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Technisches Gebiet
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Diese
Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf eine vorgemischte pharmazeutische
Zusammensetzung, die Amiodaron enthält, zur parenteralen Verabreichung.
Insbesondere liefern die Zusammensetzung und das Verfahren zur Herstellung
derselben gegenüber
verdünnten
Formulierungen eine längere
Haltbarkeit und eine bessere Kompatibilität mit polymeren Behältern.
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Hintergrundtechnik
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Amiodaron-HCl,
(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodphenyl]methanon-Hydrochlorid,
ist ein Antiarrhythmikum der Klasse III, das die elektro-physiologischen
Merkmale aller vier Vaughan-Williams-Klassen besitzt. Das Hydrochloridsalz
wird derzeit in Ampullen vermarktet, die nach dem Verdünnen in
Dextrose zur intravenösen
Verabreichung geeignet sind (CORDARONE® IV,
Wyeth-Ayerst). Jeder
Milliliter einer CORDARONE®-Ampulle enthält 50 mg
Amiodaron-HCl, 20,2 mg Benzylalkohol, 100 mg Polysorbat 80 und Wasser
zur Injektion. Der pH des kommerziellen Produktes nach dem Verdünnen in
Dextrose beträgt ungefähr 3,8–4,0.
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Eine
Unannehmlichkeit bei einem Produkt nach dem Stand der Technik ist
der erforderliche Schritt des Mischens von 1–6 Ampullen in Dextrose vor
der Verabreichung. Da Amiodaron in Notfällen zur schnellen Stabilisierung
einer akuten Herzkammerarrhythmie bei einem Patienten verwendet
werden kann, verschwendet dieser Verdünnungsschritt wertvolle Zeit.
Andere Nachteile des Mischschrittes umfassen die Möglichkeit
von Dosierfehlern, Nadelstichen und/oder Lösungskontamination.
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Ein
anderer Nachteil des Produktes nach dem Stand der Technik ist der,
daß die
verdünnten
Formulierungen bei Raumtemperatur nur begrenzt haltbar sind. Im
allgemeinen müssen
die resultierenden verdünnten
Formulierungen aufgrund der durch das Öffnen des sterilen Behälters des
Konzentrats verringerten Sterilitätsvorkehrungen innerhalb von
24 Stunden nach dem Verdünnen
verwendet oder verworfen werden. Es liegt auf der Hand, daß diese
verworfenen Mengen des Produktes die Kosten für die Gesundheitsdienstleister
erhöhen.
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Ein
weiterer Nachteil ist, daß die
verdünnten
Formulierungen nachgewiesenermaßen
mit bestimmten polymeren Materialien aufgrund von Arzneimitteladsorption
inkompatibel sind. Mit diesem Phänomen
haben Gesundheitsdienstleister Probleme, oder es erfordert die Verwendung
von Behältern
zum Verdünnen
oder zur Abgabe, die aus einem speziellen Material sind.
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Die
Produktkonfiguration und die Amiodaronformulierungen, die in der
vorliegenden Erfindung beschrieben sind, überwinden diese Nachteile.
Die gebrauchsfertige vorgemischte Produktkonfiguration verhindert,
daß die
mit der Verdünnung
des Konzentrats verbrachte Zeit verloren geht, vermeidet die möglichen
Probleme einer Kontamination, ist zur Einschränkung der Verwendung scharfer
Nadeln hilfreich, verringert die Erzeugung medizinischen Abfalls
und räumt
Dosierfehler aus. Solche Vorteile sind der Tatsache zuzuschreiben, daß medizinisches
Personal nach Bedarf einfach einen vorrätigen Behälter mit der erfinderischen
Zusammensetzung ohne weitere Präparierung
verwenden kann. Überdies
verfügen
die neuen vorgemischten Amiodaronformulierungen über längere Haltbarkeit und eine
bessere Kompatibilität
mit polymeren Behältermaterialien.
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US-Patent Nr. 6,143,778 ,
erteilt am 7. November 2000 an Gautier et al., offenbart ein Konzentrat
aus einer Amiodaronzusammensetzung zur parenteralen Abgabe nach
dem Verdünnen.
