BR112013020331B1

BR112013020331B1 - Formulação de armazenamento estável de paracetamol em solução aquosa

Info

Publication number: BR112013020331B1
Application number: BR112013020331-5A
Authority: BR
Inventors: Khaled Al Dandachi Atassi
Original assignee: Neogen N.V.
Priority date: 2011-02-10
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2021-04-27
Also published as: CA2827062A1; AU2011359032A1; IL227920A0; BR112013020331A2; CN103476395A; WO2012107093A1; US20130317112A1; JP2014505081A; ZA201306239B; EP2672955A1; US9089477B2; BR112013020331B8

Abstract

formulação de armazenamento estável de paracetamol em solução aquosa a presente invenção refere-se um método para a produção de uma formulação que é estável à oxidação e que se baseia em paracetamol em um solvente aquoso, compreendendo as etapas de (i) a dissolver o paracetamol num solvente aquoso que compreende um agente isotônico, que é o cloreto de sódio e um agente de tamponamento que é o citrato de sódio, a uma temperatura entre 65ºc e 95º c e com um ph entre 5,0 e 6,0, em um recipiente de reação, (ii) a substituir o ar remanescente no recipiente por um gás inerte, tal como nitrogênio e resfriar a solução assim formada a uma temperatura abaixo de 38ºc, (iii) adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e (iv) fechar o recipiente da reação e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio. a invenção se refer ainda a uma formulação preparada de acordo com o método.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

O objeto da presente invenção é um novo método para a produção de soluções aquosas injetáveis contendo paracetamol e uma formulação baseada no método.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Paracetamol (INN do acetominofeno ou N-(4-hidroxi-fenil) acetamida) é um analgésico e antipirético largamente utilizado em hospitais. É desejável dispor de formulações farmacêuticas de líquido estáveis disponíveis desse princípio ativo para a administração por injeção, em particular para infusão intravenosa.

Sabe-se que o paracetamol em solução aquosa é suscetível de sofrer hidrólise para formar p-aminofenol, o qual é ele próprio suscetível de se degradar em quinoneimina (cf, por exemplo, JE Fairbrother, "acetaminofeno", em Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp 1-109), A taxa de degradação de paracetamol aumenta com o aumento da temperatura e da luz. Esta taxa é minima a urn pH na faixa de 6 (KT Koshy et ai. De 1961, J. Pharm. Sei. 50, pp 116-118). É conhecida a prática de adicionar um tampão e urn antioxidante ou eliminador de radicais livres para estabilizar o paracetamol em solução. WO 02/072 080, por exemplo, descreve soluções aquosas estáveis de paracetamol para infusão que compreende um tampão de pH 5,5 a 6,5 e um anti-oxidante escolhido entre o ácido ascórbico e um derivado portando uma função tiol.

A EP 0 916 347 descreve soluções de paracetamol baseadas em uma mistura de água e de solventes alcoólicos compreendendo um tampão de pH 5,5-5,6 e metabissulfito como antioxidante.

A EP 0 859 329 descreve um processo pelo qual a desoxigenação pelo qual o solvente aquoso é desoxigenado por borbulhamento em gás inerte, tal como nitrogênio.

Também EUA 2004/0054012 descreve um processo envolvendo a desoxigenação por borbulhamento de um gás inerte tal como o nitrogênio, através da solução aquosa. WO 2008/135601 descreve soluções aquosas de paracetamol para infusão preparada com altas temperaturas e em um ambiente livre de oxigênio.

Algumas das soluções injetáveis estabilizadas da arte anterior de paracetamol têm o inconveniente de exigir a ausência total de oxigênio durante o processo de produção. No entanto, o oxigênio mostra uma muito grande facilidade para se dissolver em água, tornando-se necessário assegurar que a solução, uma vez desoxigenada, não venha a estar em contato com o ar atmosférico em cada fase do processo de produção. Os métodos da arte, por conseguinte, requerem uma quantidade considerável de tempo, cuidado e a utilização de equipamento especializado e / ou protocolos. Mesmo com todas essas precauções, a ausência total de oxigênio nâo pode ser garantida durante todas as etapas preparatórias. Na presença de até mesmo vestígios de oxigênio, os produtos de degradação, podem ser gerados em quantidade que aumenta durante a armazenagem do produto, e, finalmente, conduz a uma vida de prateleira reduzida.

O principal objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação e um método para formulações aquosas de paracetamol, que possa, notavelmente, ser utilizado em preparações injetáveis, sendo estável durante um longo período de tempo, o que resolve os problemas, tendo em vista os problemas da técnica anterior.

SÍNTESE DE ALGUMAS FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Uma forma de realização da presente invenção refere-se a um método para a produção de uma composição que é estável à oxidação e que se baseia em paracetamol num solvente aquoso, compreendendo as etapas de: (i) a dissolver o paracetamol num solvente aquoso que compreende um agente isotônico, que é o cloreto de sódio e um agente de tamponamento que é o citrato de sódio, a uma temperatura entre 65° C e 95° C e com um pH entre 5,0 e 6,0, em um recipiente de reação, (ii) substituindo o ar restante no recipiente com um gás inerte, tal como nitrogênio, e resfriar a solução assim formada a uma temperatura abaixo de 38° C, (iii) adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e(iv) fechar o recipiente da reação e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio.

