BR112012029212A2 - formulação de paracetamol injetável pronta para o uso estável - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÃO DE PARACETAMOL INJETÁVEL PRONTA PARA O USO ESTÁVEL A invenção diz respeito a uma solução de paracetamol aquosa estável para o uso em infusão IV que compreende pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionado do grupo que consiste de ciclodextrinas, pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol e pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina

Description

“FORMULAÇÃO DE PARACETAMOL INJETÁVEL PRONTA PARA O USO ESTÁVEL” A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica : que compreende paracetamol para a administração parenteral por infusão IV, comum pH6,0 ótimo (que varia entre 5,5 e 6,5) que compreende pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas, pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol e pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina em uma concentração adequada, capaz de estabilizar e solubilizar o paracetamol mesmo em temperaturas elevadas.
Descrição Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma composição de paracetamol líquida injetável de acordo com a reivindicação 1, que é estável mesmo em temperaturas elevadas em um período mais longo de tempo.
Fundamentos da Invenção O paracetamol é considerado ser o metabólito ativo principal de fenacetina e acetanidila tendo propriedades analgésicas e antipiréticas.
O paracetamol tem ação analgésica e antipirética equivalente àquela da aspirina enquanto este expressa ação anti-inflamatória fraca, portanto, seu uso nas doenças reumáticas inflamatórias é limitado.
Um grande número de preparações farmacêuticas a ser administrado oralmente ou ainda topicamente é conhecido.
Entretanto, é — difícil obter uma preparação farmacêutica para injeção e particularmente, uma solução pronta para o uso para a perfusão intravenosa, devido ao fato que o paracetamol não é muito solúvel em água e suas soluções em meio aquoso são instáveis na presença de oxigênio e/ou luz, sendo decompostos através de uma pluralidade de caminhos de degradação que são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, no artigo "Stability of aqueous solutions of N-acetyl- p-aminophenol", por K.T. Koshy and J.L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, Vol 50 (2) (Fevereiro 1961), p. 113-118. Esta instabilidade no meio aquoso é : mostrada pelo aparecimento de substâncias de degradação causando uma — coloração na solução. As substâncias diferentes que causam a coloração da ' solução incluem benzoquinoiminas que são hepatotóxicas em seres humanos.
Entretanto, o desenvolvimento de cor em soluções farmacêuticas e especialmente em formulações injetáveis, que devem ser completamente transparentes, envolve um problema sério, por causa da presença da dita cor é indicativo da existência de compostos indesejados na formulação e, portanto leva à rejeição do produto injetável sem ser usado.
Uma das causas de degradação de paracetamol é fundamentada nas reações de oxidação química em que o oxigênio presente na solução é o precursor principal desta degradação. A causa secundária de degradação pode ser a diacetilação do grupo amino que gera p-aminofenol que também é rapidamente degradado produzindo pbenzoquinoneimina. À desacetilação acontece tanto em pH ácido quanto (muito mais rápido) em pH básico uma vez que a forma de fenolato está presente.
A obtenção das soluções de paracetamol estáveis em meio — aquoso pode ser resolvida por meio de diversas ações de junção.
O estabelecimento de um pH ótimo em que a formação de 4- aminofenol é evitada ou minimizada, como foi indicado por K. Thomas Koshy we Jon L. Lach na referência indicada prévia "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-paminophenol", J. of Phar. Sci., Vol 50 No. 2 (1961), 113-118,a hidrólise do grupo de acetato de paracetamol é minimizado entre pH=4,5 e pH 6,0.
