BRPI1011630B1

BRPI1011630B1 - Paracetamol para a administração parenteral

Info

Publication number: BRPI1011630B1
Application number: BRPI1011630-3A
Authority: BR
Inventors: David Dasberg; Georg Achleitner; Christine Aichholzer
Original assignee: Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date: 2009-04-22
Filing date: 2010-04-19
Publication date: 2020-06-23
Also published as: HK1166957A1; EP2243477A1; AU2010238854A1; HUE026823T2; EP2421522B1; AU2010238854B2; EP2626068B1; CN102421426A; EP2626068A1; DK2421522T3; PL2626068T3; EP2421522A1; US20150105471A1; PL2421522T3; ES2415354T3; WO2010121762A1; BRPI1011630A2; BRPI1011630B8; US8741959B2; US20120035267A1

Abstract

PARACETAMOL PARA A ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL A presente invenção refere-se a uma composição aquosa farmacêutica, preferivelmente uma solução de infusão, para a administração parenteral que contém paracetamol e possui condutividade elétrica de não mais do que 200 MiS cm-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PARACETAMOL PARA A ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL".A presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas do ingrediente ativo paracetamol (ace- taminofeno), que são adequadas para a administração parenteral, em particular infusão.

O paracetamol é um ingrediente ativo muito amplamente empregado tendo excelente tolerabilidade (cfe., por exemplo, G. G. Graham et a!., Drug Safety, 2005, 28(3), 227-40). O paracetamol é obtido comercialmente em numerosas formas farmacêuticas, em particular, como uma forma de administração oral. Em certos casos, por exemplo, no curso de terapia intensiva ou se a administração oral não for possível por certas razões, a administração parenteral do paracetamol é desejável.

A farmacopeia entende parenteral como significando preparações estéreis que são destinadas para injeção, infusão ou implante. Os pa- renterais devem, em princípio, ser preparados com especial cuidado de modo a garantir a não irritação e evitar a contaminação microbiana e de particu- lado. Os excipientes são especialmente substâncias para melhorar a solubilidade, substâncias para a isotonicização, tampões, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, emulsificantes e excipientes para prolongar a ação.

Os parenterais aquosos devem ser iso-osmóticos ou aproximadamente iso-osmóticos no plasma ou linfa. No caso das diferenças graves hipo- ou hiperosmóticas, dano eritrócito ou irritação do tecido geralmente ocorre. No caso de administração intravenosa de fortes soluções hiposmóti- cas a hemólise ocorre, no caso de fornecimento de quantidades relativamente grandes de soluções hiperosmóticas a plasmólise ocorre.

O pH dos parenterais aquosos também desempenha um papel importante. O soro sanguíneo é fornecido com os quatro sistemas tampão ácido carbônico/hidrogencarbonato, proteínas plasmáticas, fosfato primá- rio/secundário e hemoglobina/oxiemoglobina. O pH do sangue está entre 7,30 e 7,45. Uma aproximação do pH das soluções de infusão para a faixa de pH fisiológico (iso-hídrico ) muitas vezes não é possível por razões de estabilidade. Apenas uma melhor aproximação possível para a faixa de pH fisiológico (eurídrico) é então realizada. A faixa de tolerância para as soluções de infusão está em geral entre o pH 3,0 e 10,5. Dependendo da diferença do pH real da faixa de pH fisiológico, uma infusão suficientemente lenta é então necessária para tornar possível uma aproximação da faixa de pH fisiológico para os sistemas tampão do sangue.

O tamponamento de soluções de infusão, por exemplo, com tamponantes de acetato, fosfato ou citrato, possui a desvantagem de que a estabilização do pH natural do sangue é superposta. A fim de manter a estabilização do pH natural do sangue, o tamponamento dos medicamentos de infusão não deve, portanto, ocorrer se possível. O ajuste do pH com ácidos ou bases fortes (por exemplo, HCI ou NaOH), por outro lado, não resulta em qualquer ação tampão e é portanto, menos questionável.

As soluções de infusão de paracetamol são conhecidas na técnica anterior.