O solvente aquoso e / ou a solução não pode ser purgado com um gás inerte. O gás inerte pode ser nitrogênio ou hélio. O solvente aquoso pode ter uma temperatura entre 70° C e 90° C e de preferência entre 80° C e 85° C. O solvente aquoso pode ter um pH entre 5,6 e 5,7, e de preferência de 5,5. O paracetamol pode estar presente na solução final numa quantidade compreendida entre 0,25 e 2% (m/v). O cloreto de sódio pode estar presente na solução final numa quantidade compreendida entre 0,5 e 0,9% (m/v). O citrato de sódio pode estar presente na solução final numa quantidade compreendida entre 0,05 e 0,09% (m/v). O citrato de sódio pode ser citrato monossódico anidro, isto é, mono-hidrato, di-hidrato ou tri- hidrato. O paracetamol pode ser adicionado ao solvente aquoso na etapa (i), sem a agitação mecânica. A solução pode ser agitada depois de substituir o ar restante no recipiente pelo gás inerte tal como o nitrogênio na etapa (ii). A solução na etapa (iv) pode ser subsequentemente filtrada antes de ser embalada em um ou mais frascos. Os frascos podem ser fechados sob vácuo.

Outra forma de realização da invenção refere-se a uma formulação que é estável à oxidação e que se baseia em paracetamol num solvente aquoso, compreendendo: - entre 0,25% e 2% (m/v) de paracetamol - entre 0,5% e 0,9% (m/v) de cloreto de sódio, - entre 0,05% e 0,09% (m/v) de mono-hidrato de citrato monossódico, - entre 0,015% e 0,035% (m/v) de mono-hidrato de hidrocloreto de cisteína, e - água para injeção, em que o pH final da formulação é entre 5,0 e 6,0.

A água para injeção podm não ser não desgaseificada por borbulhamento com um gás inerte. A formulação pode ser preparada de acordo com um método tal como aqui descrito.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é vulgarmente entendido por um perito na arte. Todas as publicações aqui referenciadas são incorporadas por referência. Todas as patentes dos Estados Unidos e patentes e pedidos aplicações mencionadas aqui são incorporados por referência aqui em sua totalidade, incluindo os desenhos.

Ao longo deste pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão do erro para o dispositivo ou método que é utilizado para determinar o valor. A citação de gamas numéricas por pontos finais inclui todos os números inteiros e, quando adequado, as frações subsumidas dentro desse intervalo (por exemplo 1 a 5 pode incluir 1, 2, 3, 4 quando se refere, por exemplo, a um número de itens, e pode também incluir 1,5, 2, 2,75 e 3,80, quando se refere a, por exemplo, concentrações). A repetição dos pontos finais inclui também os próprios valores de pontos finais (por exemplo, de 1,0 a 5,0 inclui tanto 1,0 e 5,0).

A referência ao longo deste relatório como "uma forma de realização" ou "uma forma de concretização" significa que um determinado recurso, estrutura ou característica descrita em ligação com a forma de realização está incluía em pelo menos um modo de realização do presente invento. Assim, as aparências das frases "de uma forma de realização" ou "numa forma de realização" em vários lugares ao longo deste relatório não estão necessariamente referindo-se a todas as mesmas formas de realização. Além disso, as características particulares, estruturas ou características podem ser combinadas de qualquer forma adequada, tal como seria aparente para um perito na arte a partir desta descrição, em uma ou mais formas de realização. Além disso, embora algumas formas de realização aqui descritas incluem, mas não outras características incluídas em outras formas de realização, as combinações de características das diferentes formas de realização destinam-se a estar dentro do âmbito da invenção, e formam diferentes formas de realização, como seria compreendido pelos peritos na arte. Por exemplo, nas reivindicações anexas, qualquer uma das concretizações reivindicadas podem ser utilizadas em qualquer combinação. Os termos "compreendendo", "inclui” e "constituído por", tal como aqui utilizados são sinônimos, como "incluindo", "inclui" ou "contendo", "inclui", e são inclusivas ou aberto e não exclui adicional, os membros, elementos ou etapas do método não-recitado. Faz-se observar que os termos "compreendendo", "compreende" e "compreende" tal como é aqui utilizado inclui os termos "consistindo de", "composto" e "consiste em". O invento proporciona, num primeiro aspecto, uma formulação liquida que é estável à oxidação e, que se baseia em paracetamol num solvente aquoso. A formulação é caracterizada em que o paracetamol é misturado no solvente aquoso que tem, a partir do início, a uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C. O pH do solvente aquoso está entre 5,0 e 6,0. O solvente aquoso é de preferência não previamente desgaseificado por purga ou borbulhamento com um gás inerte tal como nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a solução é em seguida resfriada a uma temperatura abaixo de 38° C, de preferência abaixo de 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° Ç, ou 30° C, após a qual a cisteína é adicionada sem agitação mecânica. A adição é, de preferência rápida. A mistura é posteriormente agitada, numa atmosfera de nitrogênio para se obter uma formulação do invento. Por conseguinte, o invento proporciona num primeiro aspecto um método para a produção de um líquido de formulação de paracetamol, que é estável à oxidação, que compreende as etapas de: i) a dissolver o paracetamol num solvente aquoso com uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C e com um pH entre 5,0 e 6,0, em um recipiente de reação, ii) substituir o ar restante no recipiente por um gás inerte, tal como nitrogênio, e resfriar a solução assim formada a uma temperatura abaixo de 38° C, iii) adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e iv) fechar o recipiente de reação, e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio.