Die offenbarte Zusammensetzung braucht eine physiologisch akzeptable
Pufferlösung,
die den aktiven Stoff lösen
und den pH der konzentrierten Zusammensetzung zwischen 2,4 und 3,8
halten kann (Gautier et. al., Spalte 4, Zeilen 8–54). Gautier et al. offenbaren
eine Amiodaronhydrochloridformulierung „die gleichzeitig konzentriert,
stabil und verdünnbar
ist". (Siehe Spalte
1, Zeilen 28–31, Spalte
3, Zeilen 34–39
und Zeilen 47–56).
Gautier et al. konzentrieren sich daher auf die Stabilität und das
Mischen des Konzentrats. Die Erfindung dieser Anmeldung liefert eine
vorgemischte Amiodaronhydrochloridformulierung, die nicht verdünnt werden
muß und
keinen Puffer nutzt, nicht einmal zum Auflösen des aktiven Stoffes, bevor
sie einem Patienten parenteral verabreicht wird.
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Eine
Erörterung
hinsichtlich verdünnter
Amiodaronkonzentrationen (d. h. Mischungen) werden von Gautier et
al. vorgebracht, jedoch werden keine Informationen geliefert, die
die Langzeitstabilität
(1 Jahr oder mehr) des verdünnten
Produktes erörtern
(Spalte 5, Zeilen 32–51).
In den Beispielen für
eine verdünnte
Form des Amiodarons lehren Gautier et al. pH-Werte von rund 4 (siehe
Beispiele 2, 4 und 6 der Tabelle, Spalte 6, Zeilen 45–53). Gautier
et al. beurteilen die Wichtigkeit eines eingeschränkten pH-Bereiches
von etwa 2,9 bis etwa 3,2, und bevorzugt eines pH von etwa 3,1 für die Langzeitstabilität und Behälterkompatibilität einer
verdünnten
Vorgemischformulierung nicht. Indem sie sich auf die Stabilität eines
Konzentrats, das für
eine unmittelbare Verwendung oder Aussonderung verdünnt werden
kann, konzentrieren, ignorieren Gautier et al. die möglichen
Probleme in bezug auf die Langzeitstabilität des verdünnten Produktes. Das heißt, außerhalb
des sehr engen pH-Bereiches
kann es zu Problemen mit Arzneimittelzersetzung, Teilchenbildung,
Bildung von Verunreinigungen und Behälterinkompatibilität kommen.
Durch das Ansprechen und Lösen
dieser Probleme unterscheidet sich die Vorgemischformulierung der
vorliegenden Erfindung von der Offenbarung von Gautier et al. sowohl
hinsichtlich des Konzentrats als auch des verdünnten Mischproduktes.
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Dem ähnlich lehrt
US-Patent Nr. 5,234,949 ,
erteilt am 10. August 1993 an Ehrenpreis et al., eine parenterale
Lösung
von Amiodaron in Acetatpuffer. Ehrenpreis et al. offenbaren einen
bevorzugten pH im Bereich von 3,5 bis 3,8 (Spalte 3, Zeilen 53–54). Dieser
Ansatz steht im Gegensatz zu der beanspruchten Zusammensetzung und
den Verfahren der vorliegenden Erfindung.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung liefert eine Lösung zur intravenösen Verabreichung
und ein Verfahren zur Herstellung derselben gemäß den Ansprüchen 1 und 20, zum Bei spiel
eine neue, gebrauchsfertige, vorgemischte Formulierung von Amiodaron
oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon, die zur intravenösen Verabreichung
und Dauerinfusion geeignet ist. Innerhalb eines speziellen pH-Bereiches
von etwa 2,9 bis etwa 3,2 verfügen
diese Formulierungen über
eine längere
Haltbarkeit und sind mit polymeren Behältermaterialien kompatibler.
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In
einem Aspekt der Erfindung wird die parenterale Lösung zur
intravenösen
Verabreichung mit Amiodaron als aktiver Inhaltsstoff bereitgestellt.
Der aktive Stoff wird in einer Lösung,
die keinen Puffer enthält
und Wasser zur Injektion und etwa 0,4–12 mg/ml eines nicht-ionischen
grenzflächenaktiven
Mittels umfaßt,
in einem Konzentrationsbereich von 0,2 bis 6 mg/ml löslich gemacht,
wobei die Lösung
keine Verdünnung
vor dem Verabreichen erfordert und einen pH-Wert innerhalb des Bereichs
von etwa 2,9 bis etwa 3,2 aufweist. Gegebenenfalls kann der Lösung auch
ein osmotisches Mittel zugegeben werden.
