CN112704662B - 利多卡因乳膏、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利多卡因乳膏、制备方法及其应用。所述利多卡因乳膏包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，所述油相组合物包括氢化卵磷脂，所述的乳膏在使活性成分利多卡因快速透皮产生镇痛效果的同时控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用。

Description

利多卡因乳膏、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种利多卡因乳膏、制备方法及其应用。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)分子式：C14H22N2O，分子量234.34，为白色结晶性粉末，熔点66–69℃，易溶于乙醇、氯仿和二氯甲烷，难溶于水，化学性质稳定，是一种常见的酰胺类局部麻醉剂及抗心律失常药，可以用于局部镇痛，通常以一水盐酸盐的形式存在，是可卡因的一种衍生物，但没有成瘾性。利多卡因通过血液吸收后或静脉给药后，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5mg/ml可发生惊厥。
国内临床上主要使用的剂型为盐酸利多卡因的注射剂和凝胶剂。然而，注射剂皮肤麻醉疼痛明显且长期给药易引起局部坏死，凝胶剂给药量大，且容易流失。此外，盐酸利多卡因气雾剂作为一种医院制剂在内窥镜检查中也应用较多。利多卡因的剂型还包括软膏剂、冻胶剂、漱口液、外用液、气雾剂或喷雾剂。这些剂型主要用于口腔、咽喉、气管、尿道等导管外壁、粘膜等处。目前上市的复方利多卡因乳膏是同方药业集团有限公司生产的药品，每克复方利多卡因乳膏产品中含丙胺卡因25mg与利多卡因25mg，可用于针穿刺和浅层外科手术的皮层局部麻醉。将乳膏涂于成人大腿无损皮肤处(60g/400cm2)，3小时后，大约5％的利多卡因和丙胺卡因被吸收；2～6h后达到最高血浆药物浓度，利多卡因和丙胺卡因分别为平均0.12和0.07μg/mL。
利多卡因透皮性差，因此在使用过程中，常常因浓度过大而对人体造成生理毒性，引起过敏反应等，辅以透皮吸收剂又会因吸收速度过快造成瞬间血药浓度过高而使利多卡因的毒性增加，损伤神经系统、心脏。
发明内容
鉴于上述问题，本发明提供了一种利多卡因乳膏、制备方法及其应用。所述的乳膏在使活性成分利多卡因快速透皮产生镇痛效果的同时控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用。
本发明具体技术方案如下：
1.一种利多卡因乳膏，其包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，
所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
2.根据项1所述的利多卡因乳膏，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
优选的，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯。
3.根据项1或2所述的利多卡因乳膏，其中，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。
4.根据项1-3中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa，优选为200k-600kDa，进一步优选为200k-400kDa；
优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k-10kDa，进一步优选为6k-8kDa；
优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k-5kDa，进一步优选为2k-5kDa。
5.根据项3所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3-8份；
所述油相组合物为11.3-40.3份，优选为16.2-32.0份，进一步优选为16.3-31.8份；
所述水相组合物为6.3-23.5份，优选为9.5-13.7份，进一步优选为9.9-13.0份；
所述苯甲醇为0.1-1.5份，优选为0.6-0.8份。
6.根据项5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份，优选为4-5重量份的情况下；
所述甘油为3-10重量份，优选为5-6重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.8重量份，进一步优选为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.7重量份，进一步优选为0.2-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份，优选为0.1-0.3重量份。
7.根据项5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份，优选为3-6重量份的情况下；
所述十六十八醇为3-10重量份，优选为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份，优选为0.8-1重量份；
所述矿油为5-15重量份，优选为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份，优选为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份，优选为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份，优选为0.1-0.2重量份。
8.一种制备利多卡因乳膏的方法，其包括下述步骤：
将油相组合物加热熔化得到溶液A；
将水相组合物加入水中溶解得到溶液B；
将溶液A加入到溶液B中进行均质，得到溶液C，然后加入利多卡因以及苯甲醇得到利多卡因乳膏，
其中所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
9.根据项8所述的方法，其中，在得到溶液A的步骤中，加热温度为80-85℃。
10.根据项8或9所述的方法，其中，在得到溶液B的步骤中，将水相组合物加入水中为将水相组合物加入到80-90℃的水中，溶解后维持80-85℃。
11.根据项8-10中任一项所述的方法，其中，在得到溶液C后加入利多卡因之前，将温度降至55-60℃。
12.根据项8-11中任一项所述的方法，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份，优选为4-5重量份的情况下；
