DE60122312T2

DE60122312T2 - Membranverabreichungssystem für wirkstoffe

Info

Publication number: DE60122312T2
Application number: DE60122312T
Authority: DE
Inventors: Jules Closter Zecchino; Althea E. Teaneck KNIGHT; Carmen Greenlawn CASTILLO-BUCCI
Original assignee: Color Access Inc
Current assignee: Color Access Inc
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2021-04-12
Also published as: HK1053790B; EP1276471B1; DE60122312D1; AU2001251548A1; HK1053790A1; ES2269379T3; ATE336233T1; EP1276471A2; US6497887B1; JP2003530424A; WO2001078692A2; WO2001078692A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verabreichungssystem zur Anwendung auf der Haut. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Membran-Verabreichungssystem, das bei der Verabreichung von biologisch aktiven Materialien an die Haut geeignet ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Problem der wirksamen Verabreichung von Wirkstoffen an die gewünschten Zielstellen ist eines, das sowohl in der kosmetischen als auch pharmazeutischen Industrie immer noch besteht. Die topische Verabreichung von Wirkstoffen ist besonders schwierig, da im Gegensatz zur parenteralen oder oralen Verabreichung, obgleich die Haut sicherlich leicht zugänglich ist, die Exposition der Stelle, an der das Produkt verabreicht wird, dem Ziel der vollständigen wirksamen Aufnahme des Wirkstoffs durch den Zielbereich entgegenstehen kann. Typische Vehikel für topische Verabreichungen waren bisher normalerweise Lotions, Cremes und Gele, relativ viskose Fluide, die in die Haut eingerieben werden, und einen unmittelbaren Kontakt mit der Zielregion bereitstellen. Diese Vehikel werden häufig sehr erfolgreich zur wirksamen Verabreichung sowohl bei der kosmetischen als auch pharmazeutischen Verabreichung angewandt. Allerdings sind sie als solche nicht in der Lage, den Wirkstoff darin über lange Zeiträume abzugeben, was manchmal für die größtmögliche Wirksamkeit des Wirkstoffs erforderlich ist. Zusätzlich sind sie hinsichtlich eines streng praktischen Gesichtspunkts häufig nicht sehr transportabel, so dass es für den Anwender häufig erforderlich ist, ein sperriges Glas oder eine sperrige Flasche mit sich zu führen, wenn das Produkt außer Haus verwendet werden soll.
Dermalpflaster stellen eine Alternative zu den flüssigen Anwendungsformen dar. Diese Vorrichtungen können in einer Vielzahl von Formen auftreten, die alle die Fähigkeit der Haftung an der Haut besitzen und dadurch einen verlängerten Kontakt zwischen der Wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung und dem Zielbereich ermöglichen. Sie besitzen auch den Vorteil relativ kompakt und transportabel zu sein, und erlauben eine sehr präzise Verabreichung von Produkt an den zu behandelnden Bereich. Diese Pflaster gibt es in einer Vielzahl von Formen, die manchmal Fluidreservoire für die aktive Komponente enthalten, andere, die Trockenbestandteile enthalten, die bei Kontakt mit der Feuchtigkeit in der Haut freigesetzt werden. Viele erfordern eine Form von Klebstoff, um sie für eine angemessene Zeit mit der Haut in Verbindung zu halten. Ein unterschiedlicher Typ von Pflaster wird trocken aufgebracht, wobei Wasser zur Benetzung des Pflasters unter Bildung eines klebrigen Films, der auf der Haut gehalten wird, angewandt wird. Solche Filme müssen normalerweise von der Haut abgewaschen oder abgezogen werden, und können sehr sichtbar sein. Aus diesem Grund können sie ästhetisch betrachtet unschön sein.
WO 97/02845 offenbart einen Film zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Wunden, welcher Hyaluronsäure oder Salze davon und Hydrokolloide einschließt. Der Film wird über Nacht Ofen-getrocknet.
Somit besteht weiterhin Bedarf an topischen Verabreichungssystemen, die im Gebrauch zweckmäßiger und eleganter sind als die bisherigen Verabreichungsformen und Verabreichungsvorrichtungen, während sie gleichzeitig die Wirksamkeit der Bereitstellung der gewünschten Wirkstoffe für den Zielorten beibehalten. Die vorliegende Erfindung stellt nun ein solches System bereit.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt ein Verabreichungssystem zur topischen Verabreichung an die Haut bereit, umfassend eine gefriergetrocknete, teilweise vernetzte polymere Gelmembran, die bei Anwendung eines Netzmittels reversibel in eine lösliche Gelform umgewandelt werden kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Membran auch biologisch aktive Mittel zur Verabreichung an die Haut. Im Gegensatz zu bisherigen "Pflastern" oder gleichwertigen lokalen Behandlungen, die abgewaschen oder abgelöst werden müssen, nimmt die erfindungsgemäße Membran beim Naßmachen ihre frühere Gelform ein, die leicht in die Haut eingerieben werden kann, wodurch die aktiven Mittel abgegeben werden und im Wesentlichen keinen vom Anwendungsbereich zu entfernenden Rückstand hinterlassen. Ein zusätzlicher Vorteil besteht darin, dass die Membran auch die darin enthaltenen Wirkstoffe stabilisiert und dadurch eine längere Lagerungs- und Aufbewahrungsdauer des ansonsten potentiell instabilen aktiven Materials erlaubt.