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In
noch anderen Aspekten zeigt die Lösung bei Raumtemperatur eine
Arzneimittel-Zersetzung
von weniger als 3% pro Jahr, einen Arzneimittelverlust aufgrund
von Adsorption durch Behälter
aus polymerem Material von weniger als 3% unter der Voraussetzung
eines Verhältnisses
von Kunststoffoberfläche
zu Lösungsvolumen
von näherungsweise
4 cm, eine minimale Bildung unlöslicher
Teilchen und eine Rate der Bildung von Gesamtverunreinigung von
weniger als 0,02% (w/v) Gesamtverunreinigungen/Woche.
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In
einem Verfahren zur Herstellung einer Amiodaronlösung, welche für die intravenöse Verabreichung geeignet
ist, offenbart die vorliegende Erfindung die Schritte des Bereitstellens
einer wirksamen Menge einer Amiodaronlösung als einen aktiven Inhaltsstoff.
Der aktive Inhaltsstoff wird in einer Wasser/grenzflächenaktives
Mittel-Lösung löslich gemacht,
dann vor dem Verdünnen
der Vorgemischlösung
abgekühlt.
Gegebenenfalls kann der Lösung
zu diesem Zeitpunkt ein osmotisches Mittel zugegeben werden. Dann
wird der pH-Wert mit einem geeigneten pH-Wert-Einstellungsmittel
auf einen Bereich von etwa 2,9 bis etwa 3,2, am stärksten bevorzugt
etwa 3,1, eingestellt. Dann wird das Vorgemisch mit Wasser zur Injektion
weiter auf den Endkonzentrationsbereich des aktiven Inhaltsstoffes
von 0,2 bis 6 mg/ml verdünnt,
wobei die wäßrige Endlösung keinen
Puffer enthält.
Dann werden die richtigen Behälter
mit der Endlösung,
die ohne weitere Verdünnung
einem Patienten direkt verabreicht werden kann, gefüllt.
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Andere
Vorteile und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden beim Lesen
der folgenden ausführlichen
Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den anhängenden
Zeichnungen und Ansprüchen
ersichtlich.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Um
die vorliegende Erfindung noch leichter verständlich zu machen, werden dieser
vier Zeichnungen beigelegt, worin:
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1 eine
grafische Darstellung ist, die die Raten der Bildung von Gesamtverunreinigung
für das
verdünnte
CORDARONE®-Produkt
(pH = 3,9) und die vorgemischte Amiodaronformulierung (pH = 3,0)
bei 25°C in
einem Glasbehälter
vergleicht;
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2 eine
grafische Darstellung ist, die die Raten der Zersetzung aktiven
Amiodarons über
einen Zeitraum von fünf
Monaten bis ein Jahr für
das verdünnte
CORDARONE®-Produkt
(pH = 3,9) und die vorgemischte Amiodaronformulierung (pH = 3,0)
bei 25°C
in einem Kunststoffbehälter
vergleicht;
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3 eine
grafische Darstellung ist, die die Prozentsätze der Arzneimitteladsorption
bei 25°C
nach einem Zeitraum von fünf
Monaten bis ein Jahr in einem Kunststoffbehälter für das verdünnte CORDARONE®-Produkt
(pH = 3,9) und die vorgemischte Amiodaronformulierung (pH = 3,0)
vergleicht; und
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4 eine
grafische Darstellung ist, die die Teilchenzählungen (USP 788) nach einem
Zeitraum von ein bis zwei Monaten und einem Zeitraum von vier bis
fünf Monaten
für das
verdünnte
CORDARONE®-Produkt (pH
= 3,9) und die vorgemischte Amiodaronformulierung (pH = 3,0 und
2,5) in einem Kunststoffbehälter
vergleicht.