所述甘油为3-10重量份，优选为5-6重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.8重量份，进一步优选为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.7重量份，进一步优选为0.2-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份，优选为0.1-0.3重量份。
13.根据项8-12中任一项所述的方法，其中，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯，
在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份，优选为3-6重量份的情况下；
所述十六十八醇为3-10重量份，优选为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份，优选为0.8-1重量份；
所述矿油为5-15重量份，优选为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份，优选为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份，优选为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份，优选为0.1-0.2重量份。
14.根据项12-13中任一项所述的方法，其中，以重量份计，所述利多卡因为3-8份；所述苯甲醇为0.1-1.5份，优选为0.6-0.8份。
15.根据项12-14中任一项所述的方法，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa，优选为200k-600kDa，进一步优选为200k-400kDa；
优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k-10kDa，进一步优选为6k-8kDa；
优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k-5kDa，进一步优选为2k-5kDa。
16.一种麻醉剂，其包括项1-7中任一项所述的利多卡因乳膏或者项8-15中任一项所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏。
17.项1-7中任一项所述的利多卡因乳膏或者项8-15中任一项所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏在麻醉领域中的应用，优选在皮肤表面麻醉领域中的应用。
发明的效果
本发明提供的乳膏，有效成分利多卡因能均匀分散在乳膏中，通过透明质酸和氢化卵磷脂的复配，可以很好的实现有效组分的快速透皮，从而产生镇痛效果，同时有效成分均匀分散在复配透明质酸形成的网状结构中，控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使有效成分利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用。
具体实施方式
下面对本发明做以详细说明。虽然显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本发明提供了一种利多卡因乳膏，其包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，
所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
优选的，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
优选的，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯。
优选的，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。
所述油相组合物指的是不溶于水的几种物质的组合。
所述水相组合物指的是易溶于水的几种物质的组合。
所述黄原胶(Xanthan gum)，又名汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌(Xanthomnascampestris)以碳水化合物为主要原料(如玉米淀粉)经发酵工程生产的一种作用广泛的微生物胞外多糖，它具有独特的流变性，良好的水溶性、对热及酸碱的稳定性、与多种盐类有很好的相容性，作为增稠剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂，可广泛应用于食品、石油、医药等20多个行业，是目前世界上生产规模最大且用途极为广泛的微生物多糖。
所述透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种广泛存在于生物体各种组织和体液的线性高分子多糖，在体内发挥着保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。不同来源的透明质酸，结构相同，但分子量差异很大，不同的分子量导致透明质酸在功能上有很大的差异。
低分子量的HA可以渗透进入皮肤表皮层，高分子量的HA具有很强的润滑感和成膜性。在医药领域，HA及其钠盐是构成骨关节软骨和滑液的主要成分，对关节的正常生理功能起着关键作用。作为人眼玻璃体中存在的天然成分，HA具有良好的生物相容性和高度的安全性。此外，HA作为药物载体将药物结合在HA大分子上，通过HA与人体组织结合位点相互作用，使药物紧密分布于作用部位，提高药物利用度的同时，减少药物对人体组织的刺激，促进创伤修复。
透明质酸盐指的是透明质酸的金属盐，例如透明质酸钠、透明质酸镁、透明质酸钙、透明质酸锌等。
所述尿囊素，别名N-(2,5-二氧代-4-咪唑啉啶基)尿素，分子式为C4H6N4O3，是一种乙内酰脲衍生物，在医药方面，尿囊素具有促进细胞生长，加快伤口愈合，软化角质蛋白等生理功能，是皮肤创伤的良好愈合剂和抗溃疡药剂。在化妆品方面，尿囊素具有避光、杀菌防腐、止痛、抗氧化作用，在农业方面尿囊素是优良的植物生长调节剂。
所述聚乙二醇-6硬脂酸酯，又名PEG-6硬脂酸酯，17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基-十八烷酸酯，用于化妆品、制药用乳化剂、皂基增稠剂、柔软剂、乳液稳定剂等。
所述十六十八醇(Cetostearyl Alcohol)，别名十八十六醇，分子式为C34H70O，常用于润滑剂、乳化剂和增黏剂。
所述氢化卵磷脂(Lecithin Hydrogenated)，分子式C42H84NO8P，指的是卵磷脂在催化加氢后形成的一种稳定的乳化剂。氢化卵磷脂具有较强的亲水性和保湿性，对皮肤和粘膜都具有很强的亲和力，在化妆品配方中可起到保湿、乳化和分散、调理皮肤等作用。