Na República Federal da Alemanha, uma solução de infusão de paracetamol é comercializada sob o nome Perfalgan®. A solução de infusão é indicada para o tratamento de curto prazo da dor moderadamente severa, particularmente após as operações, e para o tratamento de curto prazo da febre, se a administração intravenosa for clinicamente justificada por causa do tratamento da dor ou febre urgentemente necessário ou se outros tipos de administração não forem possíveis. A administração ocorre como uma infusão de 15 minutos. Além do paracetamol, a solução de infusão contém como outros constituintes cloridreto monoidrato de cisteína, monoidrogenfos- fato di-hidrato de sódio, ácido clorídrico, manitol, hidróxido de sódio e água para injeção. O teor de sódio é mencionado como 0,04 mg/ml. A vida útil é mencionada como 2 anos, onde o armazenamento não deve ocorrer acima de 30 °C ou em uma refrigerador.

A EP-A 916 347 divulga formas tamponadas de injeção de paracetamol com base em solventes orgânicos, em particular etanol e álcool benzílico. Os agentes quelantes e antioxidantes são adicionados como esta- bilizantes.

A US-A 2005/0203175 divulga composições tamponadas para a administração parenteral de paracetamol em combinação com HCI de lidoca- ína, que contêm, inter alia,solventes orgânicos, agentes quelantes e antioxi- dantes.

O WO 02/072080 refere-se às soluções aquosas tamponadas de paracetamol e antioxidantes selecionados do grupo consistindo em ácido ascórbico, N-acetil-1-cisteína e outros estabilizantes contendo o grupo de SH. As soluções são convertidas em isotônicas usando NaCI.

A US 6.028.222 divulga soluções aquosas tamponadas de paracetamol que contêm um descontaminante de radical livre ou antagonistas de radical livre.

O WO 03/033026 refere-se às soluções aquosas de paracetamol que contêm propileno glicol e tampão de citrato e são obtidas por meio de um tratamento térmico designado.

A EP-A 1 889 607 divulga soluções aquosas tamponadas de paracetamol, que contêm glicose, frutose ou gluconato e sulfoxilati de formal- deído, sulfito de sódio ou ditionito de sódio.

A EP-A 1 752 139 refere-se às soluções aquosas de paracetamol e antioxidantes selecionados do grupo consistindo em ácido ascórbico, N-acetil-1-cisteína e outro estabilizantes contendo grupo de SH. As soluções são convertidas em isotônicas usando NaCI e possuem um teor de oxigênio de menos do que 1 mg/l.

A US 6.992.218 e FR-A 2 809 619 se referem aos processos para a preparação de soluções aquosas tamponadas de paracetamol tendo um teor de oxigênio de menos do que 2 ppm.

A US 2006/0084703 divulga as formulações aquosas de paracetamol, que contêm tampão, agente isotonicização e um dímero de paracetamol.

A US 2006/0292214 refere-se às composições que contêm paracetamol na forma nanoparticulada.

A KR 930 011 994 divulga, de acordo com o resumo, composições, inter alia, para a administração parenteral de paracetamol, em que o ingrediente ativo é dissolvido em polietileno glicol e propileno glicol. As com- posições são adequadas para a produção de comprimidos, cáμSulas, xaropes, supositórios e preparações de injeção. A informação sobre as composições aquosas não pode ser tomada, no entanto, do abstrato, em particular, também soluções de não infusão.

O WO 00/07588 diz respeito a uma composição de paracetamol essencialmente anidra, que contém polietileno glicol e álcool, e é diluída com água antes do uso para fornecer uma solução injetável.

A US 2005/203175 divulga uma composição de paracetamol que contém agente quelante, antioxidante e tampão.

O WO 01/08662 se refere a uma composição de paracetamol essencialmente anidra para a administração nasal.

O WO 2008/007150 divulga uma nanodispersão de paracetamol para a administração oral.

As composições farmacêuticas conhecidas da técnica anterior para a administração parenteral de paracetamol, no entanto, não são satisfatórias em todos os aspectos. O paracetamol é relativamente pouco solúvel e sensível à oxidação, razão pela qual as medidas apropriadas são habitualmente tomadas a fim de garantir uma estabilidade adequada de armazenagem das composições.

Assim, as composições farmacêuticas para a administração parenteral de paracetamol são habitualmente tamponadas, de tal forma que a ação tampão natural do sangue é sobreposta pelos tampões e, onde apropriado, uma única infusão relativamente lenta é possível. No caso de tampões de fosfato, em particular com cátions de metal divalentes (Ca2+, Mg2+), complexos insolúveis podem ser formados. Isso pode ter um efeito adverso, não só em pacientes com sintomas de deficiência apropriados, mas também co-infusão complexa com soluções de eletrólito adequadas, as quais podem ser indicadas em determinadas circunstâncias.