Die Erfindung stellt ein Verabreichungssystem zur topischen Anwendung eines biologischen aktiven Mittels auf der Haut bereit, umfassend eine gefriergetrocknete, teilweise vernetzte polymere Gelmembran, wobei die Membran ein vernetzbares Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Stärken und Kollagen, ein Vernetzungsunterbrechungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin und Mucopolysacchariden, und ein biologisch aktives Mittel.
Die Erfindung stellt ein kosmetisches Verfahren zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut bereit, welches das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, das das biologisch aktive Mittel umfasst, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Die Erfindung stellt auch einen Testsatz zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut bereit, wobei der Testsatz mindestens eine gefriergetrocknete teilweise vernetzte polymere Gelmembran umfasst, die beim Anwenden eines Netzmittels in eine lösbare Gelform zurückkehrt, und ein Netzmittel dafür umfasst.
Die Erfindung betrifft das vorstehend beschriebene Verabreichungssystem, das das biologisch aktive Mittel zu seiner Verwendung bei einem Verfahren zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut umfasst, welches das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, das das biologisch aktive Mittel umfasst, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Die Erfindung betrifft die Verwendung des vorstehend beschriebenen Verabreichungssystems, das das biologisch aktive Mittel zur Herstellung eines Verabreichungssystems zur Verabreichung des biologisch aktiven Mittels an die Haut umfasst, wobei die Verabreichung das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, das das biologisch aktive Mittel umfasst, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines biologisch aktiven Mittels zur Herstellung des obigen Verabreichungssystems zur topischen Anwendung zur Verabreichung des biologisch aktiven Mittels an die Haut, wobei die Verabreichung das Aufbringen auf die Haut des obigen Verabreichungssystems, das das biologisch aktive Mittel umfasst, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Membranen beruhen auf einem teilweise vernetzten Gelnetzwerk aus polymeren Material mit einer Struktur, die ausreicht, um die Suspension von einem oder mehreren Wirkstoffen zu ermöglichen und um einem Gefriertrocknungsverfahren standzuhalten, dessen Struktur allerdings auch reversibel ist, so dass später, wenn Wasser oder ein anderes Netzmittel angewandt wird, die Rückkehr der Membran in den Gelzustand möglich ist. Die Reversibilität der Struktur gestattet es dem Anwender dann, den Gelfilm in die Haut einzureiben, wodurch die Notwendigkeit des Abspülens oder Abziehens eines getrockneten Films vermieden wird, wie es bei anderen Typen von Hautpflastern erforderlich ist.
Eine Anzahl von verschiedenen Typen von Polymeren können als Grundlage für die Membran verwendet werden. Die eingesetzten Polymere müssen natürlich ausreichend wasserlöslich sein, um auf das wässrige Netzmittel zu reagieren, das gegebenenfalls angewandt wird. Bevorzugte Polymere sind diejenigen, die beim Vernetzen einen faserigen Typ von Gelnetzwerk erzeugen, wobei die Festigkeit der Fasern entsprechend ist, um dem Gefriertrocknungsverfahren standzuhalten, allerdings wie angemerkt, sie angemessen wasserlöslich sind, um ein Wiederbenetzen zu ermöglichen. Besonders bevorzugt sind Gele auf der Grundlage von Alginsäure, d.h. beispielsweise Natrium- oder Calciumalginatgele. Allerdings können auch andere Typen von vernetzbaren gelbildenden Polymeren verwendet werden; Beispiele für alternative Grundlagen für das Gel umfassen Kollagen, insbesondere teilweise hydrolysiertes Kollagen oder vernetzbare Stärken.