Prevenindo-se a presença de oxigênio na solução. Esta ação é descrita na Patente Espanhola nº 2,201,316, a partir da validação na Spain of European patent EP 858,329 B1, concedida à Pharmatop SCR. Este documento divulga um processo, por meio do qual a oxidação de paracetamol é evitada por meio de eliminação do elemento principal que ativa a reação, oxigênio, borbulhando-se nitrogênio. Mantendo-se ainda a solução em uma : garrafa completamente hermética, a estabilidade de paracetamol na solução é — garantida por longos períodos de tempo, com níveis de impureza mínimos e a ' ausência total de cor na solução. Pode ser presumido que este produto da técnica anterior deve ser mantido em garrafas adequadas que evitam a incorporação de oxigênio na solução e, portanto, estas soluções não podem ser armazenadas em garrafas permeáveis de oxigênio individuais, tais como materiais plásticos.
Além disso, a Patente US 6,028,222 divulga o uso de antagonistas de radical livre ou descontaminantes de radical livre, que podem ser um poliol ou um composto orgânico substituído por um ou mais grupos funcionais de tiol, para fornecer formulações analgésicas estáveis de paracetamol. A patente US 4,727,064 divulga o uso de ciclodextrinas alquiladas para melhorar a solubilidade de medicamentos, inter alia, paracetamol, em água.
A despeito das realizações da técnica anterior, isto ocorre evido ao aumento dos requerimentos de qualidade e segurança, uma necessidade constante de ainda melhorar a estabilidade de solução aquosa de paracetamol para o uso na infusão IV mesmo em temperaturas elevadas em um período mais longo de tempo sem a necessidade de manter as soluções em uma garrafa completamente hermética.
A presente invenção, portanto, diz respeito à solução de — paracetamol aquosa estável para o uso na infusão IV que compreende pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas, pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol e pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina.
O pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas, : o pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo — funcional de tiol e o pelo menos um composto estabilizante selecionado do ã grupo que consiste de sais de tiamina are preferivelmente presente em uma concentração total entre 0,001 % e 20 % m/v.
A solução de paracetamol aquosa estável de acordo com a invenção pode ter um pH entre 4,0 e 7,0. Tipicamente, a solução pode ser um tampão com uma composição de tampão selecionada de pelo menos um da forma ácida e a forma ionizada de: ácidos cítrico, málico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glicônico e tartárico ou misturas destes.
Preferivelmente, o pH está entre 5,5 e 6,5 e mais preferivelmente, o pH é ajustado a 6. Um tampão típico inclui fosfato ou citrato/acetato sódico e é preferivelmente fosfato dissódico diidratado.
A ciclodextrina preferida é um hidroxialquil-ciclodextrina, em particular, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Tipicamente, o pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas é fornecido em uma concentração entre 0,2 % m/v e 19 % m/v, preferivelmente em uma concentração entre 0,2 % m/v e 6,0 % m/v e mais preferivelmente entre 0,5 % e 3,0 % m/v.
A 2-hidroxipropil beta-ciclodextrima (HPBCD) é preferivelmente selecionada de derivados com um grau de substituição entre 2,5€10 substituintes de hidroxipropila por molécula de beta-ciclodextrina, mais preferivelmente entre 3,5 e 8 de substituintes de hidroxipropila por molécula de beta-ciclodextrina. A razão molar de paracetamol para 2- hidroxipropil beta-ciclodextrina é preferivelmente de 100:1 a 0.1:1, mais preferivelmente 5:1, mais preferivelmente 1,5:1.
O pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol é selecionado do grupo que consiste de tiogliceróis, cisteína, acetilcisteína, ácido tioglicólico e/ou seus sais, : ditiotreitol, glutationa reduzida, ácido tioláctico e/ou seus sais, tiouréia e 5 ácido mercaptoetanossulfônico e é tipicamente um tioglicerol, ' preferivelmente monotioglicerol, presente em uma concentração entre 0,001 % m/v e 0,2 % m/v.
O pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina é preferivelmente Tiamina HCl e está preferivelmente presente em uma concentração entre 0,001 % m/v e 0,2 % m/v.
