PT98790B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo florfenicol - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica injectável para utilização veterinária, que consiste em se incluir na referida composição Florfenicol, N-metil-2-pirrolidona, polietileno-glicol e um agente redutor da viscosidade. A composição ê quimica e fisicamente estável, apresenta níveis sanguíneos constantes e não produz efeitos secundários indesejáveis.

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Este invento relaciona-se com composições farmacêuticas contendo florfenicol como o ingrediente activo, e particularmente com composições injectáveis apresentando uma concentração elevada de florfenicol.

florfenicol [D-(treo)-1-p-metilsulfonil-fenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-l-propanol] é um agente antibacterano conhecido e é de útil aplicação em veterinária. Ao tratar um animal grande, é por vezes desejável administrar uma composição apresentando uma concentração elevada de florfenicol. A grande quantidade de florfenicol assim administrada deve então de preferência apresentar níveis sanguíneos constantes e deve ser activa durante um período de tempo prolongado.

florfenicol apresenta uma baixa solubilidade na água, cerca de 1,3 mg/ml, e a preparação de uma solução injectãvel aquosa concentrada não é praticável devido ao grande volume requerido para administrar uma dose terapêutica.

florfenicol apresenta também uma baixa solubilidade em muitos solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como 1,2-propanediol, glicerina, e álcool benzílico.

florfenicol é geralmente solúvel em solventes polares apróticos, tais como N-metil-2-pirrolidona ou 2-pirrolidona; contudo, verificou-se que uma concentração destes solventes a níveis superiores a 30% originava irritação e lesão tissular no local da injecção após administração intramuscular.

RESUMO DO INVENTO

Verificou-se que composições injectáveis estáveis de florfenicol podem ser proporcionadas por meio de uma nova composição compreendendo:

a 50% em peso de Florfenicol;

a 65% em peso de solvente pirrolidona;

a 15% em peso de um agente redutor da viscosidade; e a 40% em peso de polietileno glicol.

As novas composições proporcionam níveis sanguíneos constantes durante um período de tempo prolongado e apresentam excelente estabilidade física e química.

CURTA DESCRIÇÃO DA FIGURA

A FIGURA 1 ilustra os níveis de florfenicol no soro em vitelos após uma única dose intramuscular de 20 mg/kg.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO florfenicol apresenta actividade antibacteriana e é útil em medicina veterinária (Merck Index, llth Edition, No. 4042). A Patente dos E.U.A. No. 4.235.892 descreve o composto e processos para a produção do referido composto; esta patente é aqui incorporada como referência.

De acordo com o presente invento, foi preparada uma nova composição que proporciona concentrações relativamente elevadas de florfenicol num sistema solvente orgânico único de um solvente pirrolidona tal como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona; polietileno glicol, e um agente redutor da viscosidade.

Composições de acordo com o presente invento podem compreender de 10 a 50% em peso de florfenicol, e de preferência de 20 a 40% em peso.

Os solventes pirrolidiona que podem ser utilizados neste invento incluem 2-pirrolidona e N-metil-2-pirrolidona. O solvente preferido é N-metil-2-pirrolidona. A quantidade de solvente pirrolidona nas composições do presente invento podem compreender de 10 a 65% em peso da composição total. Composições contendo acima de 30% em peso de solvente N-metil-2-pirrolidona podem causar irritação e lesão tissular no sítio da injecção após injecção intramuscular no gado.

Os polietileno glicois que são usados nas composições do presente invento incluem os que têm um peso molecular médio de 200-400. 0 polietileno glicol preferido tem um peso molecular médio de cerca de 300 e é também referido como PEG 300. A quantidade de polietileno glicol presente nas composições do presente invento variam entre 5 e 45% em peso, e de preferência entre 30 e 40% em peso.

Devido ao elevado conteúdo em sólidos de florfenicol nas composições do presente invento,é necessário um agente redutor da viscosidade a fim de proporcionar um produto com boa capacidade de passagem pela seringa. Exemplos de agentes redutores da viscosidade úteis no presente invento incluem: etanol e propileno glicol. O agente redutor da viscosidade preferido é o propileno glicol. A quantidade de agente redutor da viscosidade utilizada nas composições do presente invento varia entre 5 e 15% em peso da composição; de preferência entre 10 e 15% em peso.

As composições do presente invento são preparadas rãpidamente misturando o solvente pirrolidona e o agente redutor

da viscosidade com aproximadamente 90% do componente polietileno glicol. O florfenicol é dissolvido na solução e o volume é ajustado com o restante polietileno glicol. A solução transparente resultante é esterilizada por filtração.