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Ausführliche Beschreibung
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Während diese
Erfindung Ausführungsformen
in vielen unterschiedlichen Formen zuläßt, wird diese Offenbarung
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung ausführlich
beschreiben. Die vorliegende Offenbarung soll als ein Beispiel für die Prinzipien
der Erfindung angesehen werden und den breiten Aspekt der Erfindung
nicht auf die veranschaulichten Ausführungsformen beschränken.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden vorgemischte parenterale Formulierungen bereitgestellt, die
als einen aktiven Inhaltsstoff ein substituiertes Benzofuran-Arzneimittel enthalten.
Der aktive Inhaltsstoff hat die folgende Strukturformel:
worin R
i eine
oder mehrere Gruppen, ausgewählt
aus Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Halogen-Substituenten,
ist; R
1 einen Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-
oder Halogen-Substituenten darstellt, X einen oder mehrere Iod-
oder Brom-Substituenten an dem Phenylring umfaßt; R
2 eine
Dialkylaminogruppe wie N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino darstellt;
wobei R
2 auch ein 1-substituierter Heterozyklus
wie 1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl oder 1-Piperadinyl sein kann.
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Amiodaron
und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon
sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Amiodaron
hat die folgende Strukturformel:
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Geeignetes
Amiodaron wird von ISOCHEM, Frankreich verkauft. Die Konzentration
von Amiodaron beträgt
etwa 0,2–6
mg/ml. Die Formulierungen können
auch näherungsweise
0,4–12
mg/ml eines nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittels wie eines
ethoxylierten Polysorbats (z. B. Polysorbat 80), eines Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymers, eines
polyethoxylierten Rizinusöls
und/oder eines Polyethylenglycolhydroxystearats wie PEG-660 12-Hydroxystearat
enthalten. Das nicht-ionische grenzflächenaktiv Mittel ist bevorzugt
entweder Polysorbat 80 (TWEEN80 ®) oder
Polyethy lenglycolhydroxystearat (SOLUTOL® HS-15).
Die Lösungen enthalten
keinen Puffer und können
gegebenenfalls auch ein osmotisches Mittel wie Dextrose, Mannitol,
Sorbitol, Glycerol, Aminosäuren
wie Glycin oder Salze wie Natriumchlorid enthalten. Die Lösungen haben
bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von etwa 2,9 bis etwa 3,2, wobei
ein anfänglicher
pH-Wert von etwa 3,1 der optimale pH-Wert für die Lösung ist. Dieser anfängliche
pH-Bereich ist bevorzugt, da die parenteralen Formulierungen besonders
stabil sind, einen geringen Prozentsatz an Arzneimittel-Zersetzung
(siehe 1 und 2), minimale Arzneimitteladsorption
polymerer Behältermaterialien
(siehe 3) und minimale Teilchenbildung (siehe 4)
aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung liefert zudem ein Verfahren zur Herstellung
von Amiodaronlösungen,
welche für
die intravenöse
Verabreichung geeignet sind. Das Verfahren umfaßt die Schritte: (1) des Bereitstellens eines
wirksamen Inhaltsstoffes oder wirksamer Inhaltsstoffe einer Amiodaronlösung; (2)
des Bereitstellens von Wasser zur Injektion; (3) des Bereitstellens eines nicht-ionischen
grenzflächenaktiven
Mittels, wie TWEEN80 ® oder
SOLUTOL®HS-15;
(4) des Mischens einer wirksamen Menge des nicht-ionischen grenzflächenaktiven
Mittels mit erwärmtem
Wasser zur Injektion; (5) des Löslichmachens
einer wirksamen Menge des aktiven Inhaltsstoffes in der erwärmtes Wasser/grenzflächenaktives
Mittel-Lösung;
(6) des Abkühlens
und Verdünnens
der Lösung;
(7) des Einstellens des anfänglichen
pH-Wertes der Lösung
mit einem geeigneten pH-Wert-Einstellmittel innerhalb eines Bereiches von
näherungsweise
2,9 bis näherungsweise
3,2; (8) des Verdünnens
der Lösung
auf den Endkonzentrationsbereich des aktiven Inhaltsstoffes von
0,2 bis 6 mg/ml mit Wasser zur Injektion, die keinen Puffer enthält; (9) des
Füllens
geeigneter Behälter
mit der Lösung.
Der pH-Wert kann leicht von dem anfänglichen pH-Wert abweichen,
sollte jedoch im angegeben Bereich bleiben.