Além disso, a solução aquosa ainda pode compreender outros agentes queladores ou agentes complexadores. O agente quelador ou complexador na solução pode ser selecionado do grupo que consiste de EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido etilenodiamina-N,N'-diacético-N,N'*- dipropiônico, etilenodiamina-tetra(ácido metileno fosfórico), ácido 2,2' (etilenodiamino)-dibutírico, etileno glicol bis(2-aminoetiléter)- N,N,N,N- ácido tetraacético e ou seus sais e é preferivelmente EDTA. Preferivelmente, o agente quelador ou compexador está presente em uma concentração entre 0,001 %m/ve0,2%m/v.
A solução de paracetamol aquosa estável de acordo com a invenção ainda pode compreender agentes isotonizadores, preferivelmente cloreto de sódio.
A solução de paracetamol aquosa estável para a infusão IV — pode ser esterilizada por calor ou por filtração.
Uma concentração típica de paracetamol! está entre 0,20 % e 10 % m/v, preferivelmente 0,5 % e 1,5 % m/v.
O meio aquoso da solução de acordo com a invenção pode ser desoxigenado por um gás inerte insolúvel em água (N,).
As composições de acordo com a invenção serão administradas intravenosamente e estes são estáveis quando armazenados por mais do que 24 meses em temperatura ambiente. Além disso, as composições : ainda podem ser estável quando armazenado por mais do que 30 dias nas — temperaturas elevadas, por exemplo 70º C.
' Uma composição pode ser preparada na solução e armazenada nos recipientes de vidro claro ou frascos feitos de um material de polímero tal como polietileno, ou nos sacos de material macios feitos de polietileno, cloreto de polivinílico ou polipropileno.
A razão molar de paracetamol a ciclodextrina é preferivelmente 100:1 a 0O0,1:1, mais preferivelmente 5:1 e mais preferivelmente 1,5:1.
Tipicamente, a solução que compreende 2 mg a 200 mg, preferivelmente mais do que 5 mg, mais preferivelmente 10 mg paracetamol pelasolução de mililitro.
O agente de complexo ou quelação pode compreender 0,001 a 5 mg, preferivelmente 0,0015 a 1 mg, mais preferivelmente 0,1 mg por solução de mililitro.
Ainda, a solução que compreende tipicamente 2 mg a 150 mg, preferivelmente mais do que 3 mg, mais preferivelmente entre 6 mg e 7 mg ciclodextrina pela solução de mililitro.
Pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol, que é preferivelmente monotioglicerol, pode compreender 0,01 a 5 mg, preferivelmente 0,015 a 1 mg, mais preferivelmente 0,1 mg pela solução de mililitro.
Pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina, que é preferivelmente Tiamina HCl, pode compreender 0,01 a 5 mg, preferivelmente 0,015 a 1 mg, mais preferivelmente 0,1 mg pela solução de mililitro.
Vantajosamente, a solução está na forma de uma dosagem unitária que não excede 100 mililitros.
O inventor tem observado uma maneira para preparar uma : solução aquosa estável que compreende pelo menos um composto de —estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo ' que consiste de ciclodextrina, pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol e pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina em uma concentração adequada, que não é apenas capaz de ter uma concentração de paracetamol mais do que 10 mg por mililitro da solução, mas também é estável e não necessita ser refrigerado quando embalado nos frascos selados de vidro claro ou nos frascos de vidro interrompidos ou nos frascos feitos do material de polímero tal como polietileno, ou nos sacos de material macios feitos de polietileno, cloreto de polivinila ou polipropileno.
Para "estável" é significado que uma solução pode ser armazenada por pelo menos 24 meses em temperatura ambiente e pelo menos 30 dias em temperatura elevada (70º C) sem a aparência de cor e substância particulada que é visível no olho.
O uso da estabilização de dissolver e compostos estabilizantes acordo com a invenção e preferivelmente o agente quelador foi observado não 20 . apenas aumentando a solubilidade de paracetamol à extensão que é possível dissolver 1000 mg de paracetamol em um volume final de 100 ml mas também efetivamente estabiliza a solução evita a formação da substância particulada e cor em temperatura elevada nas ampolas, frascos e sacos.