Além disso, muitas das composições farmacêuticas conhecidas contêm concentrações de eletrólito comparativamente elevadas, em particular também íons de sódio, que podem levar a uma mudança osmótica de água das células no interstício.

Além do mais, as composições farmacêuticas para a administração parenteral de paracetamol costumeiramente contêm uma multiplicidade de ingredientes diferentes, o que é desvantajoso, inter alia, do ponto de vista econômico. Por causa das exigências particulares de parenterais, os critérios particulares de pureza devem ser mantidos e regularmente monitorados analiticamente. Assim, as composições farmacêuticas conhecidas para a administração parenteral de paracetamol habitualmente contêm certos antio- xidantes, o que pode causar incompatibilidades e efeitos colaterais. Se tais antioxidantes forem dispensados, isso habitualmente resulta em uma menor estabilidade de armazenamento.

Outras composições farmacêuticas para a administração parenteral de paracetamol são preparadas em forma anidra, em particular na forma de soluções alcoólicas, que devem ser diluídas imediatamente antes da administração, por exemplo, com a água. Essas composições dessa maneira ainda não estão prontas para uso como tais, mas requerem medidas de preparação especiais relativamente envolvidas antes que elas possam ser utilizadas. As composições aquosas alcoólicas resultantes disso têm desvantagens consideráveis, sobretudo por causa do teor alcoólico, e são inadequadas, por exemplo, para infusão. As medidas de preparação, tais como diluição, também sempre implicam o perigo da introdução de contaminação, o que é arriscado com os critérios de esterilidade.

A invenção se baseia no objetivo de produzir composições farmacêuticas disponíveis para a administração parenteral, que possuam vantagens em comparação com as composições da técnica anterior.

Este objetivo é alcançado pelo assunto das reivindicações de patente.

Foi surpreendentemente observado que o paracetamol pode ser estabilizado contra a degradação oxidativa se a concentração de eletrólito for mantida baixa. A adição de eletrólitos leva a desestabilização.

Se a condutividade elétrica for tomada como uma medida do teor de eletrólitos, a estabilidade de armazenamento diminui com o aumento da condutividade elétrica. É possível por este meio preparar composições para a administração parenteral de paracetamol, em particular soluções de infusão, que conduzem com um mínimo de ingredientes e, no entanto, possuem uma estabilidade de armazenagem adequada.

Se os compostos consistentemente não iônicos ou zuiteriônicos, que aparentemente são eletricamente neutros, forem adicionados como ingredientes, estes virtualmente não aumentam a condutividade elétrica da composição, por meio da qual a estabilidade elevada de armazenamento da composição é mantida e, se necessário, dependendo do tipo de ingrediente, pode ser melhorada.

A invenção se refere a uma composição aquosa farmacêutica para administração parenteral, preferivelmente na forma de uma solução de infusão, que contém paracetamol e possui uma condutividade elétrica de no máximo 200 μS cm-1.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, é aquosa. Visto que ele é destinada para a administração parenteral, preferivelmente contém água para injeção (Ph. Eur.). De preferência, a água para injeção é o único constituinte líquido da composição de acordo com a invenção. Assim, a composição de acordo com a invenção de preferência não contém nenhum solvente orgânico. Entre estes ficam todos os compostos orgânicos de peso molecular essencialmente baixo, conheci-dos da pessoa versada na técnica, os quais são empregados exclusivamente para o propósito de aumentar a solubilidade do paracetamol em água. Estes especialmente incluem alcoóis , em particular CI-CÔ alcanóis tais como etanol, propileno glicol, glicerol, álcool benzílico e outros compostos orgânicos de baixo peso molecular que contêm grupos de hidroxila. Outros representativos são as substâncias de peso molecular mais elevado, em particular polietileno glicol, polipropileno glicol e suas misturas ou copolímeros. Particularmente preferível, a composição de acordo com a invenção não contém nenhum solvente orgânico selecionado do grupo consistindo em Cr CÔ alcanóis, propileno glicol e polietileno glicol (PEG).

As soluções de infusão e soluções de injeção devem ser diferenciadas uma da outra, em princípio.

