BRPI1002021A2

BRPI1002021A2 - composições farmacêuticas para tratamento de infecções bacterianas

Info

Publication number: BRPI1002021A2
Application number: BRPI1002021-7A
Authority: BR
Inventors: Jose Maciel Rodrigues Jr; Karla De Melo Lima
Original assignee: Nanocore Biotecnologia S A
Priority date: 2010-01-21
Filing date: 2010-01-21
Publication date: 2012-05-22
Also published as: US20130203857A1; EP2529728A1; WO2011088532A1; EP2529728A4

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS PARA TRATAMENTO DE INFECçõES BACTERLANAS. A presente invenção está relacionada a composiçõesfarmacêuticas capazes de inibir ou eliminar um processo infeccioso causado por bactérias em animais de sangue quente. Na presente invenção é relatada uma formulação estável cuja concentração de metilpirrolidona é minimizada. A fim de reduzir a concentração de N-metil pirrolidona foi desenvolvida uma mistura que elimina a necessidade de acrescentar conservantes apresentando uma viscosidade apropriada e assegura a solubilidade após administração em água de bebida na proporção de diluição de até 5.000 vezes em água clorada ou não clorada.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS".

Campo da Invenção:

A presente invenção está relacionada a composições farmacêuticas capazes de inibir ou eliminar um processo infeccioso causado por bactérias em animais de sangue quente. A invenção relata~ a composição de formulações contendo antibióticos para serem administrados por diferentes vias para tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente, incluindo as vias oral e endovenosa.

Fundamentos da Invenção:

O uso de antibióticos em animais de produção é de grande relevância para evitar e tratar diferentes tipos de infecção em animais de sangue quente, seja em rebanho bovino, caprino, ovino, avicola e suinos e, também, para o tratamento de animais de companhia como gatos, cães e eqüinos. O uso de antibioticoterapia ganha ainda mais importância nos casos de infecções para as quais não existem métodos profiláticos.

Na prática, estes produtos podem ser administrados diretamente nos indivíduos por meio de formas farmacêuticas ou podem ser adicionados à alimentação ou água de bebida, notadamente na produção de aves e suínos. O uso desta prática tem sido cada vez mais importante para animais em confinamento onde a incidência de doenças respiratórias é mais comum.

Os custos das perdas da produção em consequencia de doenças respiratórias são importantes com estimativas superiores a 1 bilhão de dólares anualmente nos Estados Unidos somente em bovinos. Na Europa varia entre 75 a 120 milhões de dólares considerando" os diferentes países. Além disto, o risco de contaminação entre espécies é relatado, podendo mesmo infectar o Homem, necessitando de uma anibioticoterapia adequada e, sobretudo, um meio de administração eficiente evitando-se assim doses elevadas que podem levar a efeitos tóxicos ou subdoses que podem gerar cepas resistentes.

As perdas na produção estão relacionadas não somente à morbidez e mortalidade, mas também à redução da produtividade de carne e leite e aos os gastos com terapêuticos.

Os principais agentes causadores de doenças infecciosas respiratórias nestas espécies de produção são dos gêneros Pasteurella, Haemophilus, Streptococcus, Bordetella, Salmonela, Actinobacillus e também Mycoplasma.

Os agentes quimioterápicos mais utilizados são destinados ao combate da infeção que, entre outros sintomas, resultam em processos inflamatórios locais e sistêmicos, danos ao tecido pulmonar, febre e morbidade generalizada com redução da resposta imune e, consequentemente, associação com outras infecções notadamente de origem fúngica tornando prioritária a introdução de tratamento com antibióticos.

Dentre os antibióticos mais utilizados na prática da medicina veterinária encontram-se os aminociclitóis (espectinomicina a apramicina); os aminoglicosídeos (gentamicina e neomicina), os betá-lactâmicos (penicilinas, amoxicilina, ceftiofur e cefarin), as fluoroquinolonas (enrofloxacino, ciprofloxacino e danofloxacino); as lincosamidas (lincomicina, clindamicina e pirlimicina), os macrolídeos (eritromicina, tilmicosina, tilosina), as sulfonamidas (combinadas ou não); as tetraciclinas (tetraciclina, clortetraciclina e oxitetraciclina) e os anfenicóis (florfenicol e tianfenicol).

Estes últimos intereferem com a síntese protéica e ganham cada dia mais interesse na prática médica por serem efetivos contra bactérias gram negativas e gram positivas causadoras de infecções respiratórias. Por serem insolúveis em água nas concentrações usuais, poucas formulações prontas para uso estão disponíveis no mercado e não há nenhuma formulação disponível no importante mercado veterinário do Brasil, destinada à diluição em água de bebida que seria de grande utilidade, sobretudo para aves e suínos.