Como resultado do método, uma formulação líquida de paracetamol, que é estável à oxidação é fornecida. A invenção também se refere a uma formulação líquida obtida pelo método da invenção. Num segundo aspecto, a invenção proporciona uma formulação líquida do que o paracetamol que é estável à oxidação que pode ser obtida pelas seguintes etapas: i) dissolver em um recipiente de reação paracetamol num solvente aquoso com um de temperatura entre 65 °C e 95 °C, de preferência entre 80° C e 85° C e com um pH entre 5,0 e 6,0, ii) substituir o ar restante no recipiente com um gás inerte, tal como nitrogênio, e arrefecer a solução assim formada a uma temperatura abaixo de 38° C, iii) adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e iv) fechar o recipiente de reação, e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio.

Como tal, este método de acordo com a presente invenção para a produção de uma formulação tal como aqui definido, envolve o uso de um solvente aquoso o qual é caracterizado por um elevação de temperatura (entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C) a partir do início, uma etapa de resfriamento (para menos de 38° C), e a adição de hidrocloreto de cisteína. O hidrocloreto de cisteína é adicionado sem agitação mecânica tal como agitar ou balançar. É, de preferência, adicionado rapidamente. As etapas acima mencionadas são realizados de forma consecutiva. É para ser apreciado que as etapas adicionais intervenientes podem estar presentes. Por exemplo, a solução referida na etapa iv) pode ser a etapa iii), mas outras etapas podem estar presentes entre a etapa iii), e etapa iv), tais como uma mudança de temperatura.

Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma formulação e a um método, tal como aqui definido, em que o solvente aquoso tem, a partir do início, uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 70° C e 90° C, mais preferivelmente entre 80° C e 85° C.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a uma formulação e um método, tal como aqui definido, em que o solvente aquoso tem um pH entre 5,0 e 6,0, ou 5,6 e 5,7 e, de preferência cerca de 5,5.

Ainda numa outra forma de realização, a invenção refere-se a uma formulação e um método, tal como aqui definido, em que o solvente aquoso compreende água, um agente isotônico e um agente de tamponamento.

A água é de preferência água para injeção. A água para injeção, de preferência não é purgada com um gás inerte tal como nitrogênio ou hélio, para remover ou reduzir o oxigênio dissolvido. O solvente não aquoso é de preferência purgado com um gás inerte tal como nitrogênio ou hélio, para remover ou reduzir o oxigênio dissolvido. O solvente aquoso pode ser preparado por adição de água para injeção a um recipiente numa temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 70° C e 90° C, mais preferivelmente entre 80° C e 85° C, adicionando um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio) e um agente de tampão (por exemplo, citrato de sódio). A adição é, de preferência rápida. O agente isotônico e um agente de tamponamento são adicionados sem agitação mecânica. O ar no recipiente é posteriormente substituído por um gás inerte (por exemplo, nitrogênio ou hélio). O recipiente é fechado e, posteriormente, de preferência colocado sob pressão do gás inerte. A mistura assim formada é subsequentemente mecanicamente agitada sob a pressão de um gás inerte. Agitação mecânica pode prosseguir por cerca de 5 minutos.

A invenção proporciona ainda uma formulação e um método, tal como aqui definido, em que o paracetamol está presente na composição final numa quantidade de (m/v) 0,25%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, ou de um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,25% e 2%, de preferência cerca de 1%. O paracetamol é de preferência adicionado ao solvente aquoso, sem agitação mecânica. A adição é, de preferência rápida. O ar no recipiente é posteriormente substituído por um gás inerte (por exemplo, nitrogênio ou hélio). O recipiente é fechado e, posteriormente, de preferência colocado sob pressão do gás inerte. A mistura assim formada é em seguida mecanicamente agitada sob a pressão do gás inerte. Agitação mecânica pode prosseguir por cerca de 5 minutos. Durante este tempo, o recipiente pode ser deixado resfriar para a temperatura definida na etapa (ii).

Com a finalidade de melhorar a estabilidade de uma formulação líquida de paracetamol, e assim superar as desvantagens acima descritas, a presente invenção proporciona um método e uma formulação que evita minimizar o oxigênio no solvente aquoso, a partir do início, e o oxigênio é eliminado ou reduzido pela fabricação em temperatura controlada, em que a temperatura é inicialmente fixada em e mantida dentro de 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C antes do resfriamento a uma temperatura inferior a 38° C, de preferência menos do que 20 a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C, e hidrocloreto de cisteína é adicionado após este etapa de resfriamento. Por conseguinte, o invento proporciona num primeiro aspecto, um liquido estável à formulação de oxidação com base em paracetamol, ao ser capaz de ser preservado durante um período de tempo prolongado, caracterizado pelo fato de o paracetamol ser misturado no solvente aquoso com uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C e com um pH entre 5,0 e 6,0, a solução é resfriada a uma temperatura inferior a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superiora 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C, e é adicionado hidrocloreto de cisteína, sem agitação mecânica.

