JPH02196728A - 製薬的または治療的に活性な物質の施用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明社、一般に、製薬的又は治療的に活性な物質を局
部運搬するために有用な新規な施用法（運搬系）に関す
る。一つの様相は、本発明は成る桟のアミノポリサッカ
２イド及びその誘導体を含有する運搬系に関するもので
あって、これは、棟々の製薬的に、または治療的に活性
な物質を運搬するために有効な系である。更にその他の
様相は、本発明は、そのような系の製造及び使用に関す
る。

発明の背景 慣例的に、製薬的及び治療的に活性な物質は、摂取、注
射、吸入及び局部適用を含む多数の方法によって人体に
投薬することができる。摂取、注射及び吸入によって活
性物質を吸収させると、−般に人体を介して活性物質の
体組織分布を与えることになる。活性物質のこの体組織
分布は、３つの理由によって、望ましくない。

第ｌに、投薬のこのようなやり方は、不特定で主 ある、活性物質は、人体の冷部に亘って分布して局部に
集中されない。

第２に、目的外の器官または部位（局部）に有毒な反応
又は刺激反応のような望ましくない作用が起り得る。

ａｍに、目的の器官又は部位において所望の効果を達成
するためには、側段所望される場合よりも高い投薬菫を
投与して活性物質の体組織希釈を補償しなければならな
い。

これらの欠点の之めに、活性物ｆＸを局部に施用するこ
とは極めて望ましいことである。或は’１７’Ｌ投薬量
を減少して、活性物質が施こされる体の部位に局限され
ることである。かくして、体じ５全通しての活性物質の
体組織分布は未然に防止される０体組織運搬に対抗して
、局部運搬は、活性物質が通用部位に主として作用する
ようなやり方で、活性物ｌＸを施用することに関するも
のである６局部運搬の代表的な位置は、皮膚（真皮）、
眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　）、及び粘膜及び組織、例
えば皮膚、眼、耳、口、鼻、のど、直腸、ｎ？−及び尿
道への適用を包含する。

しかしながら、局部運搬へのこれらの利点にもかかわら
ず、極く最近の局部運搬処方も大して効果的でなく、し
たがって、特定された用途をもっている。最近の局部運
搬技術のこの非効率については４つの理由がある。

第１番目は、皮屑及び粘膜は良好な防壁的性質を備えて
おり、大抵の活性物質がこれらを介しての浸透性は一般
に乏しい。

第２査目は、局部的に施こされた活性物質は発汗作用、
自然の組織洗浄及び無意識的作用により移動または損失
をうけやすいことである。

第３査目は、大抵の製薬的または治療的に活性な物質は
、比較的に蘭単な、低分子量の化合物またはそれらの混
合物であるため、これらの活性物質は単独では施用され
ず、を占性物質を適用部位に運搬するため、及び投薬ｔ
を制御するため撞々の添加剤と組み合わせて施用される
ことでめる。

ｍ４Ｗ目は、適当な運搬系の選択により油性物質の望ま
しい結晶化を遊小にすることになり、それ故その油性形
ＷＫおける入手性を蝦大限利用し得ないことである。

極く最近の局部運搬系は、ワセリン全ペースとしたクリ
ーム及び軟膏でめる。これらの油質処方＠は望ましくな
い、何故ならば、これらは施用した場合、よいとしても
、不快で、＠たなく、ま九最悪の場合、刺激性で、皮膚
及び粘膜に潜在的に損傷を及はすからである。

したがって、下記の目的の１つ以上が本発明の実施によ
って達成される。

本発明の目的は、人間を含む被験者の所望局部部位又は
粘膜部位に投薬することができる製薬的及び治療的に活
性な物質を含有する運搬系（施用法）を提供することで
める。

本発明の他の目的は、製薬的及び治療的に活性な物質を
含有する成る橿のアミノポリサッカライドより成る運搬
系を提供することである。

本発明の艷に目的とするところは、軟膏及び膏薬の望ま
しくない多くの特技を回避し、しかも活性成分の必要量
を、体の適当な部位に保持及び移す運搬系を提供するこ
とである。

本発明の他の目的はキトーサン誘導体及び活性成分を含
有する系の製造及び利用の方法を提供することである。

これら及びその他の目的は、本発明の説明により当業者
に容易に明らかとなるであろう。

前述のとおり、本発明はキトーサン１１１４体を含む成
る棟のアミノポリサッカライド類及び製薬的または治療
的に活性な物質より成る耕規な運搬系、その製造方法及
び患者に苅するそれらの応用方法に関する。

本発明の運搬系は、患者（被検者）または宿主の所望局
部部位に、医薬的又は治療的に活性な物質を運ＵＳ＜施
用）するためのビオ（生命）相容性（融和性）の、実質
的にフィルム形成系である。

この系は、 （１）キトーソニウム・ポリマー及び （２）　　共有結合キトーサン誘導体 より成る群から選択した少くとも１ｍのアミノポリサッ
カライドを、練糸を基準にして、約０．０１ないし約９
９．９９血童％より成り、ここに練糸は部位に施用後、
非刺激性で、緩除性の実質的にガス透過性のフィルムを
与え、それによって活性物質が患者の所定部位の治療に
もたらされる。この施用系は随意的に少くともｌａの製
薬的に許容し得る希釈剤をもまた含有し得る。

発明の詳述 上述したように、本発明の施用系（運搬法）は、種々の
アミノポリサッカライド、特にキトーサン誘導体に基づ
く運搬系を網羅し、製薬的及び治療的に活性な物質を運
搬するために優れ友これらの物質を製造する種々の有用
な％徴を有する。

本明細査中を通して使用した「製薬的に活性な＠質」な
る字句は、医薬、すなわち、人体に施こした場合、或は
導入（投薬）した場合に、何らかの形で人体機能に変化
をもたらす物質であると認められる。「治療的に活性な
物質」なる字句は、広義の意味をもつ、このものは人体
機能或昧化粧的外観のいづれかに変化をもたらす任意の
物質であるが、慣例的に、或は技術的に医薬とは考えら
れない０例えば、水は皮膚に、湿潤化剤として施こされ
る。厳格な意味では医薬で社ないけれども、この場合の
水は、少くとも化粧品に２いて又は成る場合には皮膚に
治療変化をもたらし、そして不発明の目的に対しては治
療的活性物質と考えられる。

このように、本発明の運搬系を、優れた運搬ビークル（
具）にする種々の特徴がある。最初の場合、本発明の運
搬系は人体の皮膚及び粘膜に実質的に関係する６本明細
書で使用する字句「実質的な」は、アミノポリサッカラ
イド誘導体と蛋白質的基質との間の凝集相互作用を意味
する。実質性は、プロティン化まｆｃＦｉ第４級化によ
って得ることができるポリマー上の陽電荷（カテオニツ
ク・チャージ）を有するか、或は適当な疎水基またはそ
の組み合わせの組み入れかのいずれかによって得られる
。かくして、本発明の運搬系は、人体の皮膚と粘膜との
蛋白質との凝集相互作用を発揮する。

また、カチオン的に荷電されるこれらキトーサン誘導体
は、皮膚及び粘膜のケラチン及びその他の蛋白構成物質
に、実質的な性質を発揮する。したがって、これらの組
織にカチオン性のキトーサン誘導体を施こすと、得られ
るフィルムは組織に強力に結合し、またフィルム及び含
まれている活性物質の損失及び移動を阻止する。

アミノポリサッカライド、特に、キトーサン誘導体は、
良好なフィルム形成剤である。これら誘導体の１種を、
１種またはそれ以上の活性物質と混合し、ローション、
溶液、クリーム、軟膏、スプレー、エアロゾル、粉体な
どの形態で局部的に施こす場合には、該ポリマーフィル
ムは直ちに、活性物質を連続的に運搬する保有体（ｒｅ
ａｅｒｖｉｏｒ　）として作用し、並びに負傷（けが）
及び発作（１ｎｓｕｌｔ　）から組織を保護するものを
形成する。