A injeção é a injeção de medicamentos estéreis no corpo usando uma seringa e uma agulha oca. O volume de uma injeção é costumeiramente de 0,1 a 20 ml. Em contraste com a infusão, o medicamento é administrado ao longo de segundos até alguns minutos, em que a pressão manual é exercida sobre a seringa. As injeções muitas vezes não acontecem por via intravenosa, mas, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular. Neste caso, uma ação local deve ser alcançada, ou então, para uma ação sistêmica, um tipo de depósito de ingrediente ativo é formado localmente, de onde o ingrediente ativo é liberado gradualmente na circulação. Se os medicamentos forem injetados por via intravenosa, muita cautela é exigida. É muito importante que a taxa durante a administração (entre 1 a 3 ml por minuto) seja mantida de forma exata. No máximo 5 ml pode ser injetado desta forma. Se a dose necessária for maior, o medicamento deve ser injetado em uma solução portadora e fornecido por meio de uma infusão breve. A diferença básica para a infusão também é clara devido ao fato de que no caso de injeções, cuidado deve ser habitualmente tomado para que os recipientes maiores em particular não sejam atingidos com a agulha, já que de outra forma uma administração intravenosa ou intra-arterial não intencional seria alcançada, o que pode causar, por exemplo, um choque anafilático.

A infusão é habitualmente um influxo lento geralmente por gote- jamento de quantidades relativamente grandes (contendo produtos farmacêuticos) de líquido no corpo, em que, dependendo da duração da infusão, a diferenciação pode ser feita entre a infusão contínua (várias horas, muitas vezes também sem interrupção durante 24 horas) e infusões de curto prazo (menos do que 3 horas, frequentemente de 15 a 30 minutos). O influxo habitualmente ocorre por causa da pressão hidrostática da coluna de líquido no fornecimento, em contraste com a injeção, mas não por esforço ativo de pressão. As infusões frequentemente ocorrem por via intravenosa. A composição de soluções de infusão, portanto, geralmente difere fundamentalmente a partir da composição de soluções injetáveis, em particular também com respeito à concentração de ingrediente ativo.

Preferencialmente, na composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, todos os ingredientes estão presentes na forma completamente dissolvidos, isto é, não é preferivelmente uma dispersão, nem uma emulsão nem uma suspensão. A composição de acordo com a invenção é preferivelmente livre de partículas e de descoloração. Em particular, a composição de acordo com a invenção de preferência também não contém nenhuma nanopartícula.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém paracetamol (acetaminofeno). O paracetamol está preferivelmente presente na forma completamente dissolvido. A concentração do paracetamol na composição de acordo com a invenção está preferivelmente abaixo de sua concentração de saturação, particularmente preferível pelo menos 95% abaixo de sua concentração de saturação na temperatura ambiente.Em uma forma de realização preferida, a concentração do paracetamol está na faixa de 10,0 ± 7,5 g I-1,10,0 ± 6,0 g I-1,10,0 ± 5,0 g r1,10,0 ± 4,0 g l'1,10,0 ± 3,0 g I-1 ou 10,0 ± 2,5 g I-1; mais preferivelmente 10,0 ± 2,0 g I-1, ainda mais preferivelmente 10,0 ± 1,5 g I-1, o mais preferível 10,0 ± 1,0 g I-1, e em particular 10,0 ± 0,5 g I-1, com base na composição.

Em uma forma de realização preferida, o teor de paracetamol é menor do que 1,2% em peso ou mais do que 1,3% em peso, com base na composição.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, pode conter outros ingredientes ativos além do paracetamol. De preferência, a composição de acordo com a invenção, no entanto, contém paracetamol como o único ingrediente ativo.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, possui uma condutividade elétrica de no máximo 200 μS cm-1. A medição da condutividade elétrica de soluções aquosas é conhecida pela pessoa versada na técnica e mecanismos de medição adequados são obtidos comercialmente. A condutividade elétrica é preferivelmente medida na temperatura ambiente. De preferência, a condutividade elétrica da composição de acordo com a invenção é no máximo 190 μS cm-1, no máximo 180 μS cm-1, no máximo 170 μS cm-1, no máximo 160 μS cm-1, no máxi- mo 150 μS cm , no máximo 140 μS cm-1, no máximo 130 μS cm-1, no máximo 120 μS cm-1 ou no máximo 110 μS cm-1; mais preferivelmente no máximo 100 μS cm-1, no máximo 90 μS cm-1, no máximo 80 μS cm-1, no máximo 70 μS cm-1, ou no máximo 60 μS cm-1; ainda mais preferivelmente no máximo 50 μS cm-1, no máximo 40 μS cm-1, ou no máximo 30 μS cm-1; o mais preferível no máximo 25 μS cm-1, no máximo 20 μS cm-1 ou no máximo 15 μS cm-1; e em particular no máximo 12,5 μS cm-1, no máximo 10 μS cm-1 ou no máximo 7,5 μS cm-1.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, é portanto, distinguida por uma condutividade elétrica comparativamente baixa. Assim, em comparação a condutividade elétrica de uma solução salina isotônica (0,9% em peso de NaCI) é mais do que 7500 μS cm-1. A condutividade elétrica das composições aquosas é essencialmente influenciada por ions. Ela pode ser prevista com base na lei da raiz quadrada de acordo com Kohlrausch ou a teoria de Debye-Hückel-Onsager. Como ilustrado mais detalhadamente na seção experimental, o paracetamol em si praticamente não contribui para a condutividade elétrica (10 g de para-cetamol em 1000 ml de água: cerca de 4 μS/cm). Uma adição de 100 mg de NaCI a esta solução de ingrediente ativo (0,01% em peso de NaCI), no entanto, já leva a um aumento na condutividade elétrica para cerca de 200 p- S/cm.