Não é essencial para purga ou bolha do solvente aquoso com um gás inerte tal como nitrogênio ou hélio a partir do início. Tal como é entendido na arte, a purga com um gás inerte tal como nitrogênio ou hélio, remove ou reduz o oxigênio dissolvido. De acordo com um aspecto da invenção, o solvente aquoso utilizado na etapa i) não é removido ou borbulhado com um gás inerte, tal como nitrogênio. Pode não haver purga do solvente aquoso antes da etapa i), ou pode não haver purga do solvente aquoso durante a etapa i), ou pode não haver purga da solução assim formada após a etapa i). De preferência, não há nenhuma purificação antes, durante e depois da etapa i). O ar no recipiente de reação é substituído por nitrogênio, após adição de paracetamol e após a adição de hidrocloreto de cisteína. O nitrogênio é, de preferência sob pressão. Eventualmente, o enchimento e embalagem dos frascos pode também tomar lugar com a adição de um gás inerte, tal como nitrogênio. A solução final pode conter quantidades residuais de oxigênio dissolvido. Apesar disso, o paracetamol ainda é resistente á degradação por períodos prolongados.

A invenção refere-se a uma formulação e um método, tal como aqui definido, em que o solvente aquoso compreende água, um agente isotônico e um agente de tamponamento. O solvente aquoso pode ou não ter uma baixa concentração de oxigênio dissolvido ou seja, não há nenhuma exigência para purgar o solvente aquoso com um gás inerte tal como nitrogênio.

O agente de tamponamento pode ser escolhido a partir de tampão de citrato, tampão de fosfato, fosfato-citrato, tampão de bicarbonato, tampão de tartarato e tampão de acetato, de preferência a partir de tampão de citrato, tampão de fosfato e tampão de fosfato-citrato, ou uma mistura destes tampões. Mais preferencialmente, o agente de tamponamento é citrato monossódico (C3H40H (COOH) 2COONa). O citrato monossódico pode ser anidro, ou pode ser mono-, di-ou tri-hidrato.

Com vantagem, a utilização de tampão de citrato torna óbvio a necessidade de ajustamento do pH usando alcalino (por exemplo NaOH) e/ou ácido (por exemplo HCI). Deste modo, o método pode ser desprovido de uma etapa de ajuste do pH utilizando um álcali (por exemplo, NaOH) e / ou ácido (por exemplo HCI). A formulação pode ser desprovida de um álcali (por exemplo, NaOH) e / ou ácido (por exemplo HCI).

A quantidade de agente de tamponamento, em particular de citrato monossódico na formulação final, pode ser (m/v), 0,05%, 0,07%, 0,1%, 0,15%, ou seja um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,05% e 0,1%, de preferência cerca de 0,07%.

A proporção em massa (m/m) do agente de tamponamento:paracetamol, por exemplo, de citrato de sódio:paracetamol é de preferência 0,05 a 0,1:1, de preferência de 0,07:1.

Quando o agente de tamponamento é o citrato monossódico anidro, a quantidade na formulação final pode ser (m/v), 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,09%, 0,10%, 0,14%, 0,15%, ou um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,05% e 0,1%, de preferência cerca de 0,06%. A proporção em massa (m/m) do monossódicomono-hidrato de citrato: paracetamol, por exemplo, é de preferência de 0,04 a 0,8:1, preferencialmente cerca de 0,06:1.

Quando o agente de tamponamento é citrato monossódico monohidratado, a quantidade na formulação final pode ser (m/v), 0,05%, 0,07%, 0,10%, 0,15%, ou seja um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,05% e 0,1%, de preferência cerca de 0,07%. A proporção em massa (m/m) de mono-hidrato do citrato monossódico:paracetamol, por exemplo, é de preferência de 0,05 a 0,1:1, preferivelmente cerca de 0,07:1.

Quando o agente de tamponamento é di-hidrato de citrato monossódico, a quantidade na formulação final pode ser (m/v) 0,05%, 0,08%, 0,010%, 0,11%, 0,15%, 0,16% ou um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,05% e 0,1%, de preferência cerca de 0,08%. A proporção em massa (m/m) de mono-hidrato do citrato monossódico:paracetamol, por exemplo, é de preferência de 0,05 a 0,1:1, preferivelmente cerca de 0,08:1.

Quando o agente de tamponamento é citrato monossódico tri- hidratado, a quantidade na formulação final pode ser (m/v) 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,10%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, ou de um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,05% e 0,1%, de preferência cerca de 0,08%. A proporção em massa (m/m) de mono-hidrato do citrato monossódico: paracetamol, por exemplo, é, de preferência 0,05 a 0,1:1, preferivelmente cerca de 0,08:1.

Preferivelmente, a proporção molar de citrato de sódio:paracetamol é 0,455:1. O citrato de sódio é de preferência citrato de sódio monossódico, anidro, mono-hidrato, di-hidrato ou tri-hidrato.