所述生育酚乙酸酯是一种化学物质，易溶于氯仿、乙醚、丙酮和植物油，溶于醇，不溶于水。耐热性较好，遇光可被氧化，色泽变深，属于维生素E衍生物。
所述矿油是从石油中提取的油脂，无色无味，低敏度。具有抗静电作用，在化妆品中作溶剂和柔润剂使用。
所述聚二甲硅氧烷，是一种疏水类的有机硅物料，在药品、日用品食品、建筑等各领域均有作用，其化学状态二甲基硅油，根据分子量的不同，外观由无色透明的挥发性液体至极高黏度的液体或硅胶，无味，透明度高，具有耐热性、耐寒性、黏度随温度变化小、防水性、表面张力小、润滑性好等特点。
所述羟苯甲酯(Methylparaben)，又称对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金甲酯、4-羟基苯甲酸甲酯，分子式为C8H8O3，是一种有机化合物，主要用作有机合成、食品、化妆品、医药的杀菌防腐剂，也用作于饲料防腐剂。
所述羟苯乙酯又称为尼泊金乙酯，是一种有机化合物，为白色结晶物，化学式为C9H10O3。味微苦，灼麻。主要用作食品、化妆品、医药的杀菌防腐剂，也用于饲料防腐剂。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa，优选为200k-600kDa，进一步优选为200k-400kDa；
优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k-10kDa，进一步优选为6k-8kDa；
优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k-5kDa，进一步优选为2k-5kDa。
例如，所述第一透明质酸或其盐的分子量可以为100kDa、150kDa、200kDa、250kDa、300kDa、350kDa、400kDa、450kDa、500kDa、550kDa、600kDa、650kDa、700kDa、750kDa、800kDa等。
所述第二透明质酸或其盐的分子量可以为10kDa、9.5kDa、9kDa、8.5kDa、8kDa、7.5kDa、7kDa、6.5kDa、6kDa、5.5kDa、5kDa、4.5kDa、4kDa、3.5kDa、3kDa、2.5kDa、2kDa、1.5kDa、1kDa、0.5kDa等。
所述第三透明质酸或其盐的分子量可以为5kDa、4.5kDa、4kDa、3.5kDa、3kDa、2.5kDa、2kDa、1.5kDa、1kDa、0.5kDa等。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3-8份；
所述油相组合物为11.3-40.3份，优选为16.2-32.0份，进一步优选为16.3-31.8份；
所述水相组合物为6.3-23.5份，优选为9.5-13.7份，进一步优选为9.9-13.0份；
所述苯甲醇为0.1-1.5份，优选为0.6-0.8份。
例如，以重量份计，所述利多卡因可以为3份、4份、5份、6份、7份、8份等；
所述油相组合物可以为11.3份、12份、16份、16.2份、16.3份、16.4份、16.8份、17份、18份、19份、20份、25份、30份、31份、31.4份、31.6份、31.7份、31.8份、32份、35份、37.3份、38.3份、39.3份、40.3份等；
所述水相组合物可以为6.3份、6.4份、6.5份、6.6份、7份、8份、9份、9.5份、9.7份、9.9份、10份、11份、12份、13份、13.5份、13.7份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、23.5份等；
所述苯甲醇可以为0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.5份等。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其由活性成分利多卡因、油相组合物、水相组合物、苯甲醇和水组成。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份，优选为4-5重量份的情况下；
所述甘油为3-10重量份，优选为5-6重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.8重量份，进一步优选为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.7重量份，进一步优选为0.2-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份，优选为0.1-0.3重量份。
例如，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份等的情况下：
所述甘油可以为3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份等；
所述黄原胶可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份等；
所述第一透明质酸或其盐可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份等；
所述第二透明质酸或其盐可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1重量份等；
所述第三透明质酸或其盐可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1重量份等；
所述尿囊素可以为0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份等。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份，优选为3-6重量份的情况下：
所述十六十八醇为3-10重量份，优选为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份，优选为0.8-1重量份；
所述矿油为5-15重量份，优选为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份，优选为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份，优选为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份，优选为0.1-0.2重量份。
例如，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯可以为2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份等的情况下：
所述十六十八醇可以为3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份等；