Em conexão com as composições farmacêuticas para a administração parenteral, preferivelmente soluções de infusão, os eletrólitos e tampões em particular têm uma influência sobre a condutividade elétrica. Consequentemente , a composição de acordo com a invenção contém, se não todos, no máximo uma quantidade relativamente pequena de eletrólitos e/ou substâncias tamponantes.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, não contém virtualmente nenhum eletrólito trivalente, por exemplo, PO43‘ e HOC(CO2 )s- Em outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém virtualmente nenhum eletrólito bivalente, por exemplo, Ca , Mg2+, HPO42- e HOC(CO2-)2CO2H. Em uma outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém virtualmente nenhum eletrólito monovalente, por exemplo, Na+, K+, NH4+, Cl-, CH3CO2-, H2PO4- e HOCCO2-(CO2H)2.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, possui uma capacidade tampão p de no máximo 5 mmol I-1 pH-1. A definição e a determinação da capacidade tampão £ são conhecidas da pessoa versada na técnica. Em geral, a capacidade tampão é aquela quantidade de substância de um pro- teólito forte (ácido ou base), que é necessário para mudar o pH da composição em uma unidade. De preferência, a medição da capacidade tampão o- corre em temperatura ambiente.

De preferência, a composição de acordo com a invenção, preferivelmente uma solução de infusão, possui uma capacidade tampão 0 de no máximo 4,5 mmol I-1 pH-1, no máximo 4,0 mmol I-1 pH-1, no máximo 3,5 mmol I-1 pH-1, no máximo 3,0 mmol I-1 pH-1, no máximo 2,5 mmol I-1 pH-1, no máximo 2,0 mmol I-1 pH-1, no máximo 1,5 mmol I-1 pH-1, ou no máximo 1,0 mmol I-1 pH-1; preferivelmente no máximo 0,9 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,8 mmol I-1 pH 1, no máximo 0,7 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,6 mmol I-1 pH'1, no máximo 0,5 mmol 11pH 1, no máximo 0,4 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,3 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,2 mmol I-1 pH-1, ou no máximo 0,1 mmol I-1 pH-1; ainda mais preferivelmente no máximo 0,09 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,08 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,07 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,06 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,05 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,04 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,03 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,02 mmol I-1 pH-1ou no máximo 0,01 mmol I-1 pH-1; o mais preferível no máximo 0,009 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,008 mmol I-1 pH-1, no máximo 0,007 mmol I-1 pH'1, no máximo 0,006 mmol I-1 pH-1, ou no máximo 0,005 mmol I-1 pH-1; particularmente preferível a composição de acordo com a invenção é virtualmente não tamponada.

De preferência, a composição de acordo com a invenção, preferivelmente uma solução de infusão, possui um pH na faixa de 5,0 a 7,5. Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção possui um pH na faixa de 5,5 ± 0,5, mais preferivelmente de 5,5 ± 0,4, ainda mais preferivelmente de 5,5 ± 0,3, o mais preferível de 5,5 ± 0,2 e em particular de 5,5 ± 0,1. Em outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção possui um pH na faixa de 6,0 ± 0,5, mais preferivelmente de 6,0 ± 0,4, ainda mais preferivelmente de 6,0 ± 0,3, o mais preferível de 6,0 ± 0,2 e em particular de 6,0 ± 0,1. Em uma forma de realização adicional, a composição de acordo com a invenção possui um pH na faixa de 6,5 ± 0,5, mais preferivelmente de 6,5 ± 0,4, ainda mais preferivelmente de 6,5 ± 0,3, o mais preferível de 6,5 ± 0,2 e em particular de 6,5 ± 0,1. Em outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção possui um pH na faixa de 7,0 ± 0,5, mais preferivelmente de 7,0 ± 0,4, ainda mais preferivelmente de 7,0 ± 0,3, o mais preferível de 7,0 ± 0,2 e em particular de 7,0 ± 0,1.