As presentes formulações para injeção ainda contêm um agente isotônico, destinado a criar uma pressão osmótica na região daquela do soro fisiológico. O agente isotônico, também referido aqui como um agente isotônico, pode ser um poliol, um açúcar, um glucitol linear ou cíclico tendo de 2 a 10 átomos de carbono selecionados a partir de manitol, sorbitol, inositol, glicose e glicerol. Este agente isotônico pode ser escolhido a partir de cloreto de sódio e glicose. Um agente preferido é isotônico de cloreto de sódio. A quantidade de agente isotônico, em especial do cloreto de sódio na formulação final pode ser (m/v), 0,5%, 0,7%, 1%, 1,5% ou um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,5% e 1%, de preferência cerca de 0,7%. A proporção em massa (m/m) do agente isotônico paracetamol, por exemplo, cloreto de sódio:paracetamol é de preferência de 0,5 a 1:1, de preferência de 0,6 a 0,8:1 .preferência 0,7:1.

Numa concretização preferida, o solvente aquoso compreende água, um agente isotônico e um agente de tamponamento, em que o agente isotônico é o cloreto de sódio e o agente de tamponamento é o citrato de sódio. De preferência, a quantidade de citrato de sódio na formulação final é de cerca de 0,07% (m/v), e a quantidade de cloreto de sódio na formulação final é de 0,7% (m/v). Mais em particular, a quantidade de citrato monossódico anidro é, de preferência cerca de 0,06%, ou a quantidade de mono-hidrato de citrato monossódico é de preferência cerca de 0,07%, ou a quantidade de di-hidrato de citrato monossódico é de preferência cerca de 0,08%, ou a quantidade de citrato monossódico tri-hidratado é de preferência cerca de 0,08%.

Hidrocloreto de cisteína é adicionado à solução de paracetamol, nas condições descritas para atuar como um agente anti-oxidante. O hidrocloreto de cisteína é de preferência o mono-hidrato.

O hidrocloreto de cisteína é adicionado depois de a solução ter resfriado para uma temperatura inferior a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C, ou 30° C, de preferência é adicionado imediatamente após o resfriamento. A adição é, de preferência rápida. O resfriamento pode ser ou pode não ser ativo ou seja, envolve um meio de resfriamento. Preferencialmente, a solução é deixada resfriar para a temperatura ambiente. O hidrocloreto de cisteína é adicionado sem agitação mecânica tal como a agitação ou balanço para evitar a entrada de oxigênio na solução.

Após a adição de hidrocloreto de cisteína, o ar no recipiente é posteriormente substituído por um gás inerte (por exemplo, nitrogênio ou hélio). O recipiente é fechado e, posteriormente, de preferência colocado sob pressão do gás inerte. A mistura assim formada é em seguida mecanicamente agitada sob a pressão do gás inerte. A agitação mecânica pode prosseguir por cerca de 5 minutos. De preferência, a solução é deixada resfriar para a temperatura ambiente durante a agitação mecânica.

A proporção em massa (m/m) de hidrocloreto de cisteina:paracetamol é de 0,010 a 0,040:1, de preferência 0,020 a 0,030:1, de preferência 0,025:1. Por exemplo, numa formulação e método tal como aqui definido, o hidrocloreto de cisteína pode estar presente na formulação final, numa quantidade de 0,010%, 0,015%, 0,020%, 0,025%, 0,030%, 0,035%, 0,040%, 0,050%, 0,075 % (m/v), ou um valor no intervalo entre quaisquer dois dos valores acima mencionados, de preferência entre 0,015% e 0,05%, de preferência cerca de 0,025% (m/v)

Após a etapa iv), a solução obtida pode ser filtrada. Tipicamente filtragem tem lugar numa unidade de filtração. A etapa de filtração pode não ser a temperatura regulada. De preferência ocorre a uma temperatura inferior a 38° C. Precauções podem ser tomadas para este fim de substituir o ar da unidade de filtração por um gás inerte tal como o nitrogênio, gás este que irá eventualmente ser aplicado sob pressão na unidade de filtração, para dirigir a solução através da membrana de filtração. Eventualmente, o enchimento e embalagem dos frascos também podem ocorrer com a adição de um gás inerte, tal como nitrogênio. Os frascos podem ser fechados sob vácuo.

Essas garrafas podem ser posteriormente esterilizadas durante 15 minutos a 121° C.

A formulação do invento é geralmente preparada como se segue. Em primeiro lugar, num solvente aquoso ou solução, é preparado, através da mistura de água adequada para injeção (WFI), um tampão e um agente isotônico a um pH 5-6 e, de preferência, a um pH de cerca de 5,5. Opcionalmente, um ou mais outro solvente miscivel em água e / ou tensioactivos podem estar presentes. Em seguida, num recipiente de reação, o paracetamol é misturado com o solvente aquoso, o solvente sendo fornecido a uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C. Depois o ar de adição de paracetamol é substituído por nitrogênio no recipiente de reação e colocado sob pressão de nitrogênio. A reação é agitada. A solução é resfriada a uma temperatura de menos 15 a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C. Uma vez resfriada, hidrocloreto de cisteína mono-hidratado é adicionado sem agitação mecânica. O recipiente de reação é fechado, colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, utilizando gás de nitrogênio filtrado (preferencialmente filtrado com um filtro de 0,22μm) e a agitação mecânica é executada. O pH da solução está entre 5,0 e 5,0, de preferência entre 5,4 e 5,6. A invenção também se refere a uma formulação como definida acima, que pode ser obtida por meio deste processo.