Die Membran wird durch Standard-Vernetzungsverfahren für das gewählte gelbildende Polymer gebildet. Wenn das gewählte Gel beispielsweise ein Alginat ist, wird dies normalerweise durch Zugabe einer Lösung, die Metallionen enthält, zu einer Aufschlämmung des Alginats und von Wasser erreicht. Beispiele für geeignete Quellen solcher Metallionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, stark elektrolytische kosmetisch oder pharmazeutisch verträgliche Säuresalze von ein- oder mehr bevorzugt zwei- oder dreiwertigen Metallen, wie K⁺, Ca⁺², Al⁺³, Fe⁺², Fe⁺³, Cu⁺² oder Mn⁺². Die relativen Anteile der Komponenten in der Aufschlämmung sind nicht sehr kritisch. Für das nasse Gel macht das Polymer allerdings normalerweise etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% aus; und die Metallsalze werden normalerweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 3% zugesetzt. Die Menge des Polymers relativ zu den restlichen trockenen, in die Membran einzuschließenden Inhaltsstoffen beträgt normalerweise etwa 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise etwa 45 bis etwa 55 Gew.-% der trockenen Zusammensetzung. Gele auf der Grundlage von anderen Polymeren werden ebenfalls nach bekannten Techniken hergestellt. Wenn beispielsweise Kollagen die gewählte Grundlage für das Gel ist, ist das Vernetzungsmittel normalerweise ein Aldehyd, und auch bei Stärke ist eine große Anzahl von Vernetzungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder Epichlorhydrin, geeignet. In sämtlichen Fällen ist das Verfahren der Gelbildung bis zu diesem Punkt eine routinemäßige Herstellung des gewählten Typs von Gel.
Für die Zwecke der vorliegenden Membran ist es allerdings erwünscht, etwas in das Vernetzen einzugreifen, allerdings nur teilweise, so dass ein entsprechend stützendes Netzwerk gebildet wird, jedoch auch die Umkehr der Struktur der Matrix zurück zu ihrem ursprünglichen Gelzustand bei Kontakt mit Wasser möglich ist. Um dies zu erreichen, wird der Aufschlämmung von Metallionen und Polymer ein Vernetzungsunterbrecher zugesetzt. Allgemein ist der Unterbrecher ein hygroskopisches Material und vorzugsweise von recht hohem Molekulargewicht. Die Größe der Moleküle unterstützt das Eingreifen in das Vernetzen, während die hygroskopische Eigenschaft schließlich das Widerbenetzen der Membran zu einer gegebenen Zeit unterstützt. Beispiele für Materialien dieses Typs umfassen Abbauprodukte und Derivate von Chitin und Mucopolysacchariden, beispielsweise Chitosan, Hyaluronsäure, Glucuronsäure und Oligosaccharide (natürliche oder synthetische), die Glucosamin-, Galactosamin- und/oder Mannosamin-Monomereinheiten; hygroskopische, wasserlösliche Aminosäuren oder Peptide davon, die beispielsweise aus Glycin oder Lysin oder Glycerin und Glycerinderivaten bestehen, umfassen. Ein besonders bevorzugter Vernetzungsunterbrecher ist Hyaluronsäure. Der Unterbrecher wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, so dass sie etwa 0,01 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 8 Gew.-% der trockenen Membran ausmacht.
Obwohl das durch das vernetzte Polymer gebildete Gel einen angemessenen Film bildet, um das Produkt zum Zeitpunkt des Benetzens auf der Haut zu halten, kann es auch erwünscht sein, dem Membrangemisch kleine Mengen zusätzlicher filmbildender Mittel zuzugeben. Solche filmbildenden Mittel sollten ebenfalls wasserlöslich sein und sollten in solchen Mengen verwendet werden, dass sie die Löslichkeit der Membran auf der Haut nicht beeinträchtigen. Beispiele für geeignete filmbildende Mittel für diesen Zweck umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Kollagenderivate, Cellulosederivate, z.B. Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Homo- und Copolymere von Vinylpyrrolidon, z.B. PVP oder PVP/PVA-Copolymere; Homo- oder Copolymere von Vinylalkohol, wie Polyvi nylalkohol, Homo- oder Copolymere von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, und Salze und Ester davon, oder Gummen, z.B. Xanthangummi, Guargummi, Alginate oder Carrageenan. Sofern verwendet, wird der zusätzliche Filmbildner in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 25 Gew.-% der trockenen Membran, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% verwendet. Es kann auch erwünscht sein, allerdings ist es nicht essentiell, kleine Mengen an faserigem Material, wie Rayon, zu verwenden, um die Struktur der Membran während der Gefriertrocknung zu ergänzen. Sofern überhaupt verwendet, beträgt die Menge vorzugsweise weniger als 10%, stärker bevorzugt weniger als 5%.