O estado da arte revela uma patente reivindicando uma composição contendo 10 a 50% de florfenicol em um solvente contendo um deerivado de pirrolidona, um agente redutor de viscosidade e polietilenoglicois. (US 5.082.863).

O pedido de patente WO 2004/110494 Al reivindica uma formulação contendo 10 a 50% de florfenicol em um veiculo que necessariamente deve conter triacetin, dimetilacetamida, ou associação destes dois solventes com pirrolidona. A formulação apresenta viscosidade adequada para a seringabilidade, mas os constituintes deste veiculo, são comercializados a altos custos.

O pedido de patente WO 03028648 descreve uma formulação contendo florfenicol dissolvido em N-metil pirrolidona (concentrações acima de 4 0%) contendo conservantes, dentre eles, etanol na proporção de 5 a 100 mg/mL (0,5 a 10%v/v). Esta formulação apresentou baixa viscosidade, mesmo a baixas temperaturas, mostrando-se viável para a via injetável por apresentar boas condições de seringabilidade. Importante destacar que os autores sugerem etanol na concentração de 0,5 a 10% v/v o que corresponderia à concentração de cerca de 80% de N metil pirrolidona. Em doses normais de utilização do produto para o tratamento de infecções para a qual é indicado pela via injetável em suínos e bovinos, corresponde a cerca de 27 a 54 mg/kg de metilpirrolidona. Embora seja um produto relativamente bem tolerado, não existem dados da literatura que assegurem a inocuidade nesta dose maior que pode ser considerada elevada. Nesta formulação a função do etanol é de conservante e é indicada somente pela via injetável.

A patente FR 07 09197 reivindica uma formulação de solução de florfenicol solúvel em água em presença de tensoativos. 0 florfenicol é dissolvido em uma formulação contendo 50% de metilpirrolidona na presença de tensoativos e polietilenoglicol. "

O pedido de patente WO 2006/067138 descreve uma formulação de baixa viscosidade baseada em uma composição contendo como veiculo N-Metil pirrolidona e, necessariamente, um eter de 1,2 etanediol oligo ou respectivos polímeros (preferencialmente dietil glicol monoetileter).

No mercado farmacêutico encontram-se disponíveis formulações na concentração de 30% com elevada viscosidade que dificulta o manejo dos animais no momento da aplicação injetável por apresentar pobres condições de seringabilidade. Estas formulações não são recomendadas para diluição em água de bebida o que dificulta seu uso para espécies como aves cuja via injetável não é desejável.

Outros produtos propõem a mistura de florfenicol na forma de PREMIX na ração de aves e suínos. O processo de mistura é complexo, resultando em produtos não necessariamente homogêneos e o manejo difícil o que poderia ser solucionado, por exemplo se houvesse uma formulação para ser diluída em água de bebida dos animais. Assim, a busca para um produto com reduzida concentração de N-metil pirrolidona, sem utilização de conservantes como aditivos e sem tensoativos, com uma viscosidade apropriada e que apresente solubilidade após administração em água, ainda é uma necessidade na arte.

Sumário da Invenção:

Na presente invenção é relatada uma formulação estável cuja concentração de metilpirrolidona seja igual ou inferior a 38% v/v (39,1 p/v) que permite, na dose indicada, a administração máxima em torno de 41 mg/kg que tem sido descrita como dose aceitável para a formulação proposta (EMEA/MRL/615/99-FINAL-REV 1, Maio de 2008). A fim de reduzir a concentração de N-metil pirrolidona foi desenvolvida um veiculo contendo em sua composição etanol e glicerina, solventes de baixo custo comumente utilizados em formulações de uso enteral e parenteral, incluindo as vias oral e injetável, com largo histórico de inocuidade em humanos e animais, que elimina a necessidade de acrescentar conservantes apresentando uma viscosidade apropriada e assegura a solubilidade após administração em água de bebida na proporção de diluição de até 5.000 vezes em água clorada ou não clorada sem adição de tensoativos.

A presente invenção descreve formulações de baixa viscosidade, composto por solventes seguros do ponto de vista da via de administração e da espécie alvo, livre de polímeros, triacetin e dimetilacetamida, contendo anfenicóis, preferencialmente florfenicol e tianfenicol, que podem ser administradas pelas vias enterais e parenterais, preferencialmente pela via injetável ou pela via oral por meio da adição em água de bebida. O produto apresenta baixa viscosidade e pode ser diluído em água de bebida, clorada ou não clorada, sem precipitação do fármaco.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:

Na presente invenção foram desenvolvidas composições farmacêuticas estáveis contendo antibióticos destinados ao tratamento de infecções em animais de sangue quente, preferencialmente destinadas ao tratamento de infecções respiratórias em animais de produção para ser adicionada em água de bebida ou pela via injetável dependendo do processo de fabricação. Neste último caso o processo de fabricação deve incluir uma filtração esterilizante.

