolyme-risoituina noin 20 moolin etyleenioksidia kanssa kohden kutakin moolia sorbitolia ja sorbitolianhydridejä. Poly-sorbate 80 on esillä olevassa keksinnössä edullisesti käy-5 tettävä pinta-aktiivinen aine.
Lukuisia lesitiini- tai fosfolipidiliuoksia voidaan käyttää keksinnön mukaisesti valmistettavissa koostumuksissa. Lesitiini on yleisilmaisu fosfatidyylikoliinille tai erilaisten steariini-, palmitiini- ja öljyhappojen di-10 glyseridien seokselle kytkettynä fosforihapon koliinieste-riin. Eri tyyppisiä lesitiini- tai lesitiiniperäisiä tuotteita (kuten erotttuja fosfolipidejä) joko yksinään tai sekoitettuina erilaisiin liuottimiin, joista lesitiini muodostaa noin 40 - 75 %, esim. noin 40 - 60 %, voidaan 15 käyttää lopullisena aineosana edellä mainituissa koostumuksissa. Näitä lesitiiniaineosia voivat olla esimerkiksi AlcolecR-lesitiini, jota valmistaa the American Lecithin Company, Danbury, CT, Phosal 50 PG -propyleeniglykoli ja -lesitiini, Phosal 50 MCT -fosfatidyylikoliini ja keski-20 ketjuiset triglyseridit ja Phospholipan 90R -lesitiini, joita kaikkia valmistaa Nattermann Phospholipid GMBH, ··' Köln, Saksa, CentrophilR- ja CentrophaseR-lesitiinit, joi-
> · I
: ’.· ta valmistaa Central Soya, Fort Wayne, IN. Edullisesti f,f · keksinnön mukaisesti valmistettavassa koostumuksessa käy- * 1 * 25 tetyissä fosfolipidiliuoksissa fosfolipidin pitoisuus on ·· ainakin 50 %. Tarkemmin ottaen edullisesti keksinnön mu- tili :'j'. kaisesti valmistettavissa koostumuksissa käytetyt lesi- tiinituotteet tai -liuokset sisältävät ainakin 50 % fosfa-tidyylikoliinia. Samoin edullisesti fosfolipidiliuos kä- * ’!!! 30 sittää fosfolipidiä propyleeniglykolissa.
; Annostusvaatimukset voivat vaihdella riippuen /·· esiintyvien oireiden vakavuudesta ja hoidettavasta nimen- "i omaisesta kohteesta. Ehdotetut päivittäiset oraaliset an- nostukset tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmis- » I * 115033 12 tettavia yhdisteitä olisivat 0,005 - 75 mg/kg, edullisesti 0,01 - 50 mg/kg, ja edullisemmin 0,05 - 10 mg/kg.
Hoito yleensä aloitetaan pienillä annostuksilla, jotka ovat alle yhdisteen optimiannoksen. Sen jälkeen an-5 nostusta nostetaan, kunnes kyseessä olevissa olosuhteissa saavutetaan optimivaikutus. Täsmälliset annostukset määrittää hoitava lääkäri kokemuksen nojalla hoidettavasta yksilöllisestä kohteesta. Yleensä ottaen tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia koostumuksia anne-10 taan toivottavimmin pitoisuus, jolla saadaan tehokkaita tuloksia aiheuttamatta mitään haitallisia tai tuhoisia sivuvaikutuksia .
Keksinnön mukaisesti valmistettavia koostumuksia voidaan antaa potilaalle keinoilla, joita yleensä käyte-15 tään oraalisille nestemäisille lääkityksille. Niitä voidaan ottaa sellaisenaan tai ne voidaan dispergoida nesteeseen, kuten veteen tai mehuihin. Koostumukset voidaan myös kapseloida, esimerkiksi tärkkelyskapseleihin tai pehmeisiin elastisiin gelatiinikapseleihin. Oraalinen rapamysii-20 ni voidaan dispergoida veteen silmällä pitäen annostusta 1 osa koostumusta 9 osaan vettä aina 1 osaan koostumusta ·’ · noin 499 osaan vettä sekoittamalla vähintään 60 sekunnin • · · » · · ·* ajan. Tätä dispersiota voidaan käyttää 1 tunnin ajan se- • · · koittaen ennen annostusta.
25 Arvellaan, että käytettäessä tämän keksinnön mu- ·· kaisella menetelmällä valmistettavia koostumuksia im- • ♦ » muunivastetta heikentävänä tai tulehdusvastaisena aineena niitä voidaan antaa yhdistettyinä yhteen tai useampaan muuhun immuunivastetta säätelevään aineeseen. Tällaisia 30 muita hylkimistä estäviä kemoterapeuttisia aineita ovat < · mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta atsatiopriini, kor- » * :| tikosteroidit, kuten prednisoni ja metyyliprednisoloni, syklofosfamidi, syklosporiini A, FK-506, OKT-3 ja ATG. Yh- • distettäessä yksi tai useampi esillä olevan keksinnön mu- ! 35 kaisella menetelmällä valmistettava koostumus tällaisiin * * 115033 13 muihin lääkkeisiin tai aineisiin immuunivasteen heikentämisen indusoimiseksi tai tulehdustilojen hoitamiseksi pienempiä määriä kutakin ainetta voidaan tarvita halutun vaikutuksen saavuttamiseksi. Perustan tällaiselle yhdistelmä-5 terapialle loi Stepkowski, jonka tulokset osoittivat, että rapamysiinin ja syklosporiinin A yhdistelmän käyttäminen subterapeuttisina annoksina pidensi merkittävästi sydän-siirteen eloonjääntiaikaa [Transplantation Proc. 23 (1991) 507] .