フィルムを形成する、活性物質含有キトーサン銹導体を
施こすと、組織に活性物質を均一に分配することになり
、そして施用の部位から活性物質が移動したり、或は損
失したりするのを阻止することになる。フィルム中の活
性物質の保有は投薬量を一定のレベル（損度）に制御す
るのを助けることになるので、放出速度を制御する。或
はまた、活性物質／キトーサン防導体の混合物は、予め
形成したフィルム、スポンジ、粉末、或は複合品の形態
（後述のとおり）で皮膚または粘膜に施こすこともで話
る。附加的特徴は、自然に結合した蛋白質、重金属など
を有しないキトーサン誘導体力（生きている組織にバイ
オ相容性て、かつ非刺激性であることである。このもの
は、また注射または経皮（ｐｅｒｃｔｔａｎｅｏｕａ　
）また線皮下の投薬により人体に炎症的アレルギー反応
または発熱的反応を誘出することがない、更に、これら
のキトーサン誘導体は皮膚及び粘膜にフィルムを形成し
、このものは患者に緩除性でちゃ、衣類に化粧的に快感
である。

キトーサン誘導体は、ま几良好な軟釈剤（ｈ罰ｅ−ｅｔ
ａｎｔｓ　）である、皮膚及び粘膜に湿気を付与するこ
とは、大抵のＩＲ薬及び治療的に活性な物質をこれらの
組織に吸収及び浸透させるのを増大することが知られて
いる。したがって、これらキトーサン誘導体を皮膚また
は粘膜に施こした場合の湿おすような性質は、これらの
組織内へ、活性物質を吸収δせるのを増大する。

上述のとおり、本発明の組成物に使用することのできる
アミノポリサッカライド誘導体には２つの形（タイプ）
がある。

最初のタイプはキトーソニウム・ポリマーである。これ
らキトーソニウム・ポリマーは水、及び水とアルコール
との混合物に可溶性であって、ヒューメクタントなフィ
ルムを直ちに形成し、そしてま九皮屑及び粘膜に実質的
に作用する。これらのチトーソニウム・ポリマーは直接
溶解法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法及び酸脱結晶化法を含
む多数のガムによって製造することができる。

しかしながら、キトーソニウム・ポリマーの製造経路は
本発明にとって限定的ではない、キトーソニウム誘導体
の例には、１個またはそれ以上のアミノ二巻が醒によっ
て中和されたものを包含し、これらには次のものが掲け
られる。

ピロリドン、カルボン酸、酢酸、乳酸、グリコール酸、
グリセリン酸、マンテル酸、サリチル酸、安息香酸、イ
タコン酸、リンゴ酸、ニコｆ７’ｔｌ、グルタミン酸、
アスパラギン酸、及び Ｎ−７セチルメチオニン、Ｎ−アセチルチロシン、Ｎ−
７セチルグリシン、ｈ−ベンゾイルセリンなどのような
他のアミノ酸の酸形態のもの。

不発明に包含されるキトーサン誘導体のｗＡ２のタイプ
は、共有結合の誘導体である。これらの誘導化は、キト
ーサン會、１種またはそれ以上の求電子性試剤（物質）
例えはエチレンオキシド、プロピレンオキシド、グリシ
ドール、アルキルハライド（Ｃｔ〜Ｃ！４）、グリシジ
ル・トリアルキルアンモニウム塩（Ｃｔ〜Ｃ１，のアル
キル基）、３−／ｌ：１０−２−ヒドロキシプロピル・
アンモニウム塩、１、３−プロパンスルトン、ハロアセ
デート、無水コハク酸、無水マレイン酸、カルボキシル
・アシル・ハライド、Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無
水物などと反応させることによって製造される。

これらのキトーサン誘導体は、水、アルコール、水／ア
ルコール混合物、或はエーテル、アセトン、まｆｃハエ
チルアセテートのような他の有機溶媒のいずれかに易溶
性である。これらの誘導化は良好なフィルム形成剤であ
り、良好な軟釈剤であり、そして、カチオン性及び／ま
た扛疎水性の基がポリマー骨格に含まれている場合には
実質的に作用する。

本発明の運搬系に使用することの出来るアミノポリサッ
カライドの成る棟のものは、酸脱結晶化法によって製造
され友ものである。これらのアミノポリサッカ２イドは
次の工程、すなわち、（ａ）　　粉状の部分的に脱アセ
チル化したアミノポリサッカライドと、 （１）　　アミノポリサッカライドが膨潤性であるが不
貞的に不溶性であるところの、 （１ンアミノボリサツカライドが不溶性であり、そして
アミノポリサッカ２イド誘導体が不溶性である不活性の
水溶性の極性有機希釈剤、（■）水に少くとも一部分可
溶性であり、アミノポリサッカライドのアンモニウム塩
を形成するのに充分酸性でおり、しかもアミノポリサッ
カライドまたはその誘導化の加水分解を起す程には充分
酸性でなく、そして脱アセチル化し友アミノポリサッカ
ライドの反応部位をプロトン化するのに充分な量におい
て存在する少くとも１ｗｉの有機酸より成る希釈剤媒体
及び （り　該媒体の約４５重量％までの量の水との混合物を
生成させ、 （ｂ）　　この混合物を、少くとも部分的脱結晶化する
几めの温度及び時間に亘って攪拌し、そして（ｅ）　　
該混合物からアミノポリサッカライドを回収する 各工程より成る方法によって有利に製造することができ
る。

前述のように、アミノポリサッカライド例えはキトーサ
ンの種々の誘導体を製造することができる。これらのｎ
４体はイオン組成（塩）または共有結合組成であること
が出来る。

エステル、アミド及びエーテルのような共有結合のキト
ーサン誘導化を製造するのには、上述の方法によって製
造したキトーサン塩の膨潤した脱結晶化スラリーを、水
酸化ナトリウムのような塩基の化学を論過剰量によって
苛性化し、次に種々の求電子物質、例えばエチレンオキ
シド、グリシドール、１．２−エポキシドデカン、クロ
ロ酢酸、無水コハク酸などと反応させる。

キトーサンの塩の形態にあるイオン性誘導体を製造する
のには、脱結晶化工程で使用し皮酸を所望値の官能基を
与えるために選択し、脱結晶化と誘導化との双方、すな
わち塩形成を同時に行う。

戒はま几、上述のとおシ、脱結晶化工程で使用した有機
ばを、キトーサンが脱結晶するだけでなく、使用した酸
の中に存在する所望の有機官症部を含有する塩が得られ
るように選択することができる。

上述のとおり、アミノポリサッカライドの成る極のもの
は、アミノポリサッカライ・ドの脱結晶化のための新規
な不均一法によって製造され、それらを製薬的及び治療
的に活性な物質に対する運搬系として使用するのに特に
魅力的なものにする性實を有する種々の誘導体となす。

この方法は、数々の点において、文献に開示された方法
とは異なる。先ず、酸脱結晶化方法は、キトーサンのよ
うなアミノポリサッカライドを、水性媒体に溶解させる
ことがない、キトーサンは非常に剛い分子であるので、
溶液が容易に取り扱うのには余りに粘稠になるのに先立
って、極めて特定され重量だけが水浴性となし得る。も
し、この溶液を、粘度の問題を克服するために更に希釈
すると、キトーサンの濃度は猶−層低下し、したがって
、分子を誘導体化する九めの任意の化学反応は極めて非
効率なものであり、経済的に魅力のないものである。