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Gegebenenfalls
kann das Verfahren auch den Schritt des Mischens eines osmotischen
Mittels wie Dextrose, Mannitol, Sorbitol, Glycerol, Aminosäuren, anorganischer
Salze und jeder Kombination dieser osmotischen Einstellmittel in
die Lösung
umfassen. Ferner kann das Verfahren auch den Schritt des Sterilisierens der
Lösung
entweder vor oder nach dem Füllschritt
durch jedes geeignete Sterilisationsverfahren, einschließlich Hitze-,
Strahlungs-, Hoch- oder Niedrigenergieelektronenstrahlsterilisation,
oder durch die Verwendung von Filtermembransterilisation umfassen.
Derzeit wird die Sterilisation durch ein aseptisches Füllverfahren ähnlich dem
in
US- Patent Nr. 4,695,337 von
Christine und den
US-Patenten
Nr. 4,761,197 und
4,964,944 beide
von Christine et. al., alle an den Rechtsnachfolger der vorliegenden
Erfindung abgetreten, beschriebenen erreicht und aufrechterhalten.
Andere terminale Sterilisationsverfahren, die einem Fachmann bekannt
sind, sind auch anwendbar.
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Bei
der Herstellung unter Verwendung der offenbarten Verfahren zeigt
die vorliegende Vorgemischlösung
bei Raumtemperatur eine Arzneimittel-Zersetzung von weniger als
3% pro Jahr, einen Arzneimittelverlust aufgrund von Adsorption durch
Behälter
aus polymerem Material von weniger als 3% unter Vorgabe eines Verhältnisses
einer Kunststofffläche
zu Lösungsvolumen
von näherungsweise
4 cm–1,
eine minimale Bildung unlöslicher
Teilchen und eine Rate der Bildung von Gesamtverunreinigung von
weniger als 0,02% (w/v) Gesamtverunreinigungen/Woche. Diese überraschenden
Ergebnisse sind eine bemerkenswerte Verbesserung gegenüber dem
derzeit erhältlichen
kommerziellen Produkt, das vor der Verabreichung verdünnt werden
muß.
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Folgendes
ist ein nicht einschränkendes
Beispiel der vorliegenden Erfindung und soll den Umfang der vorliegenden
Erfindung nicht einengen.
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Beispiel: Herstellung einer vorgemischten
Amiodaronformulierung
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In
einen ummantelten 20-l-Rührkessel
wurden 6 l destilliertes, deionisiertes Wasser gegeben. Hierzu wurden
54 g Tween 80 gegeben und das Gemisch wurde auf 55°C gebracht.
27 g Amiodaronhydrochlorid wurden dem Gemisch zugegeben und bis
zur Auflösung
gerührt.
Das Gemisch wurde dann auf 30°C
abgekühlt, und
681 g wasserfreie Dextrose wurden zugegeben und bis zur Auflösung gerührt. Das
Gemisch wurde dann bevorzugt auf 13,5 l verdünnt und der pH der Lösung mit
1 N Natriumhydroxid und/oder 1 N Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Dann
konnte die Lösung
mit destilliertem, deionisiertem Wasser auf 15 l verdünnt werden.
So wurde eine Lösung
mit einer Arzneimittelkonzentration von näherungsweise 1,8 mg/ml und
einem pH = 3,0 erhalten.
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Es
ist herausgefunden worden, daß wie
oben hergestellte Amiodaronformulierungen nach dem Verdünnen stabiler
sind als das derzeit vermarktete Produkt CORDARONE®. 1 zeigt
die Rate der Bildung von Gesamtverunreinigungen in dem verdünnten CORDARONE®-Produkt
(pH = 3,9) gegenüber
der neuen vorgemischten Amiodaronformulierung (pH = 3,0) bei 25°C. Beide
Formulierungen wurden in einem Glasbehälter gelagert. Es wurde herausgefunden,
daß unter
diesen Bedingungen die Rate der Bildung von Gesamtverunreinigung
in dem CORDARONE®-Produkt und dem neuen
Amiodaron-Vorgemisch der betreffenden Erfinder näherungsweise 0,142% bzw. 0,016%
(w/v) Gesamtverunreinigungen/Woche beträgt. 2 zeigt
die Rate der Zersetzung aktiven Amiodarons über einen Zeitraum von fünf Monaten
bis ein Jahr für
das verdünnte
CORDARONE®-Produkt
nach dem Mischen (pH = 3,9) und die vorgemischte Amiodaronformulierung
der vorliegenden Erfindung (pH = 3,0) bei 25°C in einem Kunststoffbehälter. Demnach
ist die neue vorgemischte Amiodaronformulierung signifikant chemisch
stabiler als das derzeit vermarktete CORDARONE®-Produkt
nach dem Mischen, das unter denselben Bedingungen gelagert wurde.