所述氢化卵磷脂可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份等；
所述生育酚乙酸酯可以为0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1重量份等；
所述矿油可以为5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份、15重量份等；
所述聚二甲基硅氧烷可以为1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份等；
所述羟苯甲酯可以为0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份等；
所述羟苯乙酯可以为0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份等。
所述的乳膏通过在使活性成分利多卡因快速透皮产生镇痛效果的同时控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用，此外，透明质酸和氢化卵磷脂协同作用，能够提高利多卡因麻膏的透皮性和缓释能力，提高其利用度，降低毒性发生的可能性。
本发明提供了一种制备利多卡因乳膏的方法，其包括下述步骤：
将油相组合物加热熔化得到溶液A；
将水相组合物加入水中溶解得到溶液B；
将溶液A加入到溶液B中进行均质，得到溶液C，然后加入利多卡因以及苯甲醇得到利多卡因乳膏；
其中所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
对于在得到溶液A的步骤中的加热温度和时间，本发明不作任何限制，其可以根据需要进行确定，只要能够使油相组合物的各种物质熔化即可，例如加热温度为80-85℃，例如，加热温度为80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等。
对于在得到溶液B的步骤中，对于加入水的量，本发明不作任何限制，其可以根据需要进行确定。
优选的，加入的水为去离子水。
优选的，将所述水相组合物加入到80-90℃的水中进行搅拌溶解，溶解后维持80-85℃。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，将溶液A加入到溶液B中进行均质指的是将在温度为80-85℃下进行乳化均质，优选的，均质时间为5-10min。
例如，温度为80℃、81℃、82℃、83℃、85℃等。
均质时间可以为5min、6min、7min、8min、9min、10min等。
优选的，在得到溶液C后加入利多卡因之前，将温度降至55-60℃，进行这样操作的目的在于减少利多卡因处于高温的时间，有利于利多卡因的稳定。
优选的，在加入利多卡因搅拌之后，继续降温至40℃加入苯甲醇，搅拌均匀，继续降温至室温得到乳膏。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份，优选为4-5重量份的情况下：
所述甘油为3-10重量份，优选为5-6重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.8重量份，进一步优选为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份，优选为0.1-0.7重量份，进一步优选为0.2-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份，优选为0.1-0.3重量份。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯；
在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份，优选为3-6重量份的情况下：
所述十六十八醇为3-10重量份，优选为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份，优选为0.1-0.5重量份，进一步优选为0.2-0.3重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份，优选为0.8-1重量份；
所述矿油为5-15重量份，优选为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份，优选为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份，优选为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份，优选为0.1-0.2重量份。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，以重量份计，所述利多卡因为3-8份；所述苯甲醇为0.1-1.5份，优选为0.6-0.8份。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa，优选为200k-600kDa，进一步优选为200K-400KDa；
优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k-10kDa，进一步优选为6k-8kDa；
优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k-5kDa，进一步优选为2k-5kDa。
对于所得到的乳膏，活性成分利多卡因是均匀分散到乳膏中，在进行使用时，例如涂抹在皮肤表面时，透明质酸与氢化卵磷脂对皮肤和粘膜有很强的亲和力，两者与利多卡因混合之后，作为药物载体能够将利多卡因紧密结合在透明质酸与氢化卵磷脂的协同分子中，通过HA与人体组织结合位点以及氢化卵磷脂与人体结合位点，使药物紧密分布于作用部位，能够快速透皮。靠近皮肤的乳膏在透明质酸和氢化卵磷脂的透皮作用下，加快活性成分利多卡因透皮，提高药物利用度。同时利多卡因搭载于复配透明质酸形成的紧密网状结构中，且不同分子量的透明质酸透皮速度不同，因此搭载于此透明质酸基质的利多卡因能够在涂抹之后进行阶段式缓慢释放，远离皮肤的利多卡因会由于浓度梯度匀速运向皮肤一侧，再发挥透皮作用，达到缓释效果，控制释药速度。
本发明提供了一种麻醉剂，其包括上述所述的利多卡因乳膏或者上述所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏。
本发明提供了上述所述的利多卡因乳膏或者上述所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏在麻醉领域中的应用，优选在皮肤表面麻醉领域中的应用。
实施例
本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，表1是实施例中所使用的原料来源表。
表1实施例中所使用的原料来源表
原料名称 生产厂家
第一透明质酸钠 华熙生物科技股份有限公司
第二透明质酸 华熙生物科技股份有限公司