例えば、アメリカ合衆国においてキトーサンの市場規模
に従事している会社によって最近入手し得る文献によれ
ば、キトーサンは大抵の酸、特に有機酸例えば層数、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アジピン酸などの溶液に可
溶性であることが示されている。更に、水中でのキトー
サンの１％溶液を製造するためには、キトーサンを水と
混合し、次に等量のｆ！＋！溶ＶｆＬを添加することが
示されている。

参考文献に示されている約２ないし４重量％であるよう
なキトーサンの濃厚溶液については、キトーサンのｌＩ
Ｌ童に対して等重量の酸を使用する。

塩ｅＲまたはｆＩ酸のような無機酸の場合には、キトー
サンは０．１５ないし１．１重量％の酸の範囲内で可溶
性である。キトーサンは硫酸には可溶性ではなく、そし
てリン酸への最低溶解度は、僅かＫＯ０５Ｘ以下の濃度
である。

したがって、本発明以前においては、アミノポリサッカ
ライドを簡単で、しかも効率的な方法によって経済的に
魅力的な量において脱結晶化して、誘導体化することが
可能であるという方法は、文献に未載であった。

棟々の酸を脱結晶化方法に使用することが出来る。本ち
ろん、この酸は、水に少くとも部分的に可溶性であシ、
アミノポリサッカライドのアンモニウム塩を形成するの
に充分酸性であり、しかもアミノポリサッカライドまｆ
ｃＦｉその誘導体の加水分解を起すのには充分酸性では
なく、そして脱アセチル化したアミノポリサッカライド
の反応部位をプロトン化するのに充分な量において存在
するものであることが必要である。

このような酸社、式 ％式％） （式中ｎは１ま１辷は２の価を有し、セしてＲは炭素、
水素及び随意的に酸素、窒素及び硫黄のうちの少くとも
１種より成る１価または２価の有機基を表わす）によっ
て示すことができる。好ましい酸は、炭素、水素、酸素
及び窒素より成るモノ−またはジ−カルボン酸でるって
、少くとも部分的に水溶性であシ、そして本発明の運搬
系（法）に使用するのにバイオロジカリーに（生物学的
に）及び（または）製薬的に許容し得るものである。

したがって、キトーサンの脱結晶化を行うのみならず、
同時に所望の誘導体をもまた生成する広範囲の種類の酸
を使用することができる０例示的な酸としては、先に説
明したもの以外に、なかんス（、層数、酢酸、Ｎ−アセ
チルグリシン、アセチルサリチル酸、フマール酸、没食
子酸、グリコール酸、イミノジ酢酸、イタコン散、ＤＬ
−乳［、マレイン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタクリル酸、
２−ピロリドン−５−カルボン酸、サリチル酸、サクシ
ナミツクｔｌｌ　（ｓｕｃｃｉｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　
）、コハク酸、アスコルビ７敗、アスパラギン酸、アジ
ピン酸、グルタミン酸、クルタール酸、マロン酸、ニコ
チン酸、ピルビン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ酢酸及
びチオグリコール酸が包含される。

先に述べたように、キトーサンの脱結晶化に使用する媒
質は、水と有機化合物との組み合わせである。脱結晶化
方法に使用されるこの希釈剤系は、水と有機化合物との
組み合わせである。有用であるところの有機化合物は水
溶性のものであって、これにアミノポリサッカライドが
不溶性であり、またこれにアミノポリサッカライド誘導
体が不溶性である。使用することが出来る有機化合物の
例示のものには、アセトン、メタノール、エタノール、
ｎ−７’ロバノール、イソプロパツール、第３級ブチル
アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、２−エトキシェタノール、ジメトキシエタン
などが包含される。

希釈剤媒質の第２の成分は水であって、全媒質すなわち
水と有機化合物との総量の約４５重量％までの量におい
て使用する。実際には、最適の結果は希釈剤媒質が約３
０ないし約４５重量％の水、そして−膚好ましくは約４
０恵量％の水を含有する場合に得られる。

先行技術の教示とは異なって、仁の方法はキトーサン溶
液の形成を回避することである０本発明の方法により、
キトーサンは膨潤を起し、し友がって、僅かに数％のキ
トーサンを含有する粘稠な溶液が回避される。

希釈剤媒質と、脱アセチル化したキトーサンとを混合す
る順序は、必ずしも厳密ではない、しかしながら、優れ
几結果は希釈剤媒質を水と有機化合物とから酸と共に製
造し、次いでキトーサンを添加した場合に得られること
が観察され友。

前述のように、キトーサンは極めて剛い構造を有し、そ
してそれがｉＩｌ！溶液に溶解し几場合にはキトーサン
の低濃度の極めて粘稠な生成物を与える。

キトーサンを完全に溶解させるためには、比較的多数の
遊離第１級アミン基を有しなければならない０本発明に
使用したキトーサンは脱アセチル化したキチンであって
、脱アセチル化の程度は通常６０％以上、そして好まし
くは７０Ｘ以上である。

本発明に使用するキトーサンの分子量範囲は約５０００
から１００万以上、そして−層好ましくは約１０，００
０から約ｓｏｏ、ｏｏｏに亘る。特に好ましいのは、約
２０，０００ないし約２５０．０００の分子量を有する
キトーサンである。

し友がって、上記の一般式に示した酸を使用して、上述
した用途を有するキトーサンの種々の誘導体を製造する
のに、この方法を使用することができる６例えは、ピロ
リドンカルボン酸は有効な湿潤付与剤であって、刺激の
程度が低く、シたがって本発明の運搬系に有用である。

実施例に示したとおり、このようなポリマーは、キトー
サンの微細に粉砕したスラリーをＰＣＡと、極性溶媒例
えは含水エタノール或はＰＣＡを溶解する他の好適な溶
媒中で反応させることによって製造する。

キトーソニウム中ピロリドン・カルボキシレートは局部
医薬処方物のような多数の有用な用途がある。キトーサ
ンは治療（錐康復帰）を促進するが、ＰＣＡは軟釈剤に
おける形成体である。

多数の他のキトーサン誘導体を、本発明方法によって製
造することができる。したがって、キトーサン塩ｔ−製
造するこの方法はエタノールのような極性有機溶媒に可
溶性である他の有機酸に応用可能である０例えは、含水
エタノール中のグリコール酸はキトーサンと反応して、
グリコレート塩を生成することができ、このものは゛ま
ｔ運搬系としても有用である。

史に、キチンと、キトーサンとの治療的性質は公知であ
る。効果的な殺真菌剤である以外に、これらのポリサッ
カライドは、負傷の治療速度を促進するのに有用である
１例えば、キトーノニウム・アセテートは、やけどの被
覆体として使用する。

＃＆をやけどに噴霧して、負傷部を保護するために被覆
を形成し、この間、ｉｌ！素に浸透性であり、そしてや
けどの治療を加速する。キトーサンの水溶性の形態を必
要とする代表的な応用（適用）には、キトーソニウム・
アセテートを使用する。

その天然に会合した蛋白質のない場合には、キチンは人
間の組織に対して抗原的ではなく、皮膚上に使用するか
、或は皮膚下に挿入するか、又は傷つけることなしに体
液と接触するように施こし得る０体中のキチンはリゾチ
ーム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ　）によって徐々に作用をうけ
て、吸収される。吏ζキチン及びキトーサンは人間によ
って安全に摂取され得る０例えば、パン、ビール、ワイ
ン、小エビ、カニ及びキノコのような普通の食物は総て
、着千量のキチンを含有する。

グリコサミノグリカン（ＧＡＧＳ）は、哺乳動物の結合
組織に起るポリサッカ２イドの一徳でろって、ヒアルロ
ン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　）、コンドロ
イチン・サルフェート（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ　５ｕ
ｌｆａｔｅ　）及びヘハＩＪン（ｈｅｐａｒｉｎ　）を
含有する。これらのポリサッカライドの成るもの、特に
ヒアルロン酸は人間及び実験動物の双方における傷治療
及び組織再生に、５ま（使用される０ｍｍ再再生正確な
機構は不知であるが、ヒアルロンばのようなグリコサミ
ノグリカン中に存在するＮ−アセチル−グルコサミン及
びグルコサミン機能のオリゴマー的代謝物質がキチン及
びキトーサン中に存在し、同様な負傷治療及び組織再生
の性質が、中チン及びキトーサンについて報告された。