10 Ymmärrettäköön myös, että esillä olevalla menetel mällä valmistettavia koostumuksia voidaan käyttää muiden aineosien kanssa, joita käytetään tavanomaisten oraalisten koostumusten kanssa, kuten mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta flavoria parantavat aineet, väriaineet, tehosti- 15 met, sienivastaiset aineet, bakteerivastaiset aineet jne.
Seuraavat ei-rajaavat esimerkit ja vertailuesimer-kit esitetään esillä olevan keksinnön edullisempien suoritusmuotojen tehokkuuden havainnollistamiseksi.
Esimerkkejä 2 0 Esimerkki 1 , , Seuraava esimerkki 1 esittelee oraalisen rapamy- i - · ·] * siinikoostumuksen, jossa rapamysiinipitoisuus on 50 mg/kg.
• ‘ > • ·' A. Koostumus: • > h; Aineosat Määrä 25 Rapamycin Θ 100 % aina 5,0 g _ Polysorbate 80, NF 5,0 ml tai 5,4 g N,N-dimetyyliasetamidi 20 ml tai 18,7 g
Phosal 50 PG1 q.s. 100 ml tai 99,6 g 1Nattermann-merkkistä lesitiiniä ja propyleeniglykolia 30
I I
• * « » f · 115033 14
Valmistusohjeet: 1. Punnitse rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää Ν,Ν-dimetyyliasetamidi vaiheen nro 1 astiaan. Sekoita, kunnes tapahtuu liukeneminen.
5 3. Lisää Polysorbate 80 vaiheen nro 2 astiaan. Se koita, kunnes seos on tasainen.
4. Säädä lopputilavuus Phosal 50 PGR -lesitiinillä ja -propyleeniglykolilla.
5. Sekoita, kunnes seos on tasainen.
10 Kahdelle Cynomolgus-apinalle, jotka mainitaan alla A:na ja B:nä, annettiin edeltävää koostumusta annos 50 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun jälkeen.
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille 15 annettiin oraalisesti 50 mg/kg
Aika (tuntia) A B
0 BDL BDL
1 0,017 0,035 2 0,037 0,166 20 3 0,062 0,078 4 0,215 0,115 : ;·; 6 0,262 0,050 ;v! 9 0,103 0,010
* 12 0,018 BDL
| 25 BDL = alle toteamisrajan (toteamisraja noin tai tasan 0,006 pg/ml)
Esimerkki 2
Seuraava esimerkki 2 antaa käyttöön oraalisen koostumuksen, jossa rapamysiinipitoisuus on 125 mg/ml, 30 sekä menettelyn sen valmistamiseksi. Ensimmäinen sarja annettuja aineosia ja menettelyjä esittelee oraalisen ra-; pamysiinitiivisteen valmistuksen. Toinen sarja annettuja aineosia ja menettelyjä esittelee laimentimen, jota voidaan käyttää rapamysiinitiivisteen kanssa.
35 115033 15
Rapamysiinin oraalinen pitoisuus 125 mg/ml DMA:ssa Koostumus:
Aineosat Määrä
Rapamycin @ 100 % 12,5 g 5 dimetyyliasetamidi (DMA) q.s. 100 ml
Menettely: 1. Punnitse 12,5 g rapamysiiniä sopivasti kalibroituun astiaan.
2. Täytä 100 ml:ksi DMA:11a.
10 3. Sekoita, kunnes muodostuu kirkas liuos.
4. Varastoi rapamysiinitiiviste täyslasiseen astiaan tai kvartsilasiampulliin, joka on suljettu tefloni-sella estokerroksella varustetulla tulpalla.
Seuraavaa laimenninta nro 1 käytetään seuraavalle 15 oraaliselle rapamysiinikoostumukselle (rapamysiiniä 25 mg/ml):
Laimennin nro 1 oraaliselle rapamysiinille Koostumus:
Aineosat Määrä 20 Polysorbate 80 6,69 g
Centrophil W1 q.s. 100 ml 1 Central Soya -merkkistä lesitiiniä Menettely: • 1. Mittaa 6,69 g Polysorbate 80 -valmistetta sopi- 25 vaan astiaan.
2. Täytä 100 ml:ksi Centrophil WR -lesitiinillä.
3. Sekoita, kunnes seos on homogeeninen.
4. Oraalisen rapamysiinin laimennin voidaan varastoida huoneenlämpötilassa täyslasiseen astiaan tai kvart- 30 silasiampulliin, joka on suljettu teflonisella estokerroksella varustetulla tulpalla.