Die Membran wird zunächst durch Herstellen einer Aufschlämmung des gewählten Polymers in Wasser und anschließende Zugabe des Unterbrechers sowie aller zusätzlichen Materialien, wie filmbildende Mittel und Wirkstoffe, hergestellt. Anschließend wird der Aufschlämmung die wässrige Lösung, die das erforderliche Vernetzungsmittel enthält, zugesetzt, wodurch aufgrund der Gegenwart des Unterbrechers eine teilweise vernetzte Matrix aufgebaut wird. Anschließend wird die feste Matrix unter bekannten Standardbedingungen gefriergetrocknet, um sämtliches Wasser zu entfernen, wodurch ein trockener Film oder ein Block gebildet wird. Sodann wird der trockene Film oder Block in Scheiben geschnitten oder anderweitig zerteilt oder zerschnitten, um Applikationsstücke der gewünschten Größe und Formen mit einer Dicke im Allgemeinen von etwa 0,1 bis etwa 1,5 mm, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 1 mm, und stärker bevorzugt von etwa 0,2 bis etwa 0,6 mm herzustellen. Die Enddicke ist je nach beabsichtigter Anwendung eine Sache der Wahl. Die Formen der Applikationsstücke können auch je nach ihrer beabsichtigten Endanwendung variiert werden und können so groß oder so klein sein wie für den Zweck erforderlich.
Zur Funktion auf der Haut muss die Membran wieder mit einer Benetzungslösung oder einem Aktivator benetzt werden. Die Benetzungslösung kann in Abhängigkeit von der relativen Wasserlöslichkeit des bei der Herstellung der Matrix verwendeten Polymers und der Natur der zusätzlichen Komponenten in der Membran so einfach sein wie normales Wasser. Es ist allerdings bevorzugt, dass die Benetzungslösung leicht sauer ist, d.h. einen pH-Wert zwischen etwa 2 bis etwa 6, vorzugsweise von 4 bis etwa 6 aufweist, um die Auflösung der Matrix zu erleichtern. Somit ist jede wässrige Lösung, die eine kosmetisch oder pharmazeutisch verträgliche Säure enthält, für die Verwendung bei der Wiederbenetzung angemessen. Bei einer Ausführungsform ist es allerdings besonders bevorzugt, dass die Benetzungslösung mindestens eine α- oder β-Hydroxysäure als Säurekomponente enthält. Wie gut dokumentiert, besitzen diese Säuren an sich eine günstige Wirkung auf die Haut, ebenso wie sie in der Lage sind, das Wiederbenetzen der Membran zu verstärken. Beispiele für geeignete Säuren für diesen Zweck umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Milchsäure, Glycolsäure, Citronensäure, α-Hydroxyoctansäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxylaurinsäure, Weinsäure, Glucouronsäure, Galactouronsäure, Acrylsäure, α-Hydroxybuttersäure, α-Hydroxyisobuttersäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Phosphorsäure, Pyrotraubensäure, Tartronsäure, Lactobionsäure und Salicylsäure. Die Säure wird vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% der Benetzungslösung verwendet. Bei einer alternativen Ausführungsform, beispielsweise im Falle, wobei die Membran einen sauren Wirkstoff enthält, kann es erwünscht sein, ein Bicarbonat in die Lösung einzuarbeiten, so dass die Reaktion zwischen dem Bicarbonat und der Säure eine zusätzliche Kraft zur Auflösung der Membran erzeugt. In solchen Fällen enthält die Benetzungslösung in der Regel wenig oder keine Säure, so dass eine vorzeitige Reaktion von Säure und Bicarbonat vermieden wird. Das Bicarbonat ist üblicherweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat, das in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% der Lösung vorhanden ist. Bei einer Umkehr dieses Verfahrens kann das Bicarbonat alternativ in die Membran eingearbeitet werden, und reagiert dann mit einer sauren Benetzungslösung. Wiederum muss in einem solchen Fall darauf geachtet werden, dass eine vorzeitige Reaktion mit der Säure vermieden wird; wenn darum die Membran einen sauren Wirkstoff enthält, kann das Bicarbonat über die trockene Membran gestreut und dann durch Exposition gegenüber der Benetzungslösung, die entweder normales Wasser oder saures Wasser sein kann, aktiviert werden.
Entweder die Membran oder die Benetzungslösung kann auch zusätzliche frei wählbare kosmetische Bestandteile enthalten, die zu der Ästhetik des Systems beitragen. Beispielsweise kann eine Komponente des Systems kosmetische Öle, insbesondere Silikonöle oder Ester enthalten, um die Emmollience des Gels bei Verwendung auf der Haut zu verbessern. In der Tat kann die Benetzungslösung selbst, statt einer einfachen wässrigen Lösung, eine Wasser-und-Öl-Emulsion oder ein Zweiflüssigkeitsschaum sein. Ein Teil des Systems kann auch Lichtstreuer (Weichzeichnungspuder) und/oder Silikonpolymere umfassen, die dazu beitragen, das Aussehen der Membran auf der Haut weich erscheinen zu lassen. Perfluorether können auch eingesetzt werden, um die Verhinderung des Auslaufens (feathering) in Bereichen, die dazu neigen, dass dies auftritt, wie die Oberlippe, zu unterstützen. Zudem ist es auch möglich, wirksame Bestandteile in das Netzmittel einzuarbeiten. Weitere mögliche Komponenten werden den Fachleuten leicht klar, wenn verstanden wird, dass zusätzliche Komponenten die Unversehrtheit der Membran beim Trocknen oder die Fähigkeit des Netzmittels zur Auflösung der Gelmembran nicht beeinflussen.