更に、寒天プレート（板）上における、クエー生長阻止
が、希薄な酢酸中のＩＮキトーサン溶液によって行われ
ることが文献に開示されている。

菌のカンジダ・トロピカリスとキトーサンとの溶液によ
る並行実験においてもまた、菌の生長阻止が発揮された
。同様な結果は、植物病原体におけるキトーサンの静菌
作用について報告がなされた。

上述のようにして製造したキトーソ品りム・ポリマー及
び共有結合キトーサン誘導体以外に、本発明の運搬系は
文献に公知の方法によって製造したキトーサン誘導体よ
り成ることができる６例えに実施例６０表■に掲げた誘
導体の多くのもの拡公知化合物であって、本発明に使用
することができる。

上記の方法によって製造することができるキトーサン誘
導体を例示すると（ただし限定のためのものではない）
、キトーソニウム・ピロリドン・カルボキシレート、キ
トーソエクム・イタコネート、キトーソニウム・エアシ
ネ−）　（ｎ１ａｅｉｎａｔ＠）、キトーツニウムΦサ
リシレート、キトーソニウム・ラクテート、キトーノエ
クム・ホーメート、キトーソニウム・アセテート、キト
ーソニクム・フマレート、キトーソニクム・ガレート、
キトーソニウム・グルタメート、キトーソエウム・マレ
エート、キトーソニウム・サクシナメート、キトーソエ
ウム・アスパーテート、キトーノニウム・グリプレート
などが包含される・ 本発明の運搬系線、単独で、或は組み合わせて局部的に
投薬することができる多数の製薬的及び治療的に活性な
物質を含有する仁とができる。これらの活性物質の例は
（ただし限定のためのものではない）、次に掲げるよう
な化合物である。

抗炎症性鎮痛剤、例えばサリチル酸、サリシレートエス
テル及び塩、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、アセ
トアミノ７エン、フェニルブタシン、オキシ７エンプタ
ゾン、サルフィンビラシン、インドメサシン、サリンダ
ツク、フェノプロフェン、フルルビプロ７エン、イフフ
四フェン、ケトプロ７エン、ナプロ中セン、メツエナミ
ン酸、７０クタフエエン、トルメチン、ゾメビラツク、
ジクロフェナック、ピロキシカムなど。

局部麻酔剤、例えは、コカイン、ぺ／シカイン、テトラ
カイン、リドカイン、プビバカイン、それらの塩酸塩な
ど。

抗生物質、例えは、ペニシリン、セファロスポリン、パ
ンツｉイシン、バシトラシン、サイクロセリン、ポリミ
キシン、コリスチン、ニスタチン、アムホテリシンＢ、
ムピロシム、テトラサイクリン、クロロアムフエニコー
ル、エリスロマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイ
シン、カナマイシン、ジエンタマイシン、トプツマイシ
ン、アミカシン、ネオマイシン、スベクチノマイシン、
クリンダマイシン、リファムビン、ナリジキシツク酸、
フルシトシン、グリセオフルビンなど。

サルファニルアミド抗菌剤、例えは、サルファニルアミ
ド、サルファニルアミド、サルファダイアジン、サルフ
ァメトキサゾール、サルファメトキサゾール、トリメト
プリム、ビリメタζンなど。

抗ヒールス剤、例えばビダラビン、アシクロビアー、リ
バビリン、アマツタジン塩酸塩、リマンタジン、イドオ
キシクリジン、インターフェロンなど。

防腐剤、例えばアクリジン染料、アルコール、プロノポ
ール、クロルヘキシジン、フェノール、ヘキナクロロ７
エン、有機水銀剤（ボ剤）、有機過酸化物すなわち、ベ
ンゾイル・ペルオキシド、第４級アン峰二りム化合物な
ど。

ビタミン及びビタミン誘導体例えば、ビタミン人、レチ
ノール、レチノール酸（シス型及びトランス蓋の双方共
）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、？−デヒドロ
コレステｐ−ル（ビタミンＤ）、ビタミンに、チアミン
、リボフラビン、二アシン、ピリドキシン、ビオチン、
パントテン酸、アスコルビン酸、コリンイノシトールな
ど。

抗炎症性コルチコステロイド、例えはプロゲステロン、
ヒドロコルチゾン、グレドニゾン、フルドロフルチゾン
、トリアムシノロン、デキサメタシン、ベータメタシン
、フルオシノロンなど。

抗菌状腫剤、例えばミコナゾール、トルナフテート、ナ
フチフィン塩酸塩、ウンデシル酸及びその塩、並びにモ
ルホリン、イミダゾール類及びその誘導体を含む他の複
素環式化合物。

血管拡張神経剤、例えばニア７ン、ニコチネートエステ
ル及び塩、ニトログリセリン、アミルナイトライド、プ
ラノン／、ミノキシジル及びダイアツキサイド；ニアニ
ジピン、ジルチアゼム、インドメサシンのようなカルシ
ウム・チャンネル閉鳥剤など。

性腺ホルモン、例えばゴナドトロピン放出ホルモン、人
の卵膜ゴナドトロビ／、ゴナドトロピンｌｉｔ、１７−
β−エストリオール、エチニルエストラジオール、ジエ
チルスチプエストロール、ノルエチンドロン、ノルエチ
ルノドレル、メトロオキシプロゲステロン・アセテート
、ｄ−ノルゲスデシル、テストステロン、フルオオキシ
メステロン、アンドロステンジオン、ノルエタアンドロ
ロン、ナンドロロン・フェンプロピオネート、メチルア
ンドロステンジオールナト。

抗ヒスタミン剤、例えはジフェンハイドラミン、クロロ
フェニラミン、クロロサイクリジン、プロメタシン、シ
メチジン、ラニチジンなど。

自家薬物、例えばプロスタグランジン、プロスタサイク
リン、トロムボオキナン、ロイコトリエン類、アンゼオ
テンシン類（キットグリル）、並ヒニセロトニン、エン
ドルフィン類、パップレシンオキシトシンのような他の
製薬的に活性なペグタイド類など。

ケロリチック剤（Ｋｅｒｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　
）、例えばベンゾイルペルオキシド、サリチル酸、トリ
クロロ酢酸及びピロクトン晟びにサリチル酸、トリクロ
ロ酢酸及び乳酸を単独で、或は抗ビールス剤と組み合わ
せたいは（洸）治療化合物・ 下痢止め剤、例えにビスマス塩〔特にサブサリシレート
（５ｕｂａａｌｉｅｙｌａｔｅ　）　）、オビウム及び
その誘導体、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ロ
ベ２ミド、ヌフエノキソール、リドアミンなど。

抗脱毛剤、例えはニアシン、ニコチネートエステル及び
塩、並びにミノキシジル。

湿潤付与剤、例えは乳酸、ピロリドンカルポルボン酸、
グリコール酸、水、グリセリン、プロピレングリコール
、ソルビトール、その他のα−ヒドロキシカルボン酸類
及びこれらのエステル及び塩の種々の塩など。