> 115033 16
Oraalinen rapamysiini, 25 mg/ml Koostumus:
Aineosat Määrä
Oraalinen rapamysiinitiiviste 5 @ 125 mg/ml 20 ml oraalisen rapamysiinin laimennin q.s. 100 ml Menettely: 1. Mittaa 20 ml rapamysiinin oraalista tiivistettä astiaan.
10 2. Täytä 100 ml:ksi oraalisen rapamysiinin laimen- timella.
3. Sekoita, kunnes seos on homogeeninen.
4. Tämä rapamysiinikoostumus voidaan varatoida täyslasiseen astiaan tai kvartsilasiampulliin, joka on 15 suljettu teflonisella estokerroksella varustetulla tul palla.
Neljälle Cynomolgus-apinalle, jotka mainitaan alla A - D:nä, annettiin edeltävää koostumusta annos 50 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin 20 ilmoitettuna ajankohtana annostelun jälkeen.
Rapamysiinipitoisuus apinan seerumissa, jolle on annettu oraalisesti 50 mg/kg > t > ·
Rapamysiinipitoisuus (pg/ml) » ·
Apina nro
25 Aika (tuntia) A B C D
0 BDL BDL BDL BDL
» t · ::: ι ο,οοβ o,786 o,078 0,053 : 2 0,020 0,129 0,066 0,013 3 0,026 0,077 0,101 0,022 30 4 0,104 0,036 >0,200 0,057 6 QNS 0,029 >0,200 0,117 / ; 9 0,113 0,012 >0,200 0,031 ; : 12 0,022 0,005 0,050 0,005 35 QNS = Määrä ei ole riittävä.
: BDL = alle toteamisrajan (toteamisraja noin tai tasan 0,006 pg/ml) 115035 17
Menettelyvaiheet koostamiseen ja varastointiin oraaliselle 5 mg/ml -rapamysiinikoostumukselle ovat samat kuin esimerkin 1 yhteydessä mainitut, kuten ovat aineosien vaihtoehtoinen lisäämisjärjestys ja hienontamisme-5 netelmät.
Esimerkki 3
Oraalinen rapamysiini, 1 mg/ml
Oraalinen rapamysiinikoostumus, jossa pitoisuus on 1 mg/ml, voidaan koostaa seuraavista aktiivisista ja in-10 aktiivisista aineosista seuraavilla menettelyvaiheilla:
EräkoostUBU*
Aktiivinen ainesoa: Pit. Pano 10 000 pulloa
Rapamycin 6 100 % 1,00 mg/ml 0,025 g 0,250 kg 15
Inaktiiviset aineosat:
Polysorbate 80, NF 10,8 mg/ml 0,270 g 2,700 kg
Phosal 50 PG^ -propy-20 leeniglykoli Ja -lesitiini q-s. 1,00 ml 25,0 ml 250.0 litraa tai 1,005 g tai 25,125 g 251,25 kg
Lopullisen koostumuksen tiheys = 1,005 g/ml . 25 Jos rapamysiinin teho on alle 100 %, panoa täytyy säätää esitetyn tehon saavuttamiseksi.
t t
Valmistusmenetelmä
Menettely: 30 1. Punnitse rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää Polysorbate 80 vaiheen nro 1 astiaan.
3. Säädä lopputilavuus Phosal 50 PG -valmisteella.
·· 4. Sekoita, kunnes rapamysiini liukenee.
5. Täytä 25 ml +/- 1,25 ml (25,125 g +/- 1,256 g) • ( 35 kuhunkin yhden unssin (28,35 g) kullanruskeaan lasipul- loon.
Pullo edullisesti suljetaan lasten kannalta tur-' : vallisella korkilla.
115033 18
Paremman kostuvuuden ja liukenemisen helppouden kannalta edellä esitettyjen aineosien ja määrien vaihtoehtoinen lisäysjärjestys on seuraava: 1. Polysorbate 80 5 2. Osa Phosal 50 PG -propyleeniglykolista ja -le sitiinistä.
3. Rapamysiini 4. Loput Phosal 50 PG -propyleeniglykolista ja -lesitiinistä.
10 Näissä koostumuksissa käytetty rapamysiini voidaan myös hienontaa käyttämällä jauhatusmyllyä tai huhmaretta ja petkeltä ja käyttää 80 mesh seulan läpi.
Esimerkki 4
Oraalinen rapamysiini, 5 mg/ml 15 Rapamysiinin oraalinen koostumus, jossa pitoisuus on 5 mg/ml, voidaan koostaa seuraavista aktiivisista ja inaktiivisista aineosista seuraavilla menettelyvaiheilla:
Brttkoostumus 20 Aktiivinen ainesoa: Pit. Pano 10 000 pulloa
Rapamycin 8 100 % 5,00 mg/ml 0,125 g 1,250 kg
Inaktiiviset aineosat: 25 • t ! Polysorbate 80, NF 10,8 mg 0,270 g 2,70 kg
«Il t B
, Phosal 50 PG -propy- I « · , ,,* leeniglykoll ja -lesitiini ·· q.s. 1,00 ml 25,0 ml 250,0 litraa 30 tai 1,005 g tai 25,125 g tai 251,25 kg .r " Lopullisen koostumuksen tiheys = 1,005 g/ml
Jos rapamysiinin teho on alle 100 %, panoa täytyy *;· säätää esitetyn tehon saavuttamiseksi.