Wie vorstehend angemerkt, kann das Benetzen der Membran mit normalem Wasser erreicht werden, so dass die Membran als Verabreichungssystem allein stehen kann. Allerdings werden bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eine speziell angepasste Benetzungslösung, wie vorstehend beschrieben, und die Membran-Applikationsstücke abgepackt und zusammen in Form eines Testsatzes in den Handel gebracht. Die Anwendung des Verabreichungssystems ist sehr einfach. Ein Membran-Applikationsstück wird aus seinem Behälter genommen, der beispielsweise eine Dose, ein Tütchen oder ein Folienbriefchen oder dergleichen sein kann. Das Aufbringen auf die Haut kann auf einem von zwei Wegen erreicht werden, die jeweils ein leichtes Benetzen der Membran erfordern, um die Haftung auf der Haut zu erreichen. Die Haut kann entweder etwas mit normalem Wasser oder mit einer Benetzungslösung benetzt und die Membran auf den zuvor benetzten Bereich aufgebracht werden; alternativ kann die Anwenderin die Membran auf ihrem Finger oder in ihrer Handfläche etwas benetzen, ausreichend, um eine Haftung zu ergeben, allerdings nicht, um sie aufzulösen, und sodann das feuchte Pflaster auf der zu behandelnden Hautoberfläche anordnen. Nach dem Aufbringen der Membran an Ort und Stelle bringt die Anwenderin zusätzliches Wasser oder eine Benetzlösung auf die Membran auf, ausreichend, um sie wieder in ihre ursprüngliche lösbare Gelform zurückzuverwandeln. Anschließende kann das Gel vollständig in die Haut eingerieben oder eine zeitlang an Ort und Stelle belassen und dann eingerieben werden.
Die wie vorstehend beschrieben hergestellte Membran besitzt eine Anzahl von Anwendungsmöglichkeiten. Ohne jede zusätzliche Komponente kann die Membran auf die Haut aufgebracht und wieder benetzt werden, und die aufgelöste Membran auf der Haut kann zum vorübergehenden Strecken, Glätten, Straffen und Widerbefeuchten der Haut, insbesondere Haut mit feinen Linien und Falten, dienen. Allerdings liegt der größte Vorteil der Membran in der Verabreichung von aktiven Materialien an die Haut. So ist es besonders bevorzugt, dass die Membran einen oder mehrere Wirkstoffe, entweder kosmetische oder pharmazeutische Wirkstoffe, entweder wasserlöslich oder öllöslich, mit einer auf der Haut speziellen günstigen Wirkung, einschließt. Die Membran dient als ausgezeichnetes Verabreichungssystem für eine Vielzahl von Wirkstoffen, insbesondere die Wirkstoffe mit einer besonders günstigen Wirkung bei lokalen Anwendungen auf betroffenen Bereichen. Ein besonderes Beispiel ist die Verwendung der Membran für die Anwendung von Wirkstoffen gegen Akne. Für diesen Zweck werden die Antiakneverbindungen, wie Salicylsäure oder Benzoylperoxid, in das Gel in den Mengen eingearbeitet, wie sie bekanntlich für die Aknebehandlung wirksam sind. Anschließend kann die so hergestellte Membran zerschnitten werden, um beispielsweise kleine Scheiben bereitzustellen, die direkt auf eine Unreinheitsstelle aufgebracht werden können. Ein zusätzliches Beispiel ist die Verwendung von Mitteln zur Behandlung der Symptome der natürlichen Alterung oder der Lichtalterung, die somit selektiv auf diejenigen Bereiche der Haut, die der Behandlung bedürfen, aufgebracht werden können, beispielsweise in den Winkeln der Augen oder entlang der Oberlippe. Wirkstoffe, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, α- und β-Hydroxysäuren, Retinoide, lösliches Kollagen oder Kollagen-stimmulierende Verbindungen, wie Vitamin C oder Derivate davon, Vitamin E und Derivate davon, N-Acetylcystein, Elastin, Molkeprotein, Colostrum, N-Acetyl-D-glucosamin, Luteolin oder Antioxidantien, wie grüner Tee und die aktiven Fraktionen davon (EGCG/ECG). Aufheller, wie Kojisäure, Süßholzextrakte, Ascorbinphosphate, Ascorbinglucoside, Ascorbinsäure oder Arbutin, können eingearbeitet werden, um eine lokale Behandlung von Altersflecken, Sommersprossen und Hautverfärbungen im Zusammenhang mit Hormonänderungen zu erlauben. Hautkonditioniermittel, z.B. Verbindungen, die der Haut Feuchtigkeit verleihen oder die natürliche Lipidbarriere der Haut verstärken, wie Ceramide, Cholesterinsulfat, Fettsäuren, Weißbirkenextrakt und Sclareolid, können ebenfalls auf Bereiche, die dieses Verfahrens bedürfen, aufgebracht werden. Enzyme mit Brauchbarkeit in oder auf der Haut, beispielsweise Proteasen, Lipasen, Cerebrosidasen oder Melanasen, können in die Membran eingearbeitet werden. Die Membranen können auch zur Verabreichung von Hormonen, wie Östrogen, Progesteron oder DHEA, verwendet werden. Im Falle des Einschlusses von einem oder mehreren Wirkstoffen in die Membran wird der (die) Wirkstoffe) in einer Menge eingearbeitet, die ausreicht, um die für diesen bestimmten Wirkstoff bekannte wirksame Dosis zu verabreichen.