種々の製薬又は治療的に活性な物質の高められた経皮吸
収用添加剤。

このような皮膚浸透増進剤には、プロピレングリコール
、グリセロール、尿素、ジエチルセベケート、ナトリウ
ム・ラクリル・サルフェート、ナトリウム・ラフレス・
サルフェート、ソルビタンエトキシレート、ニコチネー
トエステル（ヘキシルニコチネートなど）、オレイン酸
、ピロリドン・カルボキシレートエステル（ドデシルピ
ロリド／カルボキシレートなど）、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルアミド、ジメチルスル
ホキシド、デシルメチルスルホキシド、アルキルメチル
スルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、シス−
１１−オクタデセノイン醗、ｌ−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オン、及び１．３−ジオキサシクロペンタ
ン又は４〜１８１！ｉＩの炭素原子を富有する少くとも
１個の脂肪族基含有の１．２−ジオキサシクロヘキサン
が包含される・ 上記のように、製薬的に活性な物質のこのリストは総て
のものではなく、本発明の詳細な説明するために単に掲
げたに過ぎない、その他の活性物質の広範な種類のもの
を単独で、或は組み合わせて使用することができる。

使用する活性物質の量は、適用（施用）部位に望ましい
結果を達成させるために製薬的に、或は治療的に効果的
な量を運搬するのに必要な量である。実際には、この量
は、特別な医薬、条件の厳格さ、並びにその他の因子（
ファクター）に応じて変る・一般に、運搬系における活
性物質の濃度は、運搬系のｉ量基準で、０．０００１％
のように少量から５％まで、或はそれ以上に変えること
ができる。

一般に、不発明の組成物において便用するキトーサン誘
導体の量は、特定の製薬的又は治療的に活性な物質、希
釈剤の存否、添加剤の種類などに応じて変る。しかしな
がら、実際には、組成物中のキトーサン誘導体の濃度は
、担成物の全重量を基準にして、約０．０５ないし約ｌ
Ｏ惠量Ｓの範囲に亘ることができる。

所望によっては、本発明の這般系は、キトーサン銹導体
及び活性成分以外に、１種またはそれ以上の製薬的に許
容し得る希釈剤ま几は賦形剤を含有することができる。

多（の場合において、キトーサン銹導体それ自体は線系
の約０．５ないし約３０血量％と、残余が希釈剤及び随
意的には他の施加剤であることができる。好適な希釈剤
には、なかんずく、水、エタノール、含水エタノール、
イソプロパツール、グリセリン、ジメチルエーテル、二
数化炭素、ブタン、ポリエチレングリコール、エトキシ
ル化した或はプロポキシレート化シタグルコーズ、ソル
ビトール誘導体などが包含される。

本発明の運搬系におけるキトーサン訝導体を包含させる
場合、通常は軟膏、油、及びその他の趣味的に望ましく
ない担体の便用の必要性を回避するけれども、成る場合
には、このような化合物を含有させることが助けとなる
こともあり得る。

実際には、本発明の運搬系は、１種またはそれ以上の活
性成分の溶液または懸濁液を、キトーサン誘導体の溶液
又は懸濁液と混合することによって容易に処方される。

本発明においては、一種または数棟の活性＠質？、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジエチル
エーテル、ジメチルエーテル、アセトン、エチルアセテ
ート、またはそれらの混合物のような適当な溶媒または
希釈剤に溶解或は騰濁し、そしてまた適当な溶媒または
希釈剤中の所望キトーサン誘導体の溶液又は懸濁液と混
合する。

安定なりリーム、軟膏、ローション、エアロゾル、溶液
を得るために、その他の補助成分、例えばグリセリン、
フロピレンゲリコール、ソルビトール、防腐剤、ステア
リン酸、セチルアルコール、その他の高分子量アルコー
ル、界面活性剤、メントール、ユーカリノキ油、他の稚
拙、芳香剤、浸透増進剤もまた包含させることもできる
。

或はまた、活性物質とキトーサン誘導体との溶液または
混合物金、補助剤の成る橿のものと共に、或はそれを使
わずに製造してもよく、そしてこれらの溶液又は混合物
は、座薬、医薬品化縫合糸、医薬品化シーツ、医薬品化
包帯、貼り薬などとして使用するために、フィルム、棒
、シーツ、スポンジまたはファイバーに造形する仁とが
できる。

下記の実施例１〜６は、は脱結晶化法を使用して檀々の
キトーサン誘導体を製造することに関するものである。

実施例７〜３５は、該除脱結晶化法によって製造した１
１４体、並びに文献に開示された方法によって製造した
公知の誘導体を使用して、本発明の運搬系の製造及びそ
の効果に関するものである。

下記の実施例においては、蒸留水及び無水エタノールな
、処方どお９使用した。活性物Ｘをアルコール、或はア
ルコール／水Ｉ／ｃ溶解させ、そして所定のキトーサン
誘導体の水溶液と混合した。別設ことわり書きのない限
り、キトーサンポリマーの溶液粘度は、ブルックフィー
ルド粘度計、モデルＬＶＴ、七４ら曇４−に１、スピン
ドル第２番を使用して測定して、１％及び２０℃におい
て約５と５０００ｅＰとの間である。

次に実施例を説明する。

実施例１ 酸脱粘晶化法によるカルポキシメチルキトーサ５００　
ｍｌの４頚丸底フラスコに、撹拌棒及び櫂、血清用キャ
ップ、表面用窒素供給具及び圧力を均等にする追加漏斗
並びに鉱油泡立機付のアリーン（Ａｌｌｉｈｎ）凝縮器
を備えたクライゼン頭部共を取シ付けた。このフラスコ
に、キトーサン（ｃｈｉｔｏａａｎ　）　（＃砕してＱ
、　５　ｔｍ臨のスクリーンに圧縮したもの）１０ｆ、
イノプロパツール４６１１４及び水２４　ｔｍｌ　１（
仕込んだ、このスラリー（泥状物）を攪拌しながら、４
０分間窒素で清浄にして随伴した虐素を除去した。

インプロパツール２５＠ｌ中氷酢散６．Ｏｆの！ｔを、
上記スラリーに５分間に亘って滴下添加し、次いで水１
５＊７を加えた。この膨潤したキトーサン・スラリーを
次に窒素気の下で３０分間攪拌した。その後で、５０％
の水酸化す）　ＩＪウム溶液２６．８２ｆｔ、スポイト
（注射器、ｓｙｒｉｎｇｅ　）により、窒素気の下でス
ラリーに滴下添加し、この苛性化し九スラリーを９０分
間攪拌した。

イソプロパツール２５１１１１中モノクロロ酢１１！１
１．２ｔの溶液を、このスラリーに添加し、この混合物
を窒素気の下で４時間還流した。このスラリーを次に室
温に冷却し、インプロパツール２５ｍ１中氷酢酸１．５
ｔの溶液で中和した。得られたポリマー（重合体）を真
空濾過によって呆め、ウアーイング（Ｗａｒｉｎｇ　）
混合器内で、純アセトンで４回洗浄した。このポリマー
を真空中５０℃で乾燥して、顆粒状のオリーブ灰色の固
体１９．６２ｆを得九、このものは水に直ちに溶解して
不溶物のない糟液となった。この血合体はま九希薄な水
酸化ナトリウム水溶液及び酢酸水溶液にも可溶性でおっ
た。

対照実収として、上記の手順を正確に繰り返へした。た
だし、除脱結晶化工程において便用した氷酢酸６．　Ｏ
ｆ　（ｋ省略し、そして苛性体の仕込み全５０Ｘの水酸
化ナトリウム水溶液２５．ｓｚｔから１８．８２ｆに減
少したａ　ｅ　＆：）ｒしたオリーブ灰色の固体（１Ｂ
、８２ｔ）は膨潤することが判ったが、水、希薄な水酸
化ナトリウム水溶液または希薄な酢ば水溶液には可溶性
でなかった。これらの実験は、不均一方法により、キト
ーサンの完全に水浴性の共有紡導体を製造する場合に酸
脱結晶化を使用することが必要なことｔ−ｄ、　’Ｎす
るものでめる。