Menettelyvaiheet 5 mg/ml oraalisen rapamysiini- 35 koostumuksen koostamiseksi ja varastoimiseksi ovat samat, * · jotka mainittiin esimerkissä 3, kuten ovat myös aineosien ‘ ’ vaihtoehtoinen lisäämisjärjestys ja hienontamismenetel- :'”; mät.
115033 19
Esimerkki 5 Tämän esimerkin koostumus valmistettiin käyttäen seuraavia aineosia ja menetelmiä:
Aineosat Määrä 5 Rapamycin @ 100 % aina 1,0 g
Polysorbate 80, NF 1,0 ml tai 1,08 g
Phosal 50 PG -lesitiini ja -propyleeniglykoli q.s. 100 ml tai 100,5 g
Koo s tami smenetelinä 10 1. Punnitse rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää Polysorbate 80 vaiheen rno 1 astiaan.
3. Säädä lopputilavuus Phosal 50 PGR -propyleeni-glykolilla ja -lesitiinillä.
4. Sekoita, kunnes saadaan liuos.
15 Vaihtoehtoisesti tämä koostumus voidaan pakata so pivaan astiaan tai kapseloida kapseliin.
Esimerkki 6 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut oraaliset koostumukset, kuten edeltävissä esimerkeissä 20 on julkistettu, voidaan valmistaa myös kapseloituina muotoina, kuten koostumukset tärkkelyskapseleissa. Seuraava : : : menettely kuvaa menetelmää, jota voidaan käyttää tällais- • ’,· ten kapseloitujen koostumusten valmistamiseksi.
•, j j Menettely: ·;· 25 1. Mittaa astiaan Polysorbate 80, NF.
I I t · ·· 2. Lisää vaiheen nro 1 Polysorbate 80 -valmistee- M | f seen 80 % tarvittavasta Phosal 50 PG -valmisteesta.
3. Punnitse koostumuksen rapamysiiniaineosa vai-, heen nro 2 astiaan.
30 4. Säädä koostumuksen lopulliseen painoon Phosal ’;** 50 PG -valmisteella.
I 5. Muodosta koostumukselle typpi-ilmakehä, jossa *: * * * sitä pidetään kapselien täyttöön asti.
.1. 6. Sekoita koostumusta, kunnes rapamysiini liuke-
i I
35 nee.
115033 20 7. Käytä koostumusliuos hiukkas- (kuten 100 mesh seula) tai lasisintterisuodattimen läpi.
8. Täytä 0,50 ml vaiheen nro 7 materiaalia kapse-likuoriin käyttäem automaattista ruiskujakeluyksikköä ja 5 sulje kapseli tiiviisti.
9. Pakkaa täytetyt kapselit kapseloinnin valmistuttua. Esimerkki edullisesta pakkauksesta on tavanomainen rakkulapakkaus, jossa on lävistettävä metallifolio-tausta.
10 10. Varastoi valmis kapseloitu tuote jäähdytettyi hin olosuhteisiin (2 - 8 °C) valolta suojattuna.
Ensisijainen kapselin sulkija tärkkelyskapselille voi olla dekstriinin, NF, 5-%:inen vesiliuos. Edullisesti puhdistettu vesi kuumennetaan 50 - 60 °C:seen ennen koos-15 tamista dekstriinin liukenemisen helpottamiseksi. Ennen käyttöä samoin edullisesti dekstriiniliuos suodatetaan sopivan hiukkassuodattimen läpi.
Biosaatavuus a) Cynomolgus-apinoille annettiin edellisen esi-20 merkin 5 mukaista tärkkelykseen kapseloitua koostumusta annos 0,25 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun : , j älkeen: I * 1 1 · t t » • · * ♦ I I · f ’ « * * I 1 ♦ ( • » 115033 21
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille on annettu oraalisesti dispersiota 0,25 mg/kg Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Aika
5 (tuntia) A B C D E F
0 0,000 0 000 0.000 0,000 o 000 0.000 1 0.25 0,012 0.001 0,005 0,000 o 000 10 0,000 ' * ’ 0.50 0,014 0,000 0,024 0,004 o 000 0,003 ' 1 1 1 0,011 0,002 0,021 0,006 0 003 0,004 1 15 2 0,005 0,019 0,008 0,004 0 007 0,003 ' » 4 0,002 0,006 0,007 0j003 0 006 0,002 ' ' 1 8 0,002 0,004 0,005 0,003 0 002 20 0,001 1 ‘ 1 12 0,001 0 002 0,003 0,002 0001 0,001 ; 1 Vr . ; 24 0,001 0,002 0,001 0|001 0 002 ; .· 0 001 * υ'υυζ * * f 25 36 0,000 0 002 0,001 0,001 0 000 0.000 1 1 r 1 * 115033 22
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille on annettu oraalisesti 0,25 mg/kg tärkkelyskapse-leissa 5 Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Aika
(tuntia) A B C D E F
o 0000 0.000 0,000 0.000 0,000 10 0,000 ' ? 0,25 0,000 0.000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,50 0,000 0.000 0,005 0.000 0,005 ’ 0,000 fill 15 1 0,029 0.004 0,026 ------- 0,008 0,000 2 0,011 0,019 0.032 0.000 0,011 0,004 ' ' 4 0,007 0,009 0,011 0,002 0,007 20 0,002 'il' 8 0,004 0,003 0,004 0,002 0,005 ! : 0,002 F' : 12 0,002 0,001 ------- 0.001 0,002 i 0,001 ' ' *:· 25 24 0,001 0,000 0.002 0,001 0,001 "0,000 1 36 0,000 0,000 0.000 0,000 0,000 0,000 1 1 > * 115033 23