A composição farmacêutica para o tratamento de infecções em animais de sangue quente, objeto da presente invenção compreende:

(a) pelo menos um fármaco selecionado do grupo dos antibióticos anfenicóis, ou mistura de anfenicóis;

(b) pelo menos um veículo selecionado do grupo de pirrolidonas na concentração igual ou inferior a 38% v/v;

(c) um segundo veículo que é a glicerina;

(d) um terceiro solvente que é o etanol resultando em um produto com baixa viscosidade. De uma forma mais preferida, as composições farmacêuticas da presente invenção são livres de tensoativos e contém:

(a) pelo menos um antibiótico da classe dos anfenicóis (Formula 1), preferencialmente florfenicol (Formula 2) e tianfenicol, nas concentrações que variam entre 1 a 50%, preferencialmente na concentração de 10% para diluição em água de bebida e 30% para via injetável;

(b) um veiculo de N—metilpirrolidona na concentração que varia entre 20 a 38% v/v; preferencialmente entre 30 e 38% v/v);

(c) um segundo veiculo consistindo de glicerina na concentração compreendida entre 15 a 50% v/v, preferencilamente enre 20 e 40% v/v e;

(d) um terceiro veiculo consistindo de etanol na concentração compreendida entre 12 e 50% v/v.

A composição apresenta baixa viscosidade, da ordem de até 12 cps para formulação a 10% e até a 30 cps para formulação a 30%, a 25°C. Esta formulação é facilmente filtrada em filtros esterilizantes de 0,2 micrômetros e pode ser administrada pela via injetável, preferencialmente na concentração de 30%, ou em água de bebida, preferencialmente, na concentração de 10%. Formula 1 - estrutura química dos anfenicóis

<formula>formula see original document page 10</formula>

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Figura 2: Estrutura química do florfenicol

A invenção, objeto deste pedido de patente pode ser melhor descrita pelos exemplos a seguir, os quais não devem ser considerados como limitantes do escopo de proteção.

Exemplo 1:

<table>table see original document page 10</column></row><table> Os constituintes elevem ser misturados em uma única ou várias etapas. Preferencilamente, o florfenicol foi adicionado a 30 mL de metilpirrolidona e, em seguida, foram adicionados a glicerina e o etanol sob agitação. 0 produto final pode ser filtrado se desejável e foi acondicionado em frascos de vidro ou de plástico. Opcionalmente o florfenicol pode ser adicionado a 30 mL de N-"" metilpirrolidona. Neste caso são necessários cerca de 28mL de etanol para completar o volume.

Exemplo 2:

<table>table see original document page 11</column></row><table>

O florfenicol foi adicionado a 30 mL de metilpirrolidona e, em seguida, foram adicionados a glicerina e o etanol sob agitação. Opcionalmente o florfenicol pode ser adicionado a 30 mL de N- metilpirrolidona. Neste caso são necessários cerca de 28mL de etanol para completar o volume. Exemplo 3:

<table>table see original document page 12</column></row><table>

O tianfenicol foi adicionado a 30 mL de metilpirrolidona e, em seguida, foram adicionados a glicerina e o etanol sob agitação. Opcionalmente o florfenicol pode ser adicionado a 30 mL de N- metilpirrolidona. Neste caso são necessários cerca de 28mL de etanol para completar o volume.

Exemplo 4:

<table>table see original document page 12</column></row><table>

O tianfenicol foi adicionado a 35 mL de metilpirrolidona e, em seguida, foram adicionados a glicerina e o etanol sob agitação. O produto pode ser filtrado em filtros esterilizantes. Opcionalmente o florfenicol pode ser adicionado a 30 mL de N- metilpirrolidona. Neste caso são necessários cerca de 28mL de etanol para completar o volume.

Exemplo 5: Viscosidade

A determinação da viscosidade foi realizada a 25°C utilizando o viscosimetro Brookfield DV-I+. O spindle utilizado foi o de número S31. Os valores de viscosidade encontrados nestas condições foram inferiores a 30cps e variaram de 15 a 28,5 cps para a formulação de florfenicol a 30% e inferior a 12 cps variando entre 5 e 11,5 para a formulação contendo 10% do florfenicol. Exemplo 6: Estabilidade

As amostras obtidas conforme descrito no exemplo 2, foram armazenadas em frascos de vidro em câmara climática LCD 420 (Nova ética) acondicionadas nas temperaturas de 30± 2°C e 65 ± 5% umidade relativa (UR), 40 ± 2°C e 75 ± 5% UR e 50± 2°C e 90 ± 5% UR.