実施例２ ２−ピロリドン−５−カーボキシレート肪導この実施例
に２いては、２−ピロリドン−５−カルボン酸（以後、
ＰＣＡと称す）ｔ−＃！遺し、キトーサンと櫨々の割合
で混合した。

ＰＣＡの３．３６９’を無水エタノ−ｋ　７５　　ｍｌ
（Ｉｃ浴解Ｌ＊、１２５ｍｊのエレンマイヤー・フラス
コの３個に脱アセチル化度的８０％のＱ、５　ｗｓｗｉ
メツシュのキトーサン２．５ｔｆ：仕込み、アルコール
性ＰＣＡ溶液の３７．５　ｍｌ、　２５　ｍｌ及び１２
．５　ｓｊをそれぞれに加え、このスラリーを無水エタ
ノールで５０−に希釈した。各スラリーを２時間攪拌し
た。３種の溶液のモル比は、それぞれ、ＰＣＡ対キトー
サンのｌ　：　ｌ、０．６７：ｌ及び０．３３：１でめ
った。

各スラリーを真空濾過し、残留物を純アセトンで洗浄し
た。生成物の各バッチの塊は２．５２であり、この生成
物は完全に水不溶性であった。この生成物は、本来の未
反応キトーサンの特徴及び作用を有した。

回収したキトーサン２．５２の３１１の試料を合体し、
９５％エタノール１００　ｗｈｌと共に２５０ｍ１のビ
ーカーに入れ７ｔ（１００ｍｊ中７．５Ｆ）。

ＰＣＡ（Ｄ３．５ｔ′５を水１６ｍｊＫ１？！解し、コ
ノ酸性溶液をキトーサン（７，ｓｒ）のエタノール・ス
ラリーに添加した。キトーサンは膨潤し、そして凝乳（
ｃｕｒｄ　）状になった。このスラリーを数分間攪拌し
、９５Ｘエタノール８０霞ｊを添加した。凝乳状のポリ
マーが沈殿し、そしてスラリーを真空濾過し友、ポリマ
ーの濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ　）により、デカン
テーション又は遠心分離のいずれかにより回収すること
ができた。次のこのポリマーを純アセトンで３１！！Ｉ
洗浄して、それを乾燥させた。

このポリマーをタール塗シの結晶皿に直き、真空中で５
０℃にて一夜乾燥した。このポリマーの少量部分を真空
乾燥前に水溶解度のためにチエツクし、可溶性であるこ
とが判った。残留した不浴解は少量が溶液中に懸濁しｆ
ｃままであった。この溶液のｐＨは６．０であった。

実施例３ キトーソニウムーピロリドン・カーボキシレート５００
ｍｊのフラスコに攪拌櫂及びモーターを取り付け、キト
ーサン（脱アセチル化度＝約８０％、０．５メツシユに
粉砕したもの）１０．Ｏｆと、アセトン１００ｓＪとを
仕込んだ。水３３ｍ１中ＤＬ−２−ピロリジン−５−カ
ルボン酸８．Ｏｆのスラリーを添加し、次いでアセトン
４’３ｍＡ！及び水３５　ｔｌＡｌを添加した。このス
ラリーｔ−１時間攪拌した。

このスラリーを真空１過し、ポリマーｔワーイング混合
器中で、４：１（容ｆｆ１）アセトン／水３００ｓｊで
１回、そして純アセトンで２回洗浄した。

このポリ！−は顆粒状の帯緑灰色の固体でろって、真空
中５０℃で乾燥して、生成物１６．５ｆを得た。

原料物質及び生成物中の揮発分を補正して、キサーソニ
ウム・ピロリドン・カーボキシレートのマス・ゲインＭ
Ｓ　（ｍａｓｓ　ｇａｉｎ　ＭＳ　）は０．８２である
ことが判った。このポリマーは水に直ちに溶けて、不溶
解物のない綺麗な琥珀俗液となった。ブルックフィール
ド粘度（１％溶ｔｅｉ　）　＝　６６０ｃｐ　　（３０
ｒ　ｐｍｓスピンドル第２番使用）。

実施例４ ラリ−を攪拌しながら、イタコンｙｘｚ、ｉｔ（アルド
リッチＡｊｄｒｉｃｈ　）　１２．１Ｆを粉末として数
分間に亘って添加した０次に、このスラリーｔ−３時間
撹拌した。

スラリーを沈降させ、上＆１３００寓ｌをデカンテーシ
ョンした。＃鮮なアセトン（２２５ｗｔ１　）　？：添
加し、スラリー’ｊ−１５分ｔｂｊ攪拌した。ポリマー
ｔ−真空１過によって集め、真空中５０℃で乾燥して生
成物１９．Ｏｆ′（ｆ−得た。原料物質及び生成物にお
ける揮発分を補正して、キトーソニウム・イタコネート
のマス・ゲインＭＳは０．３０でめることが判つ友、キ
トーノニウム・イタコネートは室温で水に不溶性でめる
が、上昇した温度（約７５℃）で浴解し、冷却後溶解し
たままでめった。

実施例５ ６００−のビーカーに、攪拌櫂及びモーターヲ取り付け
、キトーサン（脱アセチル化度＝約８０％、Ｑ、５ｓ＊
＋ｍメツシュに粉砕したもの）１５．Ｏｆ、水１８０＋
ａｊ及びアセ）ｙ１２０ｓａｊｔ仕込んだ、このス２５
０　ｍｌのビーカーに攪拌権及びモーターを取り付け、
キトーサン（脱アセチル化度＝約０．８０．０、５　ｍ
ｗＩに粉砕したもの）３．Ｏｆ及びインプロパノ−ｋ　
’ｌ、　５　ｍｌｆ仕込んだ、サリチルｆＲ２，４５ｔ
と、イソプロパツール２４諷ｌとの溶液をこのスラリー
に添加し、次いで水１５■ｉｆ添加した。このスラリー
は稠密化して、膨詞し始めた。数分間攪拌した猿、この
稠密で粘稠なスラリーをワーイング混合器に入れ、アセ
トン（２Ｘ　２５０８１　）で乾燥した。ポリマーを真
空１遍によって楽め、真空中５０℃で乾燥して、生凧物
４．２３　ｔを得た。このポリマーは室温で水に部分的
に町浴注であるが、上昇した温夏（約７５℃）で浴解し
、その後で、室温に冷却後、完全に可溶性のままでおっ
た。

実施例６ 王妃の実施例で採用したのと同様にして、且つキトーソ
ニウム・ピロリドン・カーポキシレートについて述べた
基本的手順を使用して、その他のキトーソニウム塩を製
造し友、これらの塩は室温で水に直ちに可溶性である。

ただし、相当するマレ−）　（ｍａｌａｔｅ　）、マレ
エート（ｍａｌｅａｔｅ　）　、イタコネート、サクシ
ネート、フマレート及びサクシネートの６塩は例外で、
これらは溶解するのに約７５℃で加熱することが必要で
ある。グリオキシル酸の反応からの生成物は水に不溶性
である。

これは恐ら（ＳＰ＊　Ａ、　Ａ、　Ｍｕｚｚａｒｅｌｌ
ｉ　ａｎｄ　Ｆ、７ａｕｆａｎｉ（Ｐｕｒｅ　＆　Ａｐ
ｐｌｎ、　Ｃｈｅｍ　＊ａ　　５４　（１１）、２１４
１（１９８２）によって記載されているようなシック塩
の形成のためと思われる。アクリル酸、クエンば、没食
子酸、４−ヒドロキシ安息香ボ、メタクリル酸及びパー
リン酸（ｖａｎｉｌｌｉｃ　ａｃｉｄ　）の反応からの
生成物株水に極く僅かに可溶性でめる・これは低いマス
０ゲインＤＳ値又はこれらの生成物に示され九特定の反
応効率のためでめる。