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Kunststoffbehälter, die
für die
vorliegende Erfindung verwendbar sind, umfassen die vom Rechtsnachfolger
der vorliegenden Anmeldung unter den Markennamen GALAXY
TM,
INTRAVIA
TM und VIAFLEX
TM vermarkteten.
Diese Behälter
werden in den
US-Patenten Nr.
4,686,125 von Johnston et. al.,
4,692,361 von Johnston et. al.,
4,779,997 von Schmidt,
5,849,843 von Laurin et.
al.,
5,998,019 von Rosenbaum
et. al.,
6,168,862 von
Rosenbaum et. al. und Des.
324,566 von
Schmidt et. al offenbart. Überdies
veranschaulicht die europäische
Anmeldung mit der Veröffentli chungsnummer
EP 0902144.9 einen alternativen
Behälter.
Es wird jedoch in Erwägung
gezogen, daß die
meisten Kunststoffbehälter
zu vergleichbaren Ergebnissen führen.
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Zudem
wurde herausgefunden, daß wie
oben hergestellte Amiodaronformulierungen mit polymeren Behältermaterialien
im Vergleich zu dem derzeit vermarkteten verdünnten CORDARONE®-Produkt
kompatibler sind. 3 zeigt den prozentualen Verlust
an Amiodaron aufgrund von Adsorption nach einem Zeitraum von fünf Monaten
bis ein Jahr Lagerung in einem Kunststoffbehälter bei 25°C. Die Arzneimittelkonzentration, die
Polysorbat-80-Konzentration, die Behälterkonfiguration und das Lösungsvolumen
waren für
beide Formulierungen praktisch identisch. Es wurde herausgefunden,
daß unter
diesen Bedingungen die prozentuale Arzneimitteladsorption für das CORDARONE®-Produkt
(pH = 3,9) und die neuen Amiodaron-Vorgemisch-Formulierungen (pH = 3,0) näherungsweise
4,3% bzw. 1,6% betragen. Demnach war mit der neuen vorgemischten Amiodaronformulierung
signifikant weniger Arzneimittelbindung an das polymere Material
zu beobachten.
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Wie
oben hergestellte Amiodaronformulierungen bildeten zudem weniger
partikulären
Stoff über
die Zeit im Vergleich zu dem derzeit vermarkteten CORDARONE®-Produkt nach dem
Mischen. 4 zeigt die 5-μm-Teilchenzählungen,
gemessen durch Verschattung-Teilchenzählung-Test (USP 788) nach einem
Zeitraum von ein bis zwei Monaten und vier bis fünf Monaten in einem Kunststoffbehälter bei
25°C für das vermarktete
CORDARONE®-Produkt
nach dem Mischen (pH = 3,9) und die neuen vorgemischten Amiodaronformulierungen
(pH = 3,0 und 2,5). Die Gesamtzahl unlöslicher Teilchen ist minimal
für die
vorliegende Erfindung, bildet bevorzugt weniger als 150 Teilchen,
stärker
bevorzugt weniger als 100 Teilchen und am stärksten bevorzugt weniger als
50 Teilchen über
die Zeit. Die kleinste Anzahl an Teilchen war in dem stärker bevorzugten pH-Wertbereich
(pH = 2,9–3,2)
für die
vorliegende Erfindung zu beobachten. Ähnliche Trends waren in den 2-μm- und 10-μm-Teilchengrößenkanälen zu beobachten.
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Während die
speziellen Ausführungsformen
veranschaulicht und beschrieben worden sind, wird der Schutzumfang
nur durch den Umfang der anhängenden
Ansprüche
eingeschränkt.