Em uma forma de realização particularmente preferida, o pH da composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, é nativa, isto é, ele é fixado pelos ingredientes e não influenciado nem pela adição de tampão, nem pela adição de ácido ou base forte.

De preferência, a composição de acordo com a invenção, preferivelmente uma solução de infusão, contém um ou mais agentes de isotoni- cização não iônicos. Os agentes de isotonicização não iônicos adequados são conhecidos da pessoa versada na técnica, em particular glicose, frutose e manitol. De preferência, o agente de isotonicização não iônico é um álcool de açúcar, em particular manitol (manita).

A concentração do agente de isotonicização não iônico, de preferência manitol, está preferivelmente na faixa de 35 ± 25 gl'1, mais preferivelmente 35 ± 20 gl-1, ainda mais preferivelmente 35 ± 15 gl'1, o mais preferível 35 ± 10 gf1, e em particular 35 ± 5 gl-1, com base na composição. Em uma forma de realização preferida, o teor absoluto de manitol é menor do que 0,91% em peso ou mais do que 1,17% em peso, com base na composição, preferivelmente uma solução de infusão.

De preferência, a proporção em peso do agente de isotonicização não iônico, de preferência manitol, é maior do que a proporção em peso de paracetamol na composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão. De preferência, a relação peso relativa de agente de isotonicização não iônico:paracetamol é > 1:1, mais preferivelmente > 1,5:1, ainda mais preferivelmente > 2:1, o mais preferível > 2,5:1 e em particular >3:1 ou > 3,5:1. Em uma forma de realização preferida, a relação de peso relativa de paracetamol para manitol é maior do que 1:0,7 ou menor do que 1:1.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém cisteína, se apropriado adicionalmente em manitol. Embora a cisteína esteja presente em pH 7 como um zuiteríon, é interpretada de acordo com a invenção por causa de sua eletroneutralidade como um agente de isotonicização não tônico, que virtualmente não contribui para a condutividade elétrica da composição. Observou-se que a cisteína em pH 5,5 a 7 não possui de modo algum nenhuma propriedade tampão.

A concentração da cisteína é de preferência na faixa de 0,1 ± 0,09 gl’1, mais preferivelmente 0,1 ± 0,08 gl'1, ainda mais preferivelmente 0,1 ± 0,07 gl’1, o mais preferível 0,1 ± 0,06 gl'1, e em particular 0,1 ± 0,05 gl'1, com base nas composições, preferivelmente uma solução de infusão.

De preferência, a proporção em peso de paracetamol é maior do que a proporção em peso de cisteína na composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão. De preferência, a relação de peso relativa de paracetamokcisteína é > 50:1, mais preferivelmente >60:1, ainda mais preferivelmente > 70:1, o mais preferível > 80:1 e em particular > 90:1 ou > 95:1.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém tanto manitol quanto cisteína. Neste caso, a proporção em peso de manitol é de preferência maior do que a proporção em peso de cisteína na composição de a- cordo com a invenção. De preferência, a relação de peso relativa de mani- tokcisteína é > 100:1, mais preferivelmente > 200:1, ainda mais preferivelmente > 250:1, o mais preferível > 300:1 e em particular > 350:1 ou > 360:1.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém, em sua totalidade, completamente no máximo 100 mmol/l de cátions de metal alcalino, mais preferivelmente completamente no máximo 10 mmol/l, ainda mais preferivelmente completamente no máximo 1,0 mmol/l, o mais preferível completamente no máximo 0,1 mmol e em particular completamente no máximo 0,01 mmol/l. Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém virtualmente nenhum sal, nem dissolvido nem sólido. Nesta composição, os compostos zuiteriônicos sob condições isoelétricas, por exemplo, aminoácidos tais como a cisteína, não são interpretados como sais.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, não contém nenhum agente quelante, por exemplo, EDTA.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém completamente no máximo 5 ingredientes, isto é, além de paracetamol e água a composição consiste de no máximo 3 outros ingredientes. Os compostos iônicos que se dissociam em água para fornecer cátions e ânions contam aqui como 2 compostos. Particularmente preferível, a composição de acordo com a invenção contém no máximo 4 ingredientes. Particularmente preferível, a composição de acordo com a invenção consiste de água, paracetamol e manitol e/ou cisteína.

Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, contém, além de água, paracetamol e um ou mais agentes isotonicização não iônicos, sem mais nenhum ingrediente em absoluto.

A composição de acordo com a invenção é de preferência pronta para uso, isto é, pode ser preferivelmente administrada imediatamente, em particular sem medidas de preparação específicas (pronta para uso). Assim preferivelmente não é necessário para a composição de acordo com a invenção ser diluída ou para outros ingredientes ter de ser adicionada antes que a composição possa ser administrada ao paciente.

A composição de acordo com a invenção é destinada para a administração parenteral, em particular para a infusão intravenosa, isto é, é preferivelmente uma solução de perfusão. Para este propósito, é necessário para a composição ter uma osmolaridade fisiologicamente tolerável (ou os- molalidade). De preferência, a composição de acordo com a invenção possui uma osmolaridade de pelo menos 0,22 osmol I-1, mais preferivelmente pelo menos 0,23 osmol I-1, mais preferivelmente pelo menos 0,24 osmol I*1, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,25 osmol I-1, o mais preferível pelo menos 0,26 osmol I-1, e em particular pelo menos 0,27 osmol I-1. Preferivelmente, a composição de acordo com a invenção possui uma osmolaridade e no máximo 0,36 osmol I-1, mais preferivelmente no máximo 0,34 osmol I-1, mais preferivelmente no máximo 0,32 osmol I-1, ainda mais preferivelmente no máximo 0,30 osmol I"1, o mais preferível npo máximo 0,29 osmol I-1, e em particular no máximo 0,28 osmol I-1. Em comparação, uma solução salina isotônica contém 0,9% (por cento em massa) de cloreto de sódio e corresponde com uma osmolaridade de 308 mosmol/l aproximada àquela do plasma sanguíneo. A osmolaridade teórica de uma solução de infusão de Ringer é 309 mOsm/l. A osmolaridade teórica de uma solução de lactato de Ringer está entre 262 e 293 mOsm/l.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, é distinguida por uma estabilidade de armazenamento destacada. Foi surpreendentemente observado que com baixa condutividade elétrica, e acompanhando-a, concentração de eletrólito correspondentemente menor, as substâncias tampão podem ser completamente dispensadas e uma estabilidade de armazenamento adequada é, no entanto, alcançada. Preferivelmente, o teor de paracetamol após a armazenagem a 60 °C durante 4 semanas em recipientes fechados é de pelo menos 99,0% do paracetamol originalmente contido na composição, isto é, antes do armazenamento, mais preferivelmente pelo menos 99,2%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,4%, o mais preferível pelo menos 99,6% e em particular pelo menos 99,8%, de preferência sob as condições ilustradas mais de perto na se-ção experimental.

A composição de acordo com a invenção, de preferência uma solução de infusão, pode ser preparada por processos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica. De preferência, em primeiro lugar aqui

A) água para injeção com um teor de oxigênio de menos do que 0,50 mg/l é introduzida;
B) paracetamol e os outros ingredientes são dissolvidos na água A) nas quantidades desejadas com tanta exclusão extensiva de oxigênio quanto possível; e
C) se necessário o pH da solução é ajustado para o valor desejado mediante a adição de um ácido ou base fisiologicamente tolerável.
Convenientemente
D) a solução ajustada para o pH desejado é depois filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 pm, subsequentemente suprida dentro de recipientes para soluções de infusão e esterilizada com calor a 121 °C durante 15 min.

Uma outra variante preferida do processo para a preparação da solução de acordo com a invenção fornece um gás inerte a ser levado através da água na etapa A) para expulsar o oxigênio e isso durante a mistura na etapa B) e se apropriado em todas as outras etapas para o trabalho ser realizado sob uma atmosfera de gás inerte.

Um outro aspecto da invenção refere-se aos recipientes que contêm a composição de acordo com a invenção. Aqui, a composição de acordo com a invenção está preferivelmente presente como uma preparação "pronta para uso", isto é pode ser utilizada imediatamente. Em particular, de preferência nenhuma etapa de diluição ou dissolução é necessária antes do uso.