第三透明质酸钠 华熙生物科技股份有限公司
氢化卵磷脂 日本NIKKOL
实施例1
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.3g分子量为200kDa的第一透明质酸钠、0.3g分子量为8kDa的第二透明质酸钠、0.2g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
将溶液A加入到溶液B中，保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例2
(1)将6g聚乙二醇-6硬脂酸酯、8g十六十八醇、0.2g氢化卵磷脂、1g生育酚乙酸酯、6g矿油、4g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将5g1,3-丙二醇、6g甘油、0.1g黄原胶、0.2g分子量为400kDa的第一透明质酸钠、0.5g分子量为6kDa的第二透明质酸钠、0.5g分子量为2kDa的第三透明质酸钠和0.3g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在75℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中，保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入8g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例3
(1)将6g聚乙二醇-6硬脂酸酯、8g十六十八醇、0.1g氢化卵磷脂、1g生育酚乙酸酯、12g矿油、3g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.3g黄原胶、0.1g分子量为500kDa的第一透明质酸钠、0.8g分子量为9kDa的第二透明质酸钠、0.1g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在85℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持85℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入3g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例4
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、5g十六十八醇、0.5g氢化卵磷脂、1g生育酚乙酸酯、9g矿油、5g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至75℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g1,3-丙二醇、5g甘油、0.4g黄原胶、0.5g分子量为600kDa的第一透明质酸钠、0.1g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、0.7g分子量为1kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的90℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在85℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例5
(1)将8g聚乙二醇-6硬脂酸酯、3g十六十八醇、0.05g氢化卵磷脂、0.1g生育酚乙酸酯、15g矿油、1g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将3g1,3-丙二醇、10g甘油、0.05g黄原胶、0.05g分子量为100kDa的第一透明质酸钠、1g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、1g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.4g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.8g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例6
(1)将2g聚乙二醇-6硬脂酸酯、10g十六十八醇、0.5g氢化卵磷脂、0.5g生育酚乙酸酯、5g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将10g1,3-丙二醇、3g甘油、0.5g黄原胶、0.5g分子量为800kDa的第一透明质酸钠、0.05g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、0.05g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.5g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例7
(1)将2g聚乙二醇-6硬脂酸酯、10g十六十八醇、0.6g氢化卵磷脂、0.5g生育酚乙酸酯、5g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将10g1,3-丙二醇、3g甘油、0.5g黄原胶、0.5g分子量为800kDa的第一透明质酸钠、0.05g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、0.05g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.5g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例8
(1)将8g聚乙二醇-6硬脂酸酯、3g十六十八醇、0.03g氢化卵磷脂、0.1g生育酚乙酸酯、15g矿油、1g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将3g1,3-丙二醇、10g甘油、0.05g黄原胶、0.05g分子量为100kDa的第一透明质酸钠、1g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、1g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.4g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.8g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例9