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille on annettu oraalisesti 0,25 mg/kg SEG-kapseleissa
Aika
5 (tuntia) A B C D E F
i t f o 0,000 0,000 0,000 0,000 0/)00 ! ο,οοο i 0.25 0.005 0,002 0,001 0,001 0,001 j 10 ' 0,«02 i 0,50 0,001 0,001 0,002 0,002 0,001 | 0,001 1 0,043 0,022 0,019 0 002 0,003 0,012 15 2 0,027 0,030 0,019 0,002 0,010 0,008 4 0,012 0,012 0,015 0,009 0,011 0,006 8 0,008 0,006 0,009 0,004 0,006 20 0,003 12 0,008 0,004 0,006 0,002 0,005 0,002 ; 24 0,006 0,003 0,005 0,001 0,002 ; ; ο,οοι ! 25 36 0,002 0.001 0 002 0.001 0,002 0,001 115033 24 b) 3 mg tärkkelyskapseloituja koostumuksia, jotka sisälsivät rapamysiiniä pitoisuuden 6 mg/ml ja jotka oli valmistettu edellä kuvatun mukaisesti, annettiin 14 terveelle, iältään 18 - 45 vuotiaalle miespuoliselle vapaa-5 ehtoiselle, joista otettiin verinäytteitä taulukossa alla ilmoitettuina ajankohtina. Rapamysiiniverinäytteistä määritettiin veren kokonaisrapamysiinipitoisuus käyttäen va-lidoitua (ESP)-HPLC-MS-menetelmää.
10 Aikaväli annon jälkeen Pitoisuus veressä (tuntia) (pii· = ng/ml) 0,33 0,41 0,67 6,53 1 8,57 15 2 8,27 3 5,54 4 3,96 5 3,10 8 1,93 20 12 1,47 18 1,05 ", 24 0,80 w V 48 0,54 • t • v t « • » ’ 25 Esimerkki 7
Koostumus: l ( *
Aineosat Määrä * Rapamycin @ 100 % aina 2,5 g
Polysorbate 80, NF 5,0 ml tai 5,4 g 30 absoluuttinen etanoli 12,67 ml tai 10,0 g
Phosal 50 PG -lesitiini- >’ ; ja -propyleeniglykoli q.s. 100 ml 115033 25 Tämä koostumus voidaan valmistaa seuraavilla vaiheilla: 1. Punnitse rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää absoluuttinen etanoli vaiheen nro 1 as-5 tiaan. Sekoita, kunnes tapahtuu liukeneminen.
3. Lisää Polysorbate 80 vaiheen nro 2 astiaan. Sekoita, kunnes seos on tasainen.
4. Lisää Phosal 50 PG -lesitiiniä ja -propyleeni-glykolia lopputilavuuden säätämiseksi.
10 5. Sekoita, kunnes seos on tasainen.
Vaihtoehtoisesti tämä koostumus voidaan pakata sopivaan astiaan tai kapseloida kapseliin.
Cynomolgus-apinoille annettiin edeltävää koostumusta annos 0,25 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumi-15 pitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun jälkeen.
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille on annettu oraalista dispersiota 0,25 mg/kg 20 Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Apina nro
: Aika (tuntia) A B C D E F
: ö öööö pöö ö/xx) öjööo öjm öööö : 0,25 0,025 0,007 0,010 0,007 0,003 25 0,50 0,008 0,030 0,027 0,004 0,016 0,012 1 0,050 0,022 0,051 0,006 0,051 0,011 2 0,026 0,026 0,026 0,019 0,025 0,006 : 4 0,008 0,011 0,020 0.005 0,018 0,006 . 8 0,008 0,004 0,009 0,003 0,011 0,003 12 0,004 0,002 0,006 0,005 0,007 0.003 24 0,002 — 0,004 0,002 0,004 0,001 i. 36 0,000 0,003 0,003 0,001 0;003 0,002 , i 30 » 115033 26
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille on annettu oraalisesti SEG-kapseleissa 0,25 mg/kg
Rapamysiinipitoisuus (pg/ml) 5 Apina nro
Aika (tuntia) A B C D E F
ö pöö cyööö pÖÖ Ö^ÖÖ ÖjÖÖÖ 0,000 " 0 25 0,000 0,000 0,000 0,000 0,001 0,001 0,50 0,000 0,000 0,000 0,000 0,010 0,006 1 0.030 0,013 0,001 0,000 0,019 0,005 10 2 0.014 0,024 0,014 0,002 0,014 0,005 4 0,013 0,011 0,003 0,006 0,015 0,004 8 0,007 0,004 0,002 0,002 0,007 0,002 12 0,005 0,003 0,001 0,001 0,006 0,001 24 0,003 0,001 0,001 0,001 0,003 0,001 36 0,002 0,001 0,001 0,000 0,001 0,000 15
Vertailues imerkkej ä
Seuraavat rapamysiiniin sovelletut tavanomaiset koostamislähestymiset esitetään vertailuna esillä olevan 20 keksinnön mukaisiin lähestymistapoihin. Seuraavia aineosia ja valmistusohjeita laimentimelle nro 2 alla käyte-* 1 ; tään laimentimen muodostamiseksi oraalisessa vertailu- . koostumuksessa (rapamysiinin oraalinen suspensio, : , , 50 mg/ml): 25 Laimennin rapamysiinisuspensiolle
Aineosat Määrä
Polysorbate 80, NF 5,0 ml 0,5 M sitruunahappo (pH 4) q.s. 100 ml Valmistusohjeet: 30 1. Valmista 0,5 M sitruunahappoliuos.