Uma vantagem importante do presente processo compreende a mistura de paracetamol com o solvente aquoso, que tem uma temperatura entre 65° C e 95° C, de preferência entre 80° C e 85° C, resfriando a solução assim formada a uma temperatura inferior a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C, e a adição de hidrocloreto de cisteína, sem agitação mecânica. Não há necessidade de purgar o solvente aquoso de oxigênio, utilizando, por exemplo, nitrogênio gasoso. Com efeito, a ausência total de oxigênio não pode ser garantida durante todas as etapas preparatórias, tais como a filtração da solução, e durante o enchimento dos frascos. Na presença de até mesmo traços de oxigênio, dois tipos de produtos de degradação podem ser gerados: - Devido à ação do calor durante a esterilização, um dímero de paracetamol pode ser formado. Este dímero é um produto de degradação. Este dímero também é aumentado de forma significativa durante o armazenamento do produto. - Outros produtos de degradação desconhecidos de paracetamol por oxidação também são gerados, durante o armazenamento do produto.

Devido à combinação de etapas, nomeadamente a temperatura, o resfriamento, e a cisteína, a formação de dímeros é evitada durante a esterilização, e o aumento do seu nível durante o armazenamento, é também evitado. Como consequência, a presente formulação é diferente das da técnica anterior, na medida em que a estabilidade é melhorada, a formação de dímeros e a formação de outras impurezas é evitada. Desse modo, a vida de prateleira do produto é aumentada.

Hidrocloreto de cisteína como anti-oxidante evita a geração do produto de degradação do paracetamol desconhecido pela oxidação. Ele é adicionado a uma temperatura inferior a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C para evitar degradação do hidrocloreto de cisteína a temperaturas mais elevadas.

O uso de citrato de sódio como tampão estende ainda mais a vida de prateleira em comparação com os sistemas de tampão utilizados convencionalmente, tais como o fosfato.

A invenção é descrita em maior detalhe nos exemplos abaixo, que são dados como ilustrações não limitantes. Nestes exemplos, a temperatura é a temperatura ambiente ou é expressa em graus centígrados, e a pressão é a pressão atmosférica. A água e todos os reagentes usados são de grau injetável.

Além disso, todos os exemplos formam parte integrante da presente invenção, como qualquer característica da descrição, incluindo os exemplos, que parecem ser novidade em relação a qualquer arte anterior, na forma de uma característica geral, em vez de uma característica particular do exemplo.

EXEMPLOS

1. Preparação de uma formulação farmacêutica líquida de acordo com as formulações da invenção Foram preparadas formulações pela mistura de paracetamol a uma solução de água para injeção, o agente de tamponamento (citrato monossódico H20) e um agente isotônico (cloreto de sódio), filtração e enchimento de frascos de vidro ou garrafas. Essas garrafas podem, então, ser esterilizadas por 15 minutos a 121° C. Formulação 1