A solução pode ser formulada em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária contendo de 100 mg a 1500 mg paracetamol inclusive, mais preferivelmente de 600 mg a 1000 mg inclusive, mais preferivelmente 1000 mg, em um volume não excede 100 mililitros.
A solução estabilizada injetável da invenção pode ser preparada pelos métodos conhecidos na técnica.
A solução injetável estabilizada da invenção pode ser embalada nos recipientes adequados conhecidos na técnica (por exemplo ampolas de vidro, frascos, cartuchos, frascos selados de vidro, ou nos frascos : de vidro interrompidos ou nos frascos feitos de um material de polímero tal como polietileno, ou nos sacos de materiais macios feitos de polietileno, ' cloreto de polivinila ou polipropileno). O vidro deve preferivelmente ser o vidro claro.
A solução injetável estabilizada da invenção é adequada pelo uso intravenoso.
A solução injetável estabilizada da invenção não necessita ser armazenado sob as condições refrigeradas para fornecer uma vida de prateleira de pelo menos 24 meses, tendo os custos de refrigeração durante o transporte e armazenagem e alívio do desconforto do paciente durante a administração.
A invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos não limitantes.
Exemplos Exemplo 1 Uma composição farmacêutica preferida acordo com a invenção que compreende: Tabela 1: Imonotioglicerol (MPG) omg o | EA Rome amina (EC omg Exemplo 2 A composição unitária de uma segunda formulação (Controle, exemplo comparativo) é fornecido na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2: Quantidade/100 ml 1000 mg hidroxipropil-beta-ciclodextrina HPBCD k66mg = | monotioglicero (MTG : EDTA | fosfato dissódico diidratado |água para a injeção à om | pH final (HCl ou NAOH) IM 5,5-6,5 Exemplo 3 Formulações de escala de laboratório dados nos Exemplos 1 e 2 da presente invenção foram fabricados e enchidos nos frascos de vidro claro e — material de polímero (sacos de materiais macios) e colocado em um programa de estabilidade.
Tabelas 3 - 4 abaixo resumem os resultados obtidos: Tabela 3: estabilidade de 1000 mg/100 ml (paracetamol — HPBCD) bateladas a 70º C por 20 dias | Exemplo — estabilidade química Exemplo 1 nível aceitável de solução clara, satisfaz, ensaio degradante conhecido estável continuado nível aceitável de não estável, ensaio exemplo de controle 2º | degradante conhecido | coramarela |continuado a 30 dias Í como controle : Tabela 4: estabilidade de 1000 mg/100 ml! (paracetamol — HPBCD) bateladas a 70º C por 30 dias | Exemplo => õTestabilidade química Exemplo 1 nível aceitável de solução clara, satisfaz, ensaio degradante conhecido estável continuado exemplo de controle 2 | nível aceitável de não estável, ensaio degradante conhecido | coramarela | continuado a 40 dias como controle Após 40 Dias a 70º C a solução de acordo com o exemplo 1 ainda permanecerá claro e incolor (tanto nos frascos de vidro claro quanto nos sacos de materiais macios), livres de substâncias particuladas visíveis.
As Tabelas 3-4 mostraram as avaliações de estabilidade de 1000 mg por formulações de paracetamol a 100 ml e a solução acordo com a invenção mostra as vantagens em uma solução de controle com uma composição diferente de composto estabilizante.
Exemplo 4
Para produzir 100 1000mg/100 ml de unidades de paracetamol para a injeção IV, 8000 ml de água para injeção (WFI) é purgado com o gás : de nitrogênio para reduzir o oxigênio.
À água foi aquecida a 50º C.
O — processamento continua sob um cobertura de gás de nitrogênio. 66,675 g de ' HPBCD (DS 4,69) é adicionado a 60 % do volume de batelada WFI e é misturado até ser dissolvido.