2. Säädä liuoksen vaiheessa nro 1 pH 4,0:ksi käyt- : tämällä 50-%:ista (w/w) NaOH-liuosta.
i I
3. Sijoita Polysorbate 80 sopivaan astiaan.
4. Täytä 100 ml:ksi liuoksella vaiheesta nro 2.
35 5. Sekoita, kunnes liuos on tasainen.
115033 27
Rapamysiinin oraalinen suspensio, 50 mg/ml Aineosat Määrä ruiskuterapamysiini @ 100 % aina 5,0 g laimennin rapamysiinin 5 oraaliselle suspensiolle g.s. 100 ml
Valmistusohj eet: 1. Punnitse rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Täytä lopputilavuuteen rapamysiinin laimenti- mella.
10 3. Sekoita, kunnes seos on tasainen.
Kolmelle Cynomolgus-apinalle, jotka on alla mainittu A:na, B:nä ja C:nä, annettiin edeltävää koostumusta annos 50 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun jäl-15 keen.
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille annettiin oraalisesti annos 50 mg/kg rapamysiinin oraalista suspensiota 20 Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Apina nro
Aika (tuntia) ABC
. 0 BDL BDL BDL
1 BDL BDL BDL
25 2 BDL BDL BDL
3 BDL BDL BDL
4 BDL BDL BDL
6 BDL BDL BDL
9 BDL BDL BDL
30 12 BDL BDL BDL
: BDL = alle toteamisrajan (toteamisraja noin tai tasan r 0,006 pg/ml)
Vertailuesimerkki 2
Seuraavat aineosat ja menetttelyvaiheet esittele-35 vät toisen, rapamysiinin oraalisen liuoksen muodostami- 115033 28 seksi käytetyn tavanomaisen, vertailuna esillä olevaan keksintöön esitetyn lähestymistavan mukaista valmistusta. Rapamysiinin oraalinen liuos, 50 mg/ml Koostumus: 5 Aineosat Määrä
Rapamycin @ 100 % 5,0 g dimetyyliasetamidi 10,0 g absoluuttinen etanoli 10,0 g
Miglyol 812 g.s. 100 ml 10 Menettely: 1. Sijoita rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää dimetyyliasetamidi ja etanoli vaiheen nro I 1 astiaan ja sekoita, kunnes saadaan liuos.
3. Täytä lopputilavuuteen Miglyol 812 -valmisteel-15 la ja sekoita, kunnes seos on tasainen.
4. (Vaihtoehtoinen vaihe) Suodata näyte 0,2 mikronin teflonsuodattimen läpi.
Kolmelle Cynomolgus-apinalle, jotka on alla mainittu A:na, B:nä ja C:nä, annettiin edeltävää koostumusta 20 annos 50 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun jäl-; keen.
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille annettiin oraalisesti annos 50 mg/kg rapamysiinin "V 25 oraalista liuosta
Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Apina nro
Aika (tuntia) ABC
0 BDL BDL BDL
* 30 1 BDL BDL BDL
2 BDL BDL BDL
: 3 BDL BDL BDL
; 4 BDL BDL BDL
6 BDL BDL BDL
35 9 BDL BDL BDL
\\ 12 BDL BDL BDL
115033 29 BDL = alle toteamisrajan (toteamlsra j a noin tai tasan 0,006 pg/ml)
Vertailuesimerkki 3
Rapamysiinin oraalinen emulsio, 50 mg/kg 5 Koostumus:
Aineosat Määrä
Rapamycin @ 100 % 5,0 g dimetyyliasetamidi 10 ml oliiviöljyä q.s. 100 ml 10 Menettely: 1. Sijoita rapamysiini sopivaan astiaan.
2. Lisää dimetyyliasetamidi kohdan nro 1 astiaan ja sekoita, kunnes kunnes liuos on kirkas.
3. Täytä oliiviöljyllä lopputilavuuteen ja sekoi-15 ta, kunnes seos on homogeeninen.
Kolmelle Cynomolgus-apinalle, jotka on alla mainittu Aina, B:nä ja C:nä, annettiin edeltävää koostumusta annos 50 mg/kg rapamysiiniä ja seuraavat seerumipitoisuudet määritettiin ilmoitettuna ajankohtana annostelun jäl-20 keen.