Os tubos e filtros necessários são geralmente pré-esterilizados a temperaturas elevadas e podem ser prontamente utilizados à temperatura acima mencionada. As etapas de fabricação relevantes são realizadas de forma rápida e sem qualquer interrupção desnecessária, a fim de evitar o contato da solução com o ar e para manter a solução, por exemplo, temperaturas exigidas entre 80° C e 85° C para a etapa i), e abaixo de 38° C para a etapa ii). Numa primeira etapa (etapa compreendendo i) um recipiente de reação equipado com um agitador é fornecido com cerca de 90% do total da quantidade requerida WFI (água para injeção), que, sob certas circunstâncias, e de preferência pode ser feita diretamente a partir de um lacete WFI a uma temperatura entre 80° C e 85° C. Os pesos são registrados. Em seguida, as seguintes etapas são executadas: adicionar suavemente e sem agitação mecânica a quantidade requerida de NaCI e citrato monossódico H2O. O ar no recipiente é substituído por nitrogênio, e é fechado sob pressão de nitrogênio. Agita-se a mistura obtida até à dissolução completa (normalmente cerca de 1 a 2 minutos). Reabrir o recipiente e medir o pH, que deve estar entre 5,0 e 6,0. A medição do pH é realizada no interior do recipiente, utilizando um eletrodo especial para a medição de pH, à temperatura entre 80° C e 100° C. Uma vez que o pH tenha sido confirmado, parar mecanicamente agitando a solução e adicionar a quantidade necessária de paracetamol sem agitação mecânica. O ar no recipiente é substituído por nitrogênio, e o recipiente é fechado, sob pressão de nitrogênio. Agita-se a mistura obtida até à dissolução completa do paracetamol (cerca de 1 minuto) e trazer rapidamente ao volume final com WFI entre 80° C e 85° C, tendo em consideração a densidade dos mesmos. Mexer por cerca de 1 minuto. Verificar o pH, que vai situar-se entre 5,0 e 6,0. Numa segunda etapa (etapa ii), o recipiente é colocado sob (0,22 microns filtrado) de pressão de nitrogênio e fechado, enquanto que a temperatura é deixada cair para uma temperatura inferior a 38° C, de preferência menor que 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C. A queda de temperatura é de preferência conseguida através da aplicação de menos ou nenhum calor, em vez de usar um agente de resfriamento. Numa terceira etapa (etapa iii), o recipiente é aberto e uma quantidade apropriada de hidrocloreto de cisteína mono-hidratado é adicionada. Ar no interior do recipiente é substituído por nitrogênio. O recipiente é fechado, e a agitação mecânica continuada à mesma temperatura utilizada na etapa (li). A temperatura pode ser inferior a 38° C, de preferência inferior a 38° C e igual ou superior a 5° C, 10° C, 15° C, 20° C, 25° C ou 30° C. A agitação mecânica ocorre em (0,22 microns fitrado) de pressão de nitrogênio. A filtração da solução não precisa ser a temperatura regulada. Pode ser usado um filtro de 0,22 microns, com entrada de flange sanitário e conexões de saída e de ventilação, e drenagem de válvulas integrais para instalação imediata. O recipiente de filtração é certificado por pressão e equipado com um filtro de ventilação 0,22 micronse um filtro de nitrogênio 0,22 microns. Substituir o ar no interior do recipiente de filtração por nitrogênio filtrado a 0,22 microns e mantê-lo sob pressão de nitrogênio Ligar o tubo IN ao flange de entrada do filtro e ligar o outro lado do tubo ao reator de composição. Ligar o tubo fora do flange de saída do filtro. Aplicar pressão de nitrogênio sobre a solução no reator de composição e descartar cerca de 300 ml da solução pelo tubo que está ligado ao flange de saída do filtro. Purgar o filtro pela válvula de drenagem e repitir esta operação até que não haja bolhas de ar. Ligar o tubo para fora do flange de saída do filtro para o recipiente de filtração. Aplicar pressão de nitrogênio sobre a solução no reator de composição para empurrar a solução ao longo do filtro e abrir a válvula de ventilação do filtro do recipiente de filtração. Atingir a filtração e impedir a filtração, quando cerca de 1 litro de solução ainda resta no recipiente da composição. Fechar a válvula do filtro de ventilação dos recipientes de filtragem e colocá-lo em (0,22 filtrada) pressão de nitrogênio. Manter a solução no recipiente de filtração até que a temperatura seja de cerca de 25-27° C ou à temperatura ambiente. Neste caso, o recipiente é mantido até o dia seguinte. Se o recipiente de filtração é equipado com uma camisa, resfriar a solução e continuar com as operações. A etapa de purificação especial no processo é a preferido para minimizar o risco de oxigenação da mistura. O enchimento da solução foi realizada utilizando técnicas conhecidas, substituindo o ar nas ampolas por (filtrado a 0,22 microns) de nitrogênio, até que o nitrogênio saia das agulhas da máquina de metalização. Encher a solução sob atmosfera de nitrogênio, antes e após o enchimento. Por fim, os frascos cheios podem ser esterilizados a 121° C durante 15 minutos.

2. Medidas de estabilidade

Os lotes de formulação de acordo com o Exemplo 1 são preparados como normais. Grupos de controle em que certos componentes ou etapas estão ausentes (por exemplo, hidrocloreto de cisteína ausente) também estão preparados. Cada lote foi armazenado a uma temperatura de 25° C ± 2° C com uma umidade relativa de 60% ± 5%. Em vários intervalos de tempo (0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, meses e 15 meses) os lotes são analisados quanto ao conteúdo de paracetamol e níveis de impurezas detectáveis por HPLC.

2.1. Método analítico para avaliar o conteúdo de Paracetamol por HPLC: (Ph. Eur. 2.2.29; 0049) As condições cromatográficas analíticas utilizadas são as seguintes. Coluna: gel de sílica para cromatografia octylsilyl R (5 um), 25 cm x 4,6 mm, temperatura de 35° C, detecção: UV a 245 nm, caudal: 1,5 m! / min, volume de injeção: 20 ul; tempo de execução: 15 minutos; fase móvel: mistura de 375 volumes de 17,9 g /1 de solução de fosfato de hidrogênio dissódico R, 375 volumes de uma média de 7,8 g / I de solução de fosfato de sódio di-Rand 250 volumes de metanol de R contendo 4,6 g /1 de um g /1 de solução de 400 de hidróxido de tetrabutilamónio R. A solução de teste é 0,01 mg / ml de paracetamol na fase móvel. Solução de referência é um padrão de trabalho de paracetamol, na concentração de 0,01 mg / ml em fase móvel. A resolução é de 4,0 mínimo entre os picos, devido à impureza Kand de paracetamol. O teor de paracetamol na solução de teste é calculado pela área do pico principal do cromatograma da solução de teste em relação à área de pico principal do cromatograma da solução de referência, tendo em conta o dado de pureza do padrão de trabalho de paracetamol utilizado. Os limites são 0,95-1,05 g / frasco (95,0% -105,0%).