As composições do presente invento apresentam propriedades desejáveis que são úteis para administração de concentrações relativamente elevadas de florfenicol. As composições apresentam caracteristicas de viscosidade desejáveis o que permite obter uma boa capacidade de passagem pela seringa com uma ampla gama de temperaturas e facilidade de processamento tal como boa taxa de fluxo através de membranas de filtração esterilizadoras. As composições são física e quimicamente estáveis, por exemplo, as composições são estáveis e mantêm as mesmas condições durante pelo menos dois anos quando armazenadas a temperaturas entre 2°C e 30°C. As composições proporcionam níveis sanguíneos terapêuticos durante um período de tempo prolongado e apresentam também uma tolerância aceitável por parte dos tecidos.

Os exemplos que se seguem descrevem detalhadamente o invento. Tornar-se-á aparente para os especialistas nesta técnica que se podem introduzir modificações, sem afastamento do âmbito e finalidades desta apresentação.

EXEMPLO 1

Uma solução injectável é preparada a partir dos que se seguem:

Ingredientes	Peso/ml
Florfenicol	3 00 mg
N-metil-2-pirrolidona	250 mg
Propileno glicol	150 mg
Polietileno glicol 300	Qs. ad. 1 ml

A solução é preparada de acordo com o processo que se seque: A N-metil-2-pirrolidona, propileno glicol e aproximadamente 90% do polietileno glicol 300 requerido são bem misturados sendo então florfenicol dissolvido na mistura. 0 volume é ajustado com o PEG 300 que resta e a solução transparente é esterilizada por filtração.

A administração intramuscular da formulação atrás indicada ao gado numa única dose de 20 mg/kg de florfenicol deu origem aos níveis séricos que se seguem:

Mg/ml Mg/ml Mg/ml

Concentração (max) 3,86 Concentração (12 horas) 1,94 Concentração (24 horas) 1,03

EXEMPLO 2

Uma solução injectável é preparada a partir dos que se seguem:

Ingredientes	Peso/ml
Florfenicol	300 mg
N-metil-2-pirrolidona	250 mg
Etanol	100 mg
Polietileno glicol 300	qs até 1 ml

A solução é preparada de acordo com o processo que se segue: A N-metil-2-pirrolidona, etanol e aproximadamente 90% do polietileno glicol 300 requerido, são bem misturados sendo então o florfenicol dissolvido na mistura. O volume é ajustado com o PEG 300 restante e a solução transparente é esterilizada por filtração.

EXEMPLO 3

Uma solução injectável é preparada a partir dos que se seguem:

Ingredientes	Peso/ml
Florfenicol	3 00 mg
N-metil-2-pirrolidona	350 mg
Propileno glicol	15 0 mg
Polietileno glicol 300	Qs. ad. 1 ml.

A solução é preparada de acordo com o processo que se segue descrito no Exemplo 1.

A administração intramuscular da formulação atrãs indicada ao gado numa dose única de 20 mg/kg de florfenicol deu origem aos níveis séricos que se seguem:

Concentração

Concentração

Concentração (max) (12 horas) (24 horas)

5.80 Mg/ml

1.80 Mg/ml 0,60 Mg/^ml

EXEMPLO 4

Uma solução ínjectãvel é preparada a partir dos que se seguem:

Ingredientes

Florfenicol

N-metil-2-pirrolidona

Etanol

Polietileno glicol 300

Peso/ml

00 mg 350 mg 100 mg Qs ad. 1 ml

A solução é preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.

Claims (4)

1^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização veterinária, caracterizado por se incluir na referida composição:

10 a 50% em peso de florfenicol;

10 a 65% em peso de um solvente pirrolidona;

5 a 15% em peso de agente redutor da viscosidade;

5 a 40% em peso de polietileno-glicol.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o solvente pirrolidona é seleccionado de entre o grupo que consiste em 2-pirrolidona e N-metil-2-pirrolidona.

33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o solvente pirrolidona é N-metil-2-pirrolidona.

43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o polietileno-glicol tem um peso molecular médio entre 200 e 400.

53. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que 0 polietileno-glicol tem um peso molecular médio de 300.

63. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o agente redutor da viscosidade é seleccionado de entre o grupo consistindo em etanol e propileno-glicol.

7-. - Processo de acordo com a reivindicação terizado por se preparar uma composição farmacêutica agente redutor da viscosidade é propileno-glicol.

6, carac em que

8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar uma composição farmacêutica compreenden do:

Peso/ml Ingrediente 3 00 mg Florfenicol 250 mg N-metil-2-pirrolidona 150 mg Propileno-glicol Qs. ad. 1 ml Polietileno-glicol 300.