Die vorgenannten Beispiele sind nur als spezielle Erläuterungen bereitgestellt; die Fachleute erkennen sofort den Umfang der Anwendungsmöglichkeit des vorliegenden Verabreichungssystems. Es kann verwendet werden, um praktisch jeden kosmetischen oder pharmazeutischen Bestandteil, der aktiv ist oder bei topischer Verabreichung anderweitig eine Wirkung besitzt, verwendet werden. Weitere Beispiele für therapeutische Wirkstoffe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Analgetika, Anästhetika, Bakterizide, Hefe-hemmende Mittel, Fungizide, antivirale Mittel, Mittel gegen Dermatitis, antipruriginöse Mittel, Antiemetika, Mittel gegen Bewegungskrankheit, reizhemmende Mittel, entzündungshemmende Mittel, antihyperkeratotische Mittel, Mittel gegen trockene Haut, Antitranspirantien, Mittel gegen Psoriasis, Mittel gegen Seborrhö, Antiagingmittel, Mittel gegen Asthma, Bronchiodilatoren, Sonnenschutzmittel, Antihistaminika, Wundheilungsmittel, Vitamine, Kortikosteroide oder Bräunungsmittel.
Das Membran-Verabreichungssystem, wie vorstehend beschrieben, besitzt eine Anzahl von Vorteilen gegenüber den traditionellen, zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut verwendeten Vehikeln, sowie gegenüber anderen Typen von Pflastern. Die Applikationsstücke sind zweckmäßig anzuwenden und leichter zu transportieren und zu lagern als Flaschen und Behälter von Lotionen und Cremes. Wie andere pflasterartige Produkte kann die erfindungsgemäße Membran für längere Zeiträume auf der Haut verbleiben und gestattet darum die lang anhaltende Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut; allerdings muss im Gegensatz zu anderen Hautpflastern und Filmen die wiederbenetzte Membran nicht nach Gebrauch abgezogen oder abgewaschen werden, sondern löst sich einfach auf und wird in die Haut eingerieben, und in der Tat kann sie durch das Einreiben des Gels unmittelbar nach dem Aufbringen und Benetzen unmittelbare günstige Wirkungen bereitstellen und dadurch das potentiell unschöne Aussehen eines Pflasters an einer sehr sichtbaren Stelle, wie das Gesicht, vermeiden. Diese Vorteile allein machen die Membran zu einem hervorragenden Produkt. Ein zusätzlicher Vorteil kann allerdings in der Tatsache gefunden werden, dass die Membran auch als Stabilisator für die Wirkstoffe dient. Da die Applikationsstücke bis zum Gebrauch in einem trockenen Zustand gehalten werden, behalten die Wirkstoffe, die normalerweise durch die Gegenwart von Wasser oder anderen Umweltfaktoren nachteilig beeinflusst werden, z.B. Retinoide, Grüntee-Polyphenole, Enzyme oder Vitamin C, im Wesentlichen ihre Aktivität, auch nach längeren Lagerungszeiten, bei. Normalerweise müssen Verbindungen wie diese speziell formuliert oder in einer Spezialverpackung abgegeben werden, um ihre Aktivität beizubehalten, bevor das Produkt den Verbraucher erreicht. Es ist recht unerwartet, dass solche labile Wirkstoffe in so einfacher und relativ kostengünstiger Weise stabil gemacht werden können. In einigen Fällen allerdings kann es wünschenswert sein, besonders labile Wirkstoffe in verkapselter Form bereitzustellen, um ihre Aktivität weiter zu stabilisieren.
BEISPIELE
Beispiel 1: Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer erfindungsgemäßen Membran.
Eine Aufschlämmung von Natriumalginat, 10 Gew.-% in Wasser, wird hergestellt. Dieser Aufschlämmung werden 1 Gew.-% Hyaluronsäure, 2% Salicylsäure und 1% Kollagen als filmbildendes Mittel zugesetzt, und die kombinierten Bestandteile werden sorgfältig gemischt.
Der Aufschlämmung werden 3 Gew.-% Calciumchlorid zugesetzt, um das Alginat zu vernetzen.
Das resultierende Gel wird unter Standard-Gefriertrocknungsbedingungen zu Blöcken gefriergetrocknet und sodann auf eine Dicke von 0,5 mm in Scheiben und auf die Form von Wafern geschnitten.
Zur Herstellung einer Benetzungslösung wird Äpfelsäure in einer Menge von 2 Gew.-% zu Wasser zugesetzt.
Zur Verwendung des Wafers als Produkt gegen Hautunreinheiten benetzt der Anwender den Hautbereich, der die zu behandelnde Unreinheit enthält, leicht. Sodann wird der Wafer auf die befeuchtete Haut gepresst und die Benetzungslösung auf den Wafer aufgebracht. Ein kurzes sanftes Reiben des benetzten Wafers bewirkt die Auflösung der Membran zu einem Gel, und das Gelvehikel wird weiter eingerieben, so dass die Salicylsäure an die Unreinheitsstelle abgegeben wird und praktisch keine Spur des ursprünglichen Wafers auf der Haut hinterlässt.
Beispiel 2: Dieses Beispiel erläutert die Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen trockenen Membran.