2.2. Método analítico para o ensaio de impurezas por HPLC: (Ph. Eur. 2.2.29; 0049) As condições cromatográficas analíticas utilizadas são as mesmas que para o ensaio de conteúdo de paracetamol, exceto que a duração é de 50 minutos (12 vezes o tempo de retenção do paracetamol). Solução de ensaio é usada sem diluição (10mg / ml). Solução de referência para ensaio de adequabilidade do sistema e de impurezas é preparada com 4-aminofenol R (impureza K), 4-nitrofenol (impureza F) e padrão de trabalho de paracetamol em 5 ug / ml de cada. 10 mg de cada substância é pesado e é primeiro dissolvido em 20 ml de frascos em 10,0 ml de metanol e diluiu-se com a fase móvel.

2.3. Cálculos A área relacionada com cada impureza na solução de referência é corrigida de acordo com a prática de cada peso e de cada impureza. Três tipos de impureza são medidos ("K", "F" e "outros" (desconhecido) impurezas). Os limites são dados em 0,05% de impureza K, 0,05% de impureza para F, e 0,10% para as outras impurezas. Para impurezas desconhecidas, apenas os resultados > 0,05% são relatados. Para impureza K, a área corrigida devido ao pico de impureza K no cromatograma da solução de referência, é equivalente a 0,05%, é atribuída como A1. A área, devido ao pico de impureza K no cromatograma da solução teste é atribuída A2. % de impureza K = (A2 x 0,05) / A1. Para impureza F, a área corrigida devido ao pico de impureza F no cromatograma da solução de referência, é equivalente a 0,05%, é atribuído A1. A área, devido ao pico de impureza F no cromatograma da solução teste, é atribuída A2. % de impureza F = (A2 x 0,05)/ A1. Por "outras impurezas", a área corrigida devido ao pico de paracetamol no cromatograma da solução de referência, é equivalente a 0,05%, é atribuída A1, área devido ao pico de cada impureza desconhecida no cromatograma da solução de ensaio é atribuído A2, % de outras impurezas = (A2 x 0,05) I Al.

2.4. Os resultados Depois de pelo menos 15 meses, não há aumento de impurezas para lotes contendo hidrocloreto de cisteína, indicando um prazo de validade de pelo menos 24 meses. No mesmo período, há um aumento em impurezas medido por lotes sem cisteína, indicando um prazo de validade de não mais do que 18 meses.

Claims

1. Formulação que é estável à oxidação e hidrólise que se baseia em paracetamol em um solvente aquoso, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) entre 0,25% e 2% (m/v) de paracetamol; (ii) entre 0,5% e 0,9% (m/v) de cloreto de sódio; (iii) entre 0,05% e 0,09% (m/v) de mono-hidrato de citrato monossódico; (iv) entre 0,015% e 0,035% (m/v) de mono-hidrato de hidrocloreto de cisteína, e (v) água para injeção; (vi) que o pH final da formulação é entre 5,0 e 6,0, e em que a água para injeção não é desgaseificada por borbulhamento com um gás inerte, preparado de acordo com um método compreendendo, em dada ordem, as etapas de: (vii) dissolver paracetamol num solvente aquoso compreendendo um agente isotônico, que é o cloreto de sódio e um agente tamponante que é o citrato de sódio, a uma temperatura entre 65° C e 95° C e tendo um pH entre 5,0 e 6,0, em um recipiente de reação; (viii) substituir o ar restante no recipiente por um gás inerte, tal como nitrogênio, e resfriar a solução assim formada para uma temperatura abaixo de 38° C; (ix) ) a adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e (x) ) fechar o recipiente da reação e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio; em que durante pelo menos 15 meses a partir da impureza da preparação K <0,05%; impureza F <0,05%, conforme determinado por HPLC a 245 nm.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a determinação de impurezas por HPLC é realizada sob as seguintes condições: - coluna de sílica gel com octossililo para cromatografia; - temperatura de 35° C; - taxa de fluxo de 1,5 ml / minuto, e - fase móvel compreendendo hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato de sódio, metanol e hidróxido de tetrabutilamónio.

3. Método de preparo de uma formulação conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas em dada ordem: (i) dissolver paracetamol em um solvente aquoso compreendendo um agente isotônico, que é o cloreto de sódio e um agente tamponante que é o citrato de sódio, a uma temperatura entre 65° C e 95° C e tendo um pH entre 5,0 e 6,0, em um recipiente de reação; (ii) substituir o ar restante no recipiente por um gás inerte, e resfriar a solução assim formada para uma temperatura abaixo de 38° C; (iii) a adicionar hidrocloreto de cisteína à solução sem agitação mecânica, e (iv) fechar o recipiente da reação e agitar mecanicamente a solução numa atmosfera de nitrogênio.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente aquoso e/ou solução não é purgada com um gás inerte.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o gás inerte é nitrogênio.

6. Método, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente aquoso tem uma temperatura entre 70° C e 90° C.

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente aquoso tem um pH entre 5,6 e 5,7.

8. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o paracetamol é adicionado ao solvente aquoso na etapa (i) sem agitação mecânica.

9. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a solução é agitada após substituir o ar restante no recipiente pelo gás inerte tal como o nitrogênio na etapa (ii).

10. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a solução na etapa (iv) é subsequentemente filtrada antes de ser embalada em um ou mais frascos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os frascos são fechados sob vácuo.