キトーソニウムＷｊ４体の装造に使用されたＭ、を次表
■に示す。

表　　■ 酢２、　Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン、Ｎ−アセチル
グリシン、　アセチルサリチル酸、　アクリルアミド−
２−メタンスルホン酸、　アクリル酸、アジピンＭ、　
Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、　７マール酸、２−フ
ラン酸、　没食子酸、　Ｌ−グルタミン酸、　ゲルター
ル酸、　グリコール鈑、　グ１７　、ｔ　ａ？　クル酸
、　塩酸、　　４−ヒドロキシ安息香酸、　イミノ酢酸
、イタコン酸　３−ケトゲルタール酸、ＤＬ−乳酸、　
　マレイン酸、　マロン酸、　メタクリル鈑、　メタン
スルホン酸、　ニコチン酸、　オキシン酸（ｏｘｉｎｉ
ａｅｉｃ　ａｃｉｄ　）、　ヒコリン酸、２．３−ピリ
ジンジカルボン酸、　　２−ピロリドン−５−カルボン
酸、ピルビン酸、　サッカリン酸、　サリチル嫉、　サ
クシンアミド酸、琥珀酸、　スルファミン酸、　スルフ
アニン酸、スルホエルジ酢敏、　Ｌ−酒石酸、　チオ酢
酸、　チオ乳酸、　ワニリン酸。

次に示す実施例７〜３５ａ１本発明の運搬系（蜀を説明
するものである。

′ＪＡ厖例７ キトーサンをペースとした抗脱毛症（禿頭病）用ローシ
ョンの製造 ミノキシジル（ｍｔｎｏｘｉｄｉｌ　）　０．２０　ｔ
と、ニコチン酸０．１２Ｆとを、工／／−＃３．Ｏｆと
水１，７ｆとの溶液に溶解する。９０：１０の水／エタ
ノール中２．０Ｘキトーソニクムニアシネー）　５．　
Ｏｆを添加し、激しく撹拌した後、透明な無色の溶液が
得られた。このものは、毛の５　（ｈａｉｒ　ｆｏｌｌ
ｉｃｌｅａ　）に、毛細血管の血管拡張によって脱毛病
を予防又は治療するための頭のぼうず（５ｃａｌｐ）／
毛のローションとして有用である。ミノキシジル（２，
０Ｘ）とニコチン＃Ｒにアシン）とは双方共、血管拡張
神経剤であることが公知であり、そして相乗的によく作
用する。

実施例８ キトーサンをペースとするやけど治療ローションエチル
４−アミノベンゾエート（ペンツカイン）０．１５Ｆを
、エチルアルコール３．８５Ｆと水１．Ｏ２とに浴屏し
た。キトーノニウム・ピロリドン・カルボキシレートの
２．０％水溶液ａｏ　ｔｔ−添加し、そして漱しく攪拌
し７’Ｃ後、透明な無色の溶液が得られ友、このローシ
ョンは、日やけ及びその他の小さなやけどの治療に有用
でるる、ペンシカイン（１，５Ｘ）は苦痛や不快感を軽
減級罪する局部麻酔剤で６９、そしてキトーノニクム・
ピロリドン拳カルボキシレートは皮膚に湿気をもたせる
優れたｆｆｉ自附与剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ　）でおる
・実施例９ キトーサンをペースとする抗生物質ローションクロロア
ンフェニコールｏｂｓｓ　ｔ　ｔエチルアルコール２．
Ｏ２と、水２．９５ｆとに浴解する。こ扛に、キトーソ
ニウム・ピロリドン・カルボキシレートの２．０Ｘ水溶
液５．Ｏｆｆ：添加し、そして激しく混合した後、透明
な無色の溶液が得られた。このものは、種々の局部バク
テリヤ、り２ミジアル（ｃｈｌａ−ｍｙｄｉａｌ　）及
びリケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔａｉａｌ　）の各感染の
抗生物質による治療に有用でおる。

実施例１Ｏ キトーサンをペースとした抗開スルファ・ローシスルフ
ァダイアジン０．０２７Ｆをエチルアルコール４．７３
ｆＫ浴％し、キトーソニウム・ピロリドン・カルボキシ
レートの２Ｘ水浴准ＯＳ、Ｏｔと混合して、透明な無色
の溶液（スルファダイアジン０．２７九）を侍た。スル
ファダイアジンは、シュードモナス・アエルギノーサ（
Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａａ　ａｅｒｕｇｉ−ｎｏａｍ　）
の感染を制御するために、やけどの治療に局部的に使用
される。

実施ガ１１ キトーサンｔペーおとした抗噛状贋用ローションミコナ
ゾール・ナイトレート（ｍ１ｃｏｎａｚｏｌｅｎｉｔｒ
ｃＬｔｅ　）　０．０６　ｔを、エチルアル＊　−ｋ　
４．５　ｔと、水０．４４ｆとに浴解し、９０：１Ｇの
水／アルコール中キトーノニクム・ピロリドン拳カルボ
キシレート）２Ｘ液の５．Ｏ２と混合して、透明な無色
の溶液（０，６Ｘミー１−／−ル）を得た。このローシ
ョンＦｉ櫨々の局部的菌状麿感染（水虫を含む）の治療
に有用でめる。

５Ａｈ例１２ キトーサンをペースとしたコーチコステロイドハイトロ
コーテソン０．０１３ｆ’ｉエチルアルコール４．９９
ＰＫ＋？！解し、キトーソニウム・ピロリドン・カルボ
キシレートの２Ｘ水湛液５．Ｏｆと混合して、透明な無
色のｆＩｊｇ、を得た。この溶液（０，１３Ｘ　／’イ
ドロコーチゾン）は、種々の局部炎症性疾患及び掻痒症
の局部治療に有用でめる。

この処方において、ハイドロコーチシン０．０１３ｆの
代９にデキサメタゾーン０．０１５ｆｔ置き候え使用し
て、デキサメタゾーン（７ツ化ステロイド）０．１５％
の透明な無色の溶液を得九、このものもまた、局部炎症
性疾患及び一般の炎症の治療に使用される。

実施例１３ キトーサンをベースとし友非ステロイド抗炎症に鍵、靭
帯及び筋肉捻挫１ｆｒ、ｔむ局部化炎症に対して有用で
るる。

実施例１４ ’ｔ　）　−９７ｆ　ヘーストシた抗ヒスタミンローシ
ョンクロロフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍ
ｉｎｅ　）ｒレエート０．０２５ｒをグリセリン０．０
２Ｍと、キトーソニウム［株］ピロリドン・カルボキシ
レートの１．５Ｘ水溶液９．９２５Ｆとに溶解して、透
明な無色の溶液（０，２５Ｘクロロフエニラミン・マレ
エート）ｔ−ｉ’ｆｃａこのローションは、アレルギー
性反応による発疹及び炎症の治療に有用でおる。

実施例１５ キトーサンをベースとした抗姪癒ローションのイブプロ
フェン（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ　）　０．５０　ｔ　５　
ｘチ／Ｉ／　７　＃　コ−Ａ／　４．５　ｔ　４ＣＭ解
し、そして、９０：１０の水／アルコール中キトーソニ
クム・ニアシネ−）２Ｘ液５．Ｏ２と混合して、透明な
無色の溶液（５％イブ１０フエン）１−得た。この溶液
は筋肉痛並びレチノン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｅ　ａｃｉｄ
　）　０．０１ｆをエチルアルコール４．９ｅｔｔｃ溶
解し、キトーソニウム・ピロリドン−カルボキシレート
の２　Ｎ水溶液五Ｏ２と混合し、そして激しく振盪した
。