Material Gewicht (g/100 g)

Natriumalginat 48

Cellulosegummi 19

Squalan 11

Rayon 9

PPG-15-Stearylether 4,5

Hyaluronsäure 5

Kaliumcarbonat 0,5

PEG-40-Sorbitanperoleat 2

lösliches Kollagen 1

Claims

Verabreichungssystem zur topischen Anwendung auf der Haut, umfassend eine gefriergetrocknete teilweise vernetzte polymere Gelmembran, die bei Anwendung eines Netzmittels reversibel in eine auflösbare Gelform zurückgeführt werden kann.
System nach Anspruch 1, wobei das Gel ein vernetzbares Polymer und ein Vernetzungsunterbrechungsmittel umfasst.
System nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Collagen und Stärken, ausgewählt ist.
System nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Unterbrechungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin und Mucopolysacchariden.
System nach einem der Ansprüche 2–4, wobei das Unterbrechungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chitosan; Hyaluronsäure; Glucoronsäure; Oligosacchariden, umfassend Glucosamin-, Galactosamin- und/oder Mannosamin-Monomereinheiten; hygroskopischen wasserlöslichen Aminosäuren oder Peptiden, die daraus bestehen; und Glycerin und Glycerin-Derivaten.
System nach Anspruch 3, wobei das Polymer ein Alginat ist.
System nach Anspruch 5, wobei das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist.
System nach einem der Ansprüche 1–7, das ein biologisch aktives Mittel umfasst.
System nach Anspruch 8, wobei das biologisch aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, Benzoylperoxid, Retinoiden, Antioxidantien, Collagen, Collagenstimulierenden Mitteln, N-Acetylcystein, Elastin, Molkeprotein, Bleichmitteln, Hautkonditioniermitteln, Enzymen und Hormonen.
System nach Anspruch 8 oder 9, wobei das biologisch aktive Mittel Salicylsäure ist.
System nach Anspruch 8 oder 9, wobei das biologisch aktive Mittel Collagen ist.
Verabreichungssystem zur topischen Anwendung eines biologisch aktiven Mittels auf der Haut, umfassend eine gefriergetrocknete teilweise vernetzte polymere Gelmembran, wobei die Membran ein vernetzendes Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Stärken und Collagen, einem Vernetzungsunterbrechungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin und Mucopolysacchariden; und ein biologisch aktives Mittel.
System nach Anspruch 12, wobei das Polymer ein Alginat ist und das Unterbrechungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chitosan; Hyaluronsäure; Glucoronsäure; Oligosacchariden, umfassend Glucosamin-, Galactosamin- und/oder Mannosamin-Monomereinheiten; hygroskopischen, wasserlöslichen Aminosäuren oder Peptiden, die daraus bestehen; und Glycerin und Glycerin-Derivaten.
System nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist.
System nach Anpruch 12, 13 oder 14, welches auch ein wasserlösliches filmbildendes Mittel umfasst.
System nach einem der Ansprüche 12–15, wobei das biologisch aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, Benzoylperoxid, Retinoiden, Antioxidantien, Collagen, Collagen-stimulierenden Mitteln, N-Acetylcystein, Elastin, Molkeprotein, Bleichmitteln, Hautkonditioniermitteln und Hormonen.
System nach einem der Ansprüche 12–16, wobei das biologisch aktive Mittel eine α- oder β-Hydroxysäure ist.
System nach Anspruch 17, wobei das biologisch aktive Mittel Salicylsäure ist.
System nach Anspruch 16, wobei das biologisch aktive Mittel Collagen ist.
System nach Anspruch 16, wobei das biologisch aktive Mittel ein Antioxidans ist.
System nach Anspruch 20, wobei das Antioxidans ein Polyphenol aus grünem Tee ist.