(1)将2g聚乙二醇-6硬脂酸酯、10g十六十八醇、0.5g氢化卵磷脂、0.5g生育酚乙酸酯、5g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将10g1,3-丙二醇、3g甘油、0.5g黄原胶、0.5g分子量为1000kDa的第一透明质酸钠、0.05g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、0.05g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.5g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
实施例10
(1)将8g聚乙二醇-6硬脂酸酯、3g十六十八醇、0.05g氢化卵磷脂、0.1g生育酚乙酸酯、15g矿油、1g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至85℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将3g1,3-丙二醇、10g甘油、0.05g黄原胶、0.05g分子量为80kDa的第一透明质酸钠、1g分子量为10kDa的第二透明质酸钠、1g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.4g尿囊素混合加入余量的80℃去离子水并搅拌加热至80℃使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至60℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.8g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例1
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.3g分子量为200kDa的第一透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例2
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.3g分子量为8kDa的第二透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例3
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至75℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.2g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例4
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.3g分子量为200kDa的第一透明质酸钠、0.2g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持75℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例5
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.3g氢化卵磷脂、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
对比例6
(1)将3g聚乙二醇-6硬脂酸酯、4g十六十八醇、0.8g生育酚乙酸酯、9g矿油、2g聚二甲基硅氧烷、0.3g羟苯甲酯和0.1g羟苯乙酯搅拌加热至80℃使其完全熔化得到溶液A；
(2)将4g 1,3-丙二醇、6g甘油、0.4g黄原胶、0.3g分子量为200kDa的第一透明质酸钠、0.3g分子量为8kDa的第二透明质酸钠、0.2g分子量为5kDa的第三透明质酸钠和0.1g尿囊素混合加入余量的85℃去离子水并搅拌溶解，使其完全溶解得到溶液B，使溶液B维持在80℃下，其中，上述各种组分以及利多卡因和苯甲醇的质量之和为100g；
(3)将溶液A加入到溶液B中保持80℃乳化均质10min，搅拌降温至55℃后，加入4g利多卡因搅拌均匀，继续降温至40℃加入0.6g苯甲醇，搅拌均匀继续降到室温得到乳膏。
表1实施例和对比例所用组分的用量表
Figure BDA0002936538130000201
Figure BDA0002936538130000211
试验例1：体外透皮实验
方法采用改良Franz扩散池法。
将大鼠麻醉后用10％Na2S溶液脱去腹部皮肤毛，剥离皮肤(去毛部位)，刮去皮下脂肪组织后用生理盐水冲洗干净，置于生理盐水中浸泡，于-20℃条件下保存备用。用实施例1-10及对比例1-6制备得到的利多卡因乳膏进行体外透皮试验。
具体实验方法为：离体皮肤固定于供给池与接受池之间，皮肤的角质层面向供给池，有效涂药面积约3.14cm2，以约17mL的水为接受液，将扩散池置于(37±0.5℃)的恒温水浴中，开动电磁搅拌，转速为200r/min。分别于0.5h、1h、2h、3h、6h、12h取接受液10mL，并立即补充等量、等温度的接受液。接受液经0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液利用高效液相色谱法测定，再通过标准曲线法计算待测样品中利多卡因的含量，再按下式(1)计算各时间点的单位面积累积透皮量。根据样品中利多卡因单位面积累积透皮量，通过式(2)计算出累积透皮率T，其结果如表3所示。
Figure BDA0002936538130000212
T＝QA/QT(2)
式中，Q为单位面积累积释药量(μg/cm2)；V为接受池体积(mL)；Cn为第n次所取接收液的浓度(μg/mL)；Ci为第i次所取接收池的浓度(μg/mL)；Vi为第i次所取接收液体积(mL)；A为接受池的有效扩散面积(cm2)；T为累积透过率(％)，QT为供给池的给药量(μg)。
结果表明，在进行体外透皮吸收实验时，实施例所述的组合物在2h内药物透皮率明显提高，且12h内累计药物透过率均高于其他对比例。
表3利多卡因的累积透皮率(％)
Figure BDA0002936538130000213
Figure BDA0002936538130000221
试验例2：药代动力学实验
取日本大白兔，体重2.0±0.2kg，随机分组，每组8只，每组雌雄兼用。给药前一天用脱毛剂将兔背脊柱两侧的毛脱去，脱毛面积约为25cm×15cm，同时给药前12h禁食不禁水。各组的给药剂量均为59mg/kg，将实施例1、实施例4-10、对比例1-6的乳膏分别均匀涂于贴片上，贴片贴于兔背脊柱两侧，于给药1、2、3、6、12h、24h时分别取兔耳缘静脉血2mL，置肝素化试管中3000r/min离心10min，血浆于﹣20℃冰箱保存待用。用紫外分光光度计(日本岛津，UV2550)在波长220nm处进行测量，其结果如表4所示。
表4利多卡因在各时间点的血药浓度(μg/mL)
Figure BDA0002936538130000222
Figure BDA0002936538130000231