ト２／スーレチノン＃！（ＩＮレチノン酸）の場合、不
透明な乳白光の均一な黄色溶液が得られ友。

シスーレテノン戚の場合には、透明な均一な黄色液体が
得られ次。

レチノン故の双方の異性体共、光噴（にきび）の局部治
療に有用で必る。レテノン酸の異性体は双方共、不＠明
のキトーサン誘尋体と融和性（相容性）でるる。

実施例１６ 浴解し、キトーソニウム舎すリシレート〔極めて低分子
量、Ｉ　Ｘ　Ｍ＆＝　５　ｃＰ　（２０℃にて）〕のｌ
θ％水溶液３．Ｏｆと混合して、２０％サリチル酸の透
明な無色の溶液會得た。この溶液は、にきび、乾斜及び
類似の皮屑鉄病の治斂に対するケロリチツクーローショ
ンとして有用でるる。

実施例１８ キトーサンをペースとしたベンゾイル・バーオキα−ト
コフェロール０．０２ｊＦ’にエチルアルコール６、Ｏ
２に溶解し、キトーソニウム・サリシレートの２Ｘ水ｒ
６Ｒ４，ｏｒと混合して、半透明の乳白光の均一白色液
体を得た。このローション（０，２Ｘα−トス７エロー
ル）は、皮膚に対°ｒる日光及び酸素の有害な作用を遅
延及び阻止するために、皮膚に対する局部的抗酸化剤と
して使用される。

実施例１７ キトーサン全ペースとしたケロリチック・ロージベンゾ
イル・パーオキサイド０．１１ｆを、プロピレングリコ
ール４．８９ｆ（またはＧＬＵＣＡＮＥ−２０の４．８
９ｔ）に浴解し、そしてキトーソニクム・テリシレート
の２Ｘ水溶液Ｓ、Ｏｔと混合して、不透明な均一の白色
クリームを得た。このクリームは、ケロリチック剤、局
部抗酸剤及びにきびの治療用の殺菌剤として有用である
。

実施例１９ キトーサンをペースとし友、エリスロマイシンをサリチ
ル威２．０ｆｔ−エチルアルコールＳ、Ｏｔにエリスロ
マイシン０．０５ｆと、２−　ビロリトン一５−カルボ
ン酸０．００１と全無水エタノール５．００２に浴解し
友、キトーンニウム・ピロリドン・カルボキシレートの
２．０％水溶液５．ＯＯｆｅｍ加し、激しく攪拌した仮
に、透明な無色の溶液が得らｎた。このものは棟々の局
部細自感染（０，５％エリスロマイシン）に有用である
。

実施例２０ キトーサンをペースとした、ネオマイシｙＢをネオマイ
シンＢの０．０５ｆｔ−水！ｔ００ｆＫ湛解し、キトー
ソニクム・ピロリドン−カルボキシレートの２Ｘ水浴ｉ
５．ｏｏｔと混合して、透明な無色の溶液を得た。この
ｄ液（０，５ＮネオマイシンＢ）は局部感染の治療に有
用でめる。

実施例２１ キトーサンをベースとしたコーチコステロイド・ローシ
ョンの製造 トリアムシノロ／＠アセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌ
ｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ　）　０．０２２５　ｔ　ｋ
エチルアルコール４．９９ｔに浴解し、キトーソニウム
・ラクテートの２Ｘ水溶液５．０９　Ｆと混合して、透
明な無色の溶液を得た。このｍ赦（０，２２５％トリア
ムシノロンアセトニド）は、桟々の局部炎症扶病の治療
に有用である。

実施例２２〜３５ 共有結合キトーサン誘導体を使用した局部処方剤の製造 上記の各処方剤の製法を繰り返えした。ただしキトーソ
ニウム・ピロリドン・カルボキシレートの２Ｘ水齢液の
代９に、ヨーロッパ特許第０１１５５７４号Ｌ！Ａ細誉
に記載さｎているグリシジル・トリメチルアンモニウム
・クロライド／グリシロール変性キトーサンの２Ｘ水溶
液を使用した。それぞれの場合、得られた混合物は透明
、相容性かつ均一なものでめった。

本発明を前記の実施例によって説明したけれども、ここ
ＩＩＣ便用した物質に限定されると解さ扛るべきではな
（、むしろ不発明は前述の一般的概念に関するものであ
る。檎々の改変及びその具体化は不発明の梢神及び範囲
全逸脱することなく行い得るものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、被検者の所望の局部部位に製薬的または治療的に活
   性な物質を運搬するための、バイオ相容性の実質的にフ
   ィルム形成運搬系であつて、ここに該系はその系の約０
   ．１ないし約９９．９９重量％が、（１）キトーソニウ
   ム・ポリマー及び （２）共有結合キトーサン誘導体 より成る群から選択した少くとも１種のアミノポリサッ
   カライドより成り、しかしてこの系は該部位に運搬した
   後に、非刺激性で、緩徐性の、実質的にガス透過性のフ
   ィルムを与え、それによつて活性物質が被検者の所定部
   位の治療にもたらされる、上記運搬系。 ２、キトーサン誘導体がキトーソニウム・ポリマーであ
   る、請求項１に記載の運搬系。 ３、キトーサンが共有結合キトーサン誘導体である、請
   求項１に記載の運搬系。 ４、キトーサン誘導体が、キトーソニウム・ピロリドン
   ・カルボキシレートである、請求項１に記載の運搬系。 ５、キトーサン誘導体がキトーソニウム・ニアシネート
   である、請求項１に記載の運搬系。 ６、キトーサン誘導体がキトーソニウム・イタコネート
   である、請求項１に記載の運搬系。 ７、キトーサン誘導体がキトーソニウム・サリシレート
   である、請求項１に記載の運搬系。 ８、キトーサン誘導体がキトーソニウム・ラクテートで
   ある、請求項１に記載の運搬法。 ９、キトーサン誘導体がキトーソニウム・グリコレート
   である、請求項１に記載の運搬系。 １０、キトーサン誘導体をヒアルロン酸と混合する、請
   求項１に記載の運搬系。 １１、製薬的に許容し得る希釈剤を含有する、請求項１
   に記載の運搬系。 １２、フィルムの形態にある、請求項１に記載の組成物
   。 １３、ゲルの形態にある、請求項１に記載の組成物。 １４、はり薬の形態にある、請求項１に記載の組成物。 １５、エアゾールの形態にある、請求項１に記載の組成
   物。 １６、坐薬の形態にある、請求項１に記載の組成物。 １７、ファイバーの形態にある、請求項１に記載の組成
   物。 １８、棒の形態にある、請求項１に記載の組成物。 １９、微小な球体の形態にある、請求項１に記載の組成
   物。 ２０、止血具または溶液の形態にある、請求項１に記載
   の組成物。 ２１、パッド、スポンジおよび縫合糸より成る群より選
   択した具（もの）である、請求項１に記載の組成物。 ２２、縫合糸の形態にある請求項に記載の組成物。 ２３、被験者の局部部位または粘膜部位に製薬的及び治
   療的に活性な物質を投与するのに使用するための、 （ａ）少くとも１種の製薬的又は治療的に活性な成分、 （ｂ）（１）キトーソニウム・ポリマー及び（２）キト
   ーサン誘導体 より成る群から選択した少くとも１種のキ トーサン誘導体 から成る運搬系を製造する方法において、少くとも１種
   の製薬的又は治療的に活性な成分を、上記の誘導体及び
   希釈剤と混合することより成る、上記方法。 ２４、希釈剤を含有する、請求項２３に記載の方法。 ２５、キトーサン誘導体を混合に先立つて溶媒に溶解さ
   せる、請求項２３に記載の方法。 ２６、活性成分を混合に先立つて溶媒に溶解させる、請
   求項２３に記載の方法。 ２７、患者に対して、所定の部位で、請求項１に記載し
   た運搬系の製薬的または治療的に有効な量を投与するこ
   とより成る、患者に製薬的に又は治療的に活性な物質を
   局部的に投与する方法。