Kosmetisches Verfahren zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut, welches das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 21, das das biologisch aktive Mittel umfasst, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Netzlösung mindestens eine kosmetisch verträgliche Säure umfasst.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Säure eine α- oder β-Hydroxysäure ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Membran ein vernetzbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Stärken und Collagen, und ein Vernetzungsunterbrechungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin oder Mucopolysacchariden, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26, wobei mindestens eines von der Membran oder der benetzenden Lösung eine Säure umfasst und das andere ein Bicarbonat umfasst.
Testsatz zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut, wobei der Testsatz mindestens eine gefriergetrocknete teilweise vernetzte polymere Gelmembran, die beim Anwenden eines Netzmittels in eine lösbare Gelform zurückkehrt; und ein Netzmittel dafür umfasst.
Testsatz nach Anspruch 28, wobei die Membran ein vernetzbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Stärken und Collagen; ein Vernetzungsunterbrechungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin und Mucopolysacchariden; und ein biologisch aktives Mittel umfasst.
Testsatz nach Anspruch 28 oder 29, wobei das Polymer ein Alginat ist und das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist.
Testsatz nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei das Netzmittel eine Säure enthält.
Testsatz nach einem der Ansprüche 28 bis 31, wobei das Netzmittel eine Säure enthält und die Membran ein Bicarbonat enthält.
Testsatz nach Anspruch 28 oder 29, wobei die Membran ein Alginatpolymer umfasst und das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist, das Netzmittel eine Säure umfasst und das biologisch aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, Benzoylperoxid, Retinoiden, Antioxidantien, Collagen, Collagen-stimulierenden Mitteln, N-Acetylcystein, Elastin, Molkeprotein, Bleichmitteln, Hautkonditioniermitteln und Hormonen.
Verabreichungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 21, umfassend das biologisch aktive Mittel zu seiner Verwendung bei einem Verfahren zur Verabreichung eines biologisch aktiven Mittels an die Haut, welches das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, umfassen das biologisch aktive Mittel, Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Verwendung des Verabreichungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 21, umfassend das biologisch aktive Mittel zur Herstellung eines Verabreichungssystems zur Verabreichung des biologisch aktiven Mittels an die Haut, wobei die Verabreichung das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, umfassend das biologisch aktive Mittel, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Verwendung eines biologisch aktiven Mittels zur Herstellung des Verabreichungssystems zur topischen Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verabreichung des biologisch aktiven Mittels an die Haut, wobei die Verabreichung das Aufbringen auf die Haut des Verabreichungssystems nach Anspruch 1, umfassend das biologisch aktive Mittel, das Benetzen der Membran mit einem Netzmittel, wobei die Membran beim Benetzen in eine lösbare Gelform zurückkehrt, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, wobei die Netzlösung mindestens eine kosmetisch verträgliche Säure umfasst.
Verwendung nach Anspruch 37, wobei die Säure eine α- oder β-Hydroxysäure ist.
Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, wobei die Membran ein vernetzbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alginaten, Stärken und Collagen, und ein Vernetzungsunterbrechungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abbauprodukten und Derivaten von Chitin und Mucopolysacchariden, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei das Unterbrechungsmittel Hyaluronsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, wobei mindestens eines von der Membran oder der Netzlösung eine Säure umfasst und das andere ein Bicarbonat umfasst.