Foi avaliado o aspecto do produto por inspeção visual para identificar, sobretudo, qualquer precipitação e foi realizada a determinação do teor dos ativos. A determinação de teor dos ativos no produto foi realizada por cromatografia liquida de alta eficiência (CLAE), seguindo condições validadas previamente.

Os resultados encontrados para o estudo de estabilidade da Formulação de Florfenicol 10% estão resumidos nas tabelas 1 a 3. As tabelas 4 e 5 representam os resultados do estudo de estabilidade de período de utilização após diluição em água de bebida clorada e não clorada na proporção de uma parte de formulação para 5000 partes de água.

Os resultados da análise inicial estão dentro dos limites de conformidade demonstrando que o produto cumpre todas as especificações estabelecidas (95' a"105%).

Tabela 1 - Resultados das análises da Formulação de Florfenicol 10% antes e após armazenamento a 30± 2°C e 65 ± 5% UR.

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table> Tabela 4 - Resultados das análises de período de utilização da Formulação de Florfenicol 10% com água clorada antes e após armazenamento a 30± 2°C e 65 ± 5% UR.

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Tabela 5 - Resultados das análises de período de utilização da Formulação de Florfenicol 10% com água não clorada antes e após armazenamento a 30± 2°C e 65 +/- 5% UR.

<table>table see original document page 16</column></row><table>

O teor inicial encontrado para o florfenicol foi de 9,679g/100mL e para o estudo de estabilidade de período de utilização foi de 9,448g/100mL para formulação em água clorada e 9,371g/100mL para formulação em água não clorada.

Como pode ser verificado nas tabelas 1 a 5, o produto em desenvolvimento cumpre todos os requisitos de estabilidade durante todo o período avaliado com uma variação no teor do ativo inferior a 5% em relação ao teor inicial, quando armazenados a 30°C e 65% UR, 40°C e 75% UR e 50°C e 90% UR. As demais análises comprovam que o produto permanece dentro dos critérios de especificação durante todo o período avaliado.

A descrição acima da presente invenção foi apresentada com o propósito de ilustração e descrição. Em conseqüência, variações e modificações compatíveis com os ensinamentos acima, e a habilidade ou conhecimento da técnica relevante, estão dentro do escopo da presente invenção.

Claims

1. Composição farmacêutica para o tratamento de infecções em animais de sangue quente caracterizado por compreender: (a) pelo menos um fármaco selecionado do grupo dos antibióticos anfenicóis, ou mistura de anfenicóis; (b) pelo menos um veiculo selecionado do grupo de pirrolidonas na concentração inferior a 40%; (c) um segundo veiculo contendo glicerina; (d) um terceiro veiculo contendo etanol, resultando em um produto com baixa viscosidade; abaixo de 50 cps à temperatura de 25°C.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fármaco derivado do grupo de anfenicóis ser o florfenicol.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fármaco derivado do grupo de anfenicóis ser o tianfenicol.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 caracterizada pelo florfenicol encontrar-se dissolvido na concentração de 1% a 50%, preferencialmente de 10% a 30%.

5. Composição de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo tianfenicol encontrar-se dissolvido na concentração de 1% a 50%, preferencialmente de 10% a 30%.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo derivado de pirrolidona ser, preferencialmente, a N-metil-2-pirrolidona.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pela concentração de N-metil-2-pirrolidona ser inferior a 4 0% v/v, preferencialmente compreendida entre 20 e 38% v/v.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pela concentração de glicerina variar de 10 a 50%, preferencialmente na concentração de 30% v/v.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pela concentração de etanol encontrar-se na faixa de 12 a 50% v/v, preferencialmente na concentração de 12% a 30% p/v.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5 caracterizada pela dita composição ser administrada pela via injetável em animais de sangue quente, preferencialmente na concentração de 30%.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5 caracterizada pela dita composição ser administrada pela adição em água de bebida em animais de sangue quente, e encontrar-se preferencialmente na concentração de 10% para o florfenicol e 11% para o tianfenicol.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11 caracterizada pela dita composição ser administrada pela via água de bebida, sem que ocorra precipitação no momento da adição e durante, pelo menos, 24 horas.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11 caracterizada pela dita composição ser diluída na proporção de até 5.000 vezes em volume de água sem que ocorra precipitação.

14. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pela viscosidade estar abaixo de 50 cps à temperatura de 25°C.