实验结果表明，在进行药代动力学实验时，实施例制备的乳膏在给药1-3h后血药浓度即达峰值，且此后血药浓度在较长时间(3h内)保持在接近峰值的水平上，且比较稳定，说明实施例所述的组合物能够使利多卡因在不同阶段内缓慢释放，即可以保证麻醉效果，尤其是实施例1和实施例4-6，血药浓度达峰快且稳定。而对比例1-6中实验动物的血药浓度达峰时间较实施例晚，且峰值显著高于其他实施例药物，说明含透明质酸和氢化卵磷脂的组合物可以促进利多卡因的透皮吸收，有效缩短药效发挥时间；而且，从实施例和对比例的血药浓度峰值可以看出，不含透明质酸钠的利多卡因组合物不能有效控制药物释放，容易造成药物突释，造成瞬时血药浓度过高，产生利多卡因的全身作用。
综上所述，本发明所述的组合物，能够有效成分利多卡因能均匀分散在乳膏中，通过透明质酸和氢化卵磷脂的复配，可以很好的实现有效组分的快速透皮，从而产生镇痛效果，同时有效成分均匀分散在复配透明质酸形成的网状结构中，控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使有效成分利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (37)

1.一种利多卡因乳膏，其包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，
所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂；
所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa；
所述第二透明质酸或其盐的分子量为6k-10kDa；
所述第三透明质酸或其盐的分子量为1k-5kDa;
按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3-8份;
所述油相组合物为11.3-40.3份;
所述水相组合物为6.3-23.5份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份。
2.根据权利要求1所述的利多卡因乳膏，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素。
3.根据权利要求1所述的利多卡因乳膏，其中，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯。
4.根据权利要求2所述的利多卡因乳膏，其中，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。
5.根据权利要求3所述的利多卡因乳膏，其中，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为200k-600kDa。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为200k-400kDa。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第二透明质酸或其盐的分子量为6k-8kDa。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第三透明质酸或其盐的分子量为2k-5kDa。
10.根据权利要求4所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述油相组合物为16.2-32.0份；
所述水相组合物为9.5-13.7份；
所述苯甲醇为0.1-1.5份。
11.根据权利要求5所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，
所述油相组合物为16.2-32.0份；
所述水相组合物为9.5-13.7份；
所述苯甲醇为0.1-1.5份。
12.根据权利要求4或5所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述油相组合物为16.3-31.8份；
所述水相组合物为9.9-13.0份；
所述苯甲醇为0.6-0.8份。
13.根据权利要求10所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份的情况下；
所述甘油为3-10重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份。
14.根据权利要求10所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为4-5重量份的情况下；
所述甘油为5-6重量份；
所述黄原胶为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.1-0.5重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.1-0.8重量份；
所述第三透明质酸或其盐0.1-0.7重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.3重量份。
15.根据权利要求14所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为4-5重量份的情况下；
所述第一透明质酸或其盐为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.2-0.5重量份。
16.根据权利要求11所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份的情况下；
所述十六十八醇为3-10重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份；
所述矿油为5-15重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份。
17.根据权利要求11所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为3-6重量份的情况下；
所述十六十八醇为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.1-0.5重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.8-1重量份；
所述矿油为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.1-0.2重量份。
18.根据权利要求17所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为3-6重量份的情况下，所述氢化卵磷脂为0.2-0.3重量份。
19.一种制备利多卡因乳膏的方法，其包括下述步骤：
将油相组合物加热熔化得到溶液A；
将水相组合物加入水中溶解得到溶液B；