Rapamysiinipitoisuus apinoiden seerumissa, joille annettiin oraalisesti 50 mg/kg rapamysiiniä oraali-. sena emulsiona • * · 25 Rapamysiinipitoisuus (pg/ml)
Apina nro
Aika ABC
0 BDL BDL BDL
20 min BDL BDL BDL
30 40 min BDL BDL BDL
,,,* 80 min BDL BDL BDL
\ : 3 tuntia BDL BDL BDL
* ·
6 tuntia BDL 0,110* BDL
12 tuntia BDL BDL BDL
35 24 tuntia BDL BDL BDL
115033 30 BDL = alle toteamisrajan (toteamisraja noin tai tasan 0,006 pg/ml) ♦Testilaboratoriosta saatu määritystulos vaikuttaa poikkeavalta.
5 t * * *
Claims (15)
1. Menetelmä ainekoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että rapamysiiniä liuotetaan liuo- 5 tinsysteemin yhteen tai useampaan komponenttiin, joka liu-otinsysteemi käsittää 0,05 - 10 tilavuus-% pinta- aktiivista ainetta, 0-25 tilavuus-% inerttiä liuotinta ja 65 - 99,95 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, jolloin mainittu liuos sisältää fosfolipidiä 40 - 75 paino-%, siten, 10 että rapamysiinin pitoisuus kokonaiskoostumuksessa on 0,01 - 10,0 g 100 ml kohti.
1 1 5033
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 0,01 - 10,0 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja 15 liuotinsysteemi käsittää 0,1 - 10 tilavuus-% pinta- aktiivista ainetta, 0,1 - 25 tilavuus-% inerttiä liuotinta ja 65 - 99,8 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, joka liuos sisältää fosfolipidiä 40 - 60 paino-%.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 0,05 - 5,0 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja liu-• otinsysteemi käsittää 0,5 - 8,0 tilavuus-% pinta- ; .* aktiivista ainetta, 0,5 - 20 tilavuus-% inerttiä liuotinta : ja 72 - 99,0 tilavuus-% fosfolipidiliuosta.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, *:'· tunnettu siitä, että kokonaiskoostumus sisältää * * * » ;'j’; 0,1 - 1,0 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja liuo tinsysteemi käsittää 1,0 - 5,0 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta, 1,0 - 10 tilavuus-% inerttiä liuotinta ja 85 - 98,0 30 tilavuus-% fosfolipidiliuosta. • ·
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, :.··· t u nn e t t u siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 0,01 - 1,0 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja liu-otinsysteemi käsittää 0,05 - 10 tilavuus-% pinta- 115033 aktiivista ainetta ja 90 - 99,95 tilavuus-% fosfolipidi-liuosta, joka liuos sisältää fosfolipidiä 40 - 60 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 5 0,03 - 0,8 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja liu-otinsysteemi käsittää 0,10 - 5 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta ja 95 - 99,9 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, joka liuos sisältää fosfolipidiä 40 - 60 paino-%.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 0,05 - 0,5 g rapamysiiniä 100 ml koostumusta kohti ja liuotinsys-teemi käsittää 0,5 - 5 tilavuus-% pinta-aktiivista ainetta ja 95 - 98,5 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, joka liuos sisältää fosfolipidiä 40 - 60 paino-%.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kokonaiskoostumus sisältää 1,0 g rapamysiiniä ja liuotinsysteemi käsittää 1 tilavuus-%:n pinta-aktiivista ainetta ja 99 tilavuus-% fosfolipidiliuosta, joka sisältää 50 paino-% fosfolipidiä.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että fosfolipidiliuos sisältää 50 paino-% fosfolipidiä.
.* 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen me- , ; netelmä, tunnettu siitä, että fosfolipidi on lesi- :* 25 tiini.
;· 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen ; menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine valitaan seuraavista: ·, polyoksietyleenisorbitoliesterit, polyoksietyloi- 30 dut rasvahapot, polyoksietyloidut rasva-alkoholit ja poly-oksietyloidut glyseriinihydroksirasvaesterit.
*| 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin, *, mikäli sitä on läsnä, valitaan yhdestä tai useammasta seu- 35 raavasta: dimetyyliasetamidi, etanoli, glyseriini, dime- 1 1 5033 tyyliformamidi, t-butanoli, polyetyleeniglykoli ja propy-leeniglykoli.
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfolipidiliuok-5 sen liuotin on propyleeniglykoli.
14. Menetelmä ainekoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 100 ml koostumusta kohti a) ensimmäinen 20 ml:n komponentti, jossa on 10 2 500 mg rapamysiiniä N,N-dimetyyliasetamidissa; ja b) toinen komponentti, jossa on 0,05 g/ml - 0,07 g/ml pinta-aktiivista ainetta lesitiinissä, jolloin toista komponenttia sekoitetaan ensimmäiseen 20 ml:n komponenttiin 100 ml:n koostumustilavuuden täyttämiseksi.