A solução é então permitido esfriar em temperatura ambiente.
A solução é pré-filtrada com um filtro 0,45 Pg, seguido pela adição de 1 g de MTG, 1 g EDTA, 60 g de NaCl, 1 g de Tiamina HCI e 3,56gde fosfato dissódico diidratado.
A solução é agitada até todos os MTG, EDTA, NaCl, Tiamina HCl e fosfato dissódico diidratado ser dissolvido.
O pH é então ajustado a 6 com HCI de IM. 100 g de paracetamol é adicionado a uma solução e agitado até ser dissolvido.
O pH é ajustado a 6, deve ser requerido e feito até 100 % de volume com WFI.
A solução de paracetamol resultante de 1000 mg/100 ml é esterilizado pela filtração com filtro de 0,22 Pm e enchido nos frascos pré-esterilizados ou sacos, sob as condições assépticas.
Os frascos ou sacos são selados assepticamente sob nitrogênio.
À formulação contém paracetamol a 1000 mg/100 ml, como determinado pelo
HPLC validado.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Solução de paracetamol aquosa estável para o uso em infusão IV, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um : composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas, pelo menos um ' composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional tiol e pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina.
2. Solução aquosa estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto de estabilização- dissolução para paracetamol em solução selecionada do grupo que consiste de ciclodextrinas, o pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol e o pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina está presente em uma concentração total entre 0,001 % e 20 % m/v.
3. Solução aquosa estável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto de estabilização- dissolução para paracetamol em solução é selecionada do grupo que consiste de hidroxialquil-beta-ciclodextrinas.
4. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
5. Solução aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a concentração de o pelo menos um composto de estabilização-dissolução para paracetamol em solução é entre 0,2 % m/v e 19 % m/v, preferivelmente entre 0,2 % m/v e 6,0 % m/v, particularmente preferível entre 0,5 % m/v e 3,0 % m/v.
6. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol é selecionado do grupo que consiste de tiogliceróis, cisteína, : acetilcisteína, ácido tioglicólico e/ou seus sais, ditiotreitol, glutationa reduzida, ácido tioláctio e/ou seus sais, tiouréia e ácido ' mercaptoetanossulfônico.
7. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos: um grupo funcional detiol é um tioglicerol, preferivelmente monotioglicerol.
8. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto estabilizante que carrega pelo menos um grupo funcional de tiol está presente em uma concentração entre 0,001 % m/v e 0,2 155 %mv.
9, Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina é Tiamina HCI.
10. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto estabilizante selecionado do grupo que consiste de sais de tiamina está presente em uma concentração entre 0,001 % m/v e 0,2 % m/v.
11. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agente quelador.
12. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente quelador é selecionado do grupo que consiste de EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido etilenodiamina-N,N'-diacético-N,N'-dipropiônico, etilenodiaminatetra(ácido metileno fosfórico), 2,2 '(etilenodiamino)-ácido dibutírico, etileno glicol : bis(2-aminoetiléter)- N,N,N',N'-ácido tetraacético e ou seus sais e é preferivelmente EDTA. '
13. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o agente quelador está presente em uma concentração entre 0,001 % m/v e 0,2 % m/v.
14. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o pH está entre 4,0 e 7 e a solução é tamponada com uma composição de tampão selecionada de pelo menos um entre a forma ácida e a forma ionizada de: ácidos cítrico, málico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glicônico e tartárico ou misturas destes e é preferivelmente fosfato dissódico diidratado.
15. Solução de paracetamol aquosa estável de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a concentração de paracetamol está entre 0,20 % e 10 % m/v, preferivelmente entre 0,5 % e 1,5 % m/v.
BR112012029212-9A 2010-05-19 2011-05-18 formulação de paracetamol injetável pronta para o uso estável BR112012029212A2 (pt)

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