将溶液A加入到溶液B中进行均质，得到溶液C，然后加入利多卡因以及苯甲醇得到利多卡因乳膏，
其中所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂；
所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k-800kDa；
所述第二透明质酸或其盐的分子量为6k-10kDa；
所述第三透明质酸或其盐的分子量为1k-5kDa;
按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3-8份;
所述油相组合物为11.3-40.3份;
所述水相组合物为6.3-23.5份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05-0.5重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05-1重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05-1重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05-0.5重量份。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在得到溶液A的步骤中，加热温度为80-85℃。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中，在得到溶液B的步骤中，将水相组合物加入水中为将水相组合物加入到80-90℃的水中，溶解后维持80-85℃。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中，在得到溶液C后加入利多卡因之前，将温度降至55-60℃。
23.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为3-10重量份的情况下；
所述甘油为3-10重量份；
所述黄原胶为0.05-0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.5重量份。
24.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述水相组合物还包括1,3-丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为4-5重量份的情况下；
所述甘油为5-6重量份；
所述黄原胶为0.1-0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.1-0.5重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.1-0.8重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.1-0.7重量份；以及
所述尿囊素为0.1-0.3重量份。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，在组成水相组合物的所述1,3-丙二醇为4-5重量份的情况下；
所述第一透明质酸或其盐为0.2-0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.3-0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.2-0.5重量份。
26.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯，
在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为2-8重量份的情况下；
所述十六十八醇为3-10重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1-1重量份；
所述矿油为5-15重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1-5重量份；
所述羟苯甲酯为0.1-0.5重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05-0.3重量份。
27.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述油相组合物还包括聚乙二醇-6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯，
在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为3-6重量份的情况下；
所述十六十八醇为4-8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.1-0.5重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.8-1重量份；
所述矿油为6-12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为2-4重量份；
所述羟苯甲酯为0.2-0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.1-0.2重量份。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇-6硬脂酸酯为3-6重量份的情况下；
所述氢化卵磷脂为0.2-0.3重量份。
29.根据权利要求19或20所述的方法，其中，以重量份计，所述苯甲醇为0.1-1.5份。
30.根据权利要求19或20所述的方法，其中，以重量份计，所述苯甲醇为0.6-0.8份。
31.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为200k-600kDa。
32.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为200k-400kDa。
33.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述第二透明质酸或其盐的分子量为6k-8kDa。
34.根据权利要求19或20所述的方法，其中，所述第三透明质酸或其盐的分子量为2k-5kDa。
35.一种麻醉剂，其包括权利要求1-18中任一项所述的利多卡因乳膏或者权利要求19-34中任一项所述的方法制备得到的利多卡因乳膏。
36.权利要求1-18中任一项所述的利多卡因乳膏或者权利要求19-34中任一项所述的方法制备得到的利多卡因乳膏在制备麻醉药品中的应用。
37.根据权利要求36所述的应用，其中在制备皮肤表面麻醉领域中的应用。
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