A composição de acordo com a invenção é de preferência acondicionada em recipientes habituais para preparações parenterais. Os recipientes podem ser garrafas ou sacos, tais como são os habituais para soluções prontas para injeção. Os recipientes produzidos de vidro ou de plástico são preferidos. Se eles forem recipientes de plástico, estes preferivelmente consistem de um material com base em poliolefinas e são opcionalmente cercados por um segundo saco, que contém uma camada de barreira de oxigênio, possivelmente com um absorvedor de oxigênio entre os sacos. Os materiais de embalagem adequados são conhecidos da pessoa versada na técnica. Neste contexto, referência pode ser feita totalmente, por exemplo, a E. Bauer, Pharmaceutical Packaging Handbook, Informa Health Care 2009; ou D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis 2000.

A composição de acordo com a invenção pode ser acondicionada sob gás de proteção, por exemplo, sob N2, CO2 ou Ar. Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção possui um teor de oxigênio dissolvido de no máximo 50 ppm, mais preferivelmente no máximo 20 ppm, ainda mais preferivelmente no máximo 10 ppm, o mais preferível no máximo 5 ppm e em particular no máximo 2 ppm ou no máximo 1 PPm.

De preferência, a composição é livre de solventes orgânicos, possui um pH na faixa de 5,5 a 7 e um teor de oxigênio de no máximo 2,00 mg/l, mais preferivelmente, no máximo, 1,50 mg/l, ainda mais preferivelmente no máximo 1,25 mg/l , o mais preferível no máximo 1,00 mg/l, e em particular no máximo 0,50 mg/l.

A administração parenteral da composição de acordo com a invenção pode ser basicamente realizada de todas as maneiras habituais, em particular por via intravenosa, intra-arterial, por via subcutânea, intramuscular, por via intraventricular, intracaμSular, intraocular, intraespinal, intracister- nal, intraperitoneal, por via intranasal ou como um aerossol. De preferência, a administração é realizada por via intravenosa, em que a composição está preferivelmente presente como uma solução de infusão.

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção é uma solução de infusão que é preparada para a infusão intravenosa durante um período de tempo de 2 minutos a 24 horas, mais preferivelmente ao longo de um período de tempo de 3 minutos a 6 horas, ainda mais preferivelmente de 5 minutos à 1 hora, o mais preferível de 10 minutos a 45 minutos e em particular de 15 minutos.

Um outro aspecto da invenção refere-se à composição descrita acima, de preferência uma solução de infusão, para o tratamento da dor ou o 5 uso de paracetamol para a produção de uma composição descrita acima para o tratamento da dor. De preferência a dor é a dor moderadamente forte, preferivelmente a dor pós-operatória.

Em uma forma de realização preferida, o paciente é um paciente geriátrico ou pediátrico.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, mas não são designados para serem restritivos:

Soluções aquosas de paracetamol e outros ingredientes foram preparadas. A condutividade elétrica das soluções foi medida e a estabilidade de armazenamento de paracetamol foi determinada por meio da forma- 15 ção de produtos de degradação (para a formação do dímero cfe., Por exemplo, D. W. Pottert et al, J Biol Chem, 1985, 280(22), 12174-80; W. Clegg et al., Acta Crystallographica, 1998, C54, 1881-2).

Os resultados são resumidos em duas tabelas a seguir:

Claims

Composição aquosa farmacêutica na forma de uma solução de infusão, caracterizada pelo fato de que contém paracetamol e um agente de isotonização não iônico, preferivelmente manitol em uma faixa de 35 + 25 gl-1 com base na composição, e possui uma condutividade elétrica de no máximo 200 μS cm-1, em que a composição é isenta de quaisquer Ci-Ce alcanóis ou qualquer polietileno glicol.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui uma capacidade tampão β de no máximo 5,0 mmol l-1 pH-1
Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que possui um pH na faixa de 5,0 a 7,
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso do agente de isotonicização não iônico é maior do que a proporção em peso de paracetamol.
Composição de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizada pelo fato de que possui uma osmolaridade de pelo menos 0,25 osmol/l-1
Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que verdadeiramente é isenta de qualquer sal.
Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o paracetamol está presente em uma concentração de 10,0 ± 5,0 g l-1
Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o teor de paracetamol após o armazenamento a 60 °C durante 4 semanas é de pelo menos 99,0% do paracetamol originalmente contido na composição.
Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que está presente na forma pronta para uso.
Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que possui uma osmolaridade de no máximo 0,36 osmol/l-1