15 > · • · • · >' · · » · * · * * * I * · • i * » » I 115033 ί I 34 i
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12952393A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
US12952993A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
US12952393 | 1993-09-30 | ||
US12952993 | 1993-09-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944535A0 FI944535A0 (fi) | 1994-09-29 |
FI944535A FI944535A (fi) | 1995-03-31 |
FI115033B true FI115033B (fi) | 2005-02-28 |
Family
ID=26827648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI944535A FI115033B (fi) | 1993-09-30 | 1994-09-29 | Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0648494B1 (fi) |
AT (1) | ATE173628T1 (fi) |
AU (1) | AU688782B2 (fi) |
DE (2) | DE10199046I1 (fi) |
DK (1) | DK0648494T3 (fi) |
ES (1) | ES2124852T3 (fi) |
FI (1) | FI115033B (fi) |
GR (1) | GR3029439T3 (fi) |
HK (1) | HK1010342A1 (fi) |
HU (1) | HU220870B1 (fi) |
LU (1) | LU90832I2 (fi) |
NL (1) | NL300055I2 (fi) |
SG (1) | SG47803A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
DE4336434A1 (de) * | 1993-10-26 | 1995-04-27 | Hoechst Ag | Pharmazeutische Zubereitung für die parenterale, enterale und dermale Verabreichung von praktisch unlöslichen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IL115742A (en) * | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
GB2331924A (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-09 | Phares Pharm Res Nv | Lipid compositions and their use |
DE69924004T2 (de) * | 1998-12-22 | 2006-02-09 | United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Verabreichungssystem für wasserunlösliche arzneistoffe |
US6682758B1 (en) | 1998-12-22 | 2004-01-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-insoluble drug delivery system |
DK1478648T3 (da) | 2002-02-01 | 2014-07-28 | Ariad Pharma Inc | Phosphorholdige forbindelser og anvendelser deraf |
WO2005110360A2 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Compositions for injection |
BRPI0707612B8 (pt) * | 2006-02-09 | 2021-05-25 | Macusight Inc | vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo |
AU2014332080B2 (en) | 2013-10-08 | 2020-02-27 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
KR20160120739A (ko) * | 2014-02-11 | 2016-10-18 | 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신 |
FI3125875T3 (fi) | 2014-04-04 | 2023-08-24 | Ai Therapeutics Inc | Inhaloitava rapamysiiniformulaatio ikäsidonnaisten tilojen hoitoon |
EP3209330B1 (en) | 2014-10-07 | 2022-02-23 | AI Therapeutics, Inc. | An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
GB9103430D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
IL111003A0 (en) * | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
-
1994
- 1994-09-26 AU AU74205/94A patent/AU688782B2/en not_active Ceased
- 1994-09-28 HU HU9402786A patent/HU220870B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 AT AT94307117T patent/ATE173628T1/de active
- 1994-09-29 EP EP94307117A patent/EP0648494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DE DE2001199046 patent/DE10199046I1/de active Pending
- 1994-09-29 FI FI944535A patent/FI115033B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ES ES94307117T patent/ES2124852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DE DE69414810T patent/DE69414810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SG SG1996004442A patent/SG47803A1/en unknown
- 1994-09-29 DK DK94307117T patent/DK0648494T3/da active
-
1998
- 1998-10-17 HK HK98111294A patent/HK1010342A1/xx unknown
-
1999
- 1999-02-17 GR GR990400522T patent/GR3029439T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-10 NL NL300055C patent/NL300055I2/nl unknown
- 2001-09-11 LU LU90832C patent/LU90832I2/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE173628T1 (de) | 1998-12-15 |
LU90832I2 (fr) | 2001-11-12 |
DE69414810D1 (de) | 1999-01-07 |
GR3029439T3 (en) | 1999-05-28 |
HU9402786D0 (en) | 1994-12-28 |
AU688782B2 (en) | 1998-03-19 |
ES2124852T3 (es) | 1999-02-16 |
EP0648494B1 (en) | 1998-11-25 |
HUT71115A (en) | 1995-11-28 |
AU7420594A (en) | 1995-04-13 |
FI944535A0 (fi) | 1994-09-29 |
HK1010342A1 (en) | 1999-06-17 |
NL300055I1 (nl) | 2001-12-01 |
EP0648494A1 (en) | 1995-04-19 |
DK0648494T3 (da) | 1999-08-09 |
NL300055I2 (nl) | 2002-04-02 |
DE10199046I1 (de) | 2002-01-10 |
DE69414810T2 (de) | 1999-04-22 |
FI944535A (fi) | 1995-03-31 |
HU220870B1 (en) | 2002-06-29 |
SG47803A1 (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3807753B2 (ja) | 経口投与用のラパマイシン製剤 | |
JP3751039B2 (ja) | 経口投与用ラパマイシン製剤 | |
FI115033B (fi) | Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi | |
US5989591A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
US5985325A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
JP2009298823A (ja) | 経口投与用ラパマイシン処方 | |
WO2010063493A1 (en) | Oral dosage forms of bendamustine | |
JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
RU2184541C2 (ru) | Препараты рапамицина для орального применения | |
CA2255640A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
MXPA98002008A (en) | Formulations of rapamycin for administration or | |
MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 115033 Country of ref document: FI |
|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20050020 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 263 Extension date: 20150926 |
|
MM | Patent lapsed |