CN108309928A - 一种妇科术后止痛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种妇科术后止痛药物组合物，该药物组合物包含局部麻醉活性成分、增溶剂、PH调节剂、抗氧化剂和凝胶基质，余量为纯化水，还公开了该组合物的制备方法：将局部麻醉活性成分、抗氧化剂加入适量水溶解，加入增溶剂、乳化剂，搅拌并加热完全溶解，冷却至室温得到混合液a；将泊洛沙姆组合物加入纯化水，低温溶解，得溶液b；将混合液a缓慢加至溶液b中，充分搅拌混合均匀后，得到凝胶；所得凝胶中加入PH值调节剂，加水，混合均匀，即得该药物组合物。该组合物质量稳定、快速起效、并且能够缓慢释放药物，使其达到长效镇痛效果的同时降低毒副作用，解决妇科术后病人恢复的问题。

Description

一种妇科术后止痛药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种妇科术后止痛药物组合物及其制备方法。
背景技术
术后疼痛是一种伤害性刺激，可引起恶心、呕吐、肠蠕动减慢、肌肉痉挛及手术切口愈合延迟等一系列病理生理改变，从而延长病人的住院时间，增加病人的经济负担。目前，对妇科术后切口疼痛常采用微量镇痛泵通过硬膜外导管按设定速度连续输入吗啡等药物或使用静脉自控镇痛泵注入曲马多等药物进行镇痛，这类药物的不良反应较多。局部麻醉可以在患者保持清醒的情况下，可逆地引起局部组织痛觉消失达到妇科术后止痛效果。
妇科术后止痛常使用局部麻醉药主要包括酯类和酰胺类。局部麻醉药通过硬膜外连续注入给药，进行硬膜外持续镇痛，这种方法可以阻断外周的传入刺激，是一种非常有效的减少因手术引起的术后疼痛的方法。但是，一般的局部麻醉药因释放速率太快在短时间内耗尽了全部的局部麻醉剂，然后被局部代谢并从给药部位扩散而迅速消失，或者被局部的血管吸收并分散到周身循环，导致潜在的有毒的全身血药浓度。病人术后恢复存在很大风险。因此，局部麻醉剂的释放动力学是治疗慢性术后痛觉过敏的重要参数。
开发一种质量稳定的、快速起效、并且能够缓慢释放药物的妇科术后止痛的局部麻醉剂，使其达到最佳镇痛效果的同时降低毒副作用，促进妇科术后病人的恢复是值得探索的问题。
温敏原位凝胶剂是近年来缓控释制剂领域的研究热点，它是将药物和聚合物溶于适宜的溶剂中，局部皮下注射，在给药部位，聚合物在生理条件下凝固而形成半固体或固体药物贮库。温敏原位凝胶无确定形状，在注射后能够流入并填充于组织间隙，并可以在体内发生相转变，特别适于局部注射。与传统的系统治疗相比，将药物直接注入局麻部位，药物呈缓慢释放，可以得到很高的局部药物浓度，提高局部麻醉效果，降低毒性。其中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为新型的温敏原位凝胶剂辅料，毒性小，适宜作为注射剂用，同时具有增溶的作用，可以明显提高药物的溶解度。
本发明设计开发了一种以盐酸丙美卡因为局部麻醉药、以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为主要辅料的新型药物组合物，该组合物能够有效地用于妇科术后止痛而不产生现有技术所述的缺点，具有长效的镇痛效果和较少的副作用，并且质量稳定、安全可靠。
盐酸丙美卡因(Proparacaine hydrochloride)最早由APOTHECON公司以滴眼液的形式于1953年7月1日被FDA作为原研制剂批准上市，规格为0.5％，用于局部眼科表面麻醉手术，如：眼压测量术，房角镜检查，角膜异物摘除以及短角膜和结膜手术，眼压计测量眼内压以及其它需表面麻醉的操作。盐酸丙美卡因化学名为：2-二乙基氨基乙基3-氨基-4-丙氧基-苯甲酸酯盐酸盐。化学结构式为：
盐酸丙美卡因为氨基酯类药物，由于含有酯键，具有溶液不稳定性，易水解，并且在溶液状态下对酸、碱、氧化以及光照条件均不稳定。
本发明提供了一种将盐酸丙美卡因开发成质量稳定、快速起效、具有长效的镇痛效果和较少的毒副作用的温敏凝胶剂，用于妇科术后止痛。
发明内容
本发明目的是开发一种质量稳定的、快速起效、并且能够缓慢释放用于妇科术后止痛的局部麻醉剂药物，使其达到最佳镇痛效果的同时降低毒副作用，解决妇科术后病人恢复的问题。
盐酸丙美卡因为一种表面麻醉的氨基酯类药物，由于含有酯键，具有溶液不稳定性，易水解，并且在溶液状态下对酸、碱、氧化以及光照条件均不稳定。本发明设计开发了一种以盐酸丙美卡因作为活性成分的局部给药的新型药物组合物，该组合物能够有效地用于妇科术后止痛而不产生现有技术所述的缺点，具有长效的镇痛效果和较少的副作用，并且质量稳定、安全可靠。本发明的目的是开发一种以盐酸丙美卡因为活性成分且质量稳定的妇科术后止痛用新型药物组合物，该药物组合物能够快速起效、并且缓慢释放药物，达到最佳镇痛效果的同时降低了毒副作用，促进妇科术后病人的恢复。该发明如下：
一种妇科术后止痛药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含0.5％～6％局部麻醉活性成分、0.1％～1％增溶剂、1％～2％PH调节剂、0.1％～0.2％抗氧化剂和20％～60％凝胶基质，余量为纯化水，以上百分比为各成分在药物组合物中的质量百分比。
进一步说明，所述局部麻醉活性成分为利多卡因、盐酸利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、丙美卡因或盐酸丙美卡因中的一种。
进一步说明，所述凝胶基质为温敏原位凝胶药剂的基质。
进一步说明，所述凝胶基质由10％～30％泊洛沙姆组合物和10～30％乳化剂组成。
进一步说明，所述凝胶基质中乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油5、9、15、35、40、60、100、200系列或聚氧乙烯氢化蓖麻油40、100、200系列中的一种或多种；泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合；其中泊洛沙姆407：泊洛沙姆188的质量配比比例为3:1～1:3。
进一步说明，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。
进一步说明，PH调节剂中酸包括盐酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸或醋酸中的一种或多种；碱包括氢氧化钠；缓冲液包括磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、醋酸盐、酒石酸盐或枸橼酸盐中的一种或多种。
进一步说明，PH调节剂调节pH值范围为3.5～8.0。
一种制备妇科术后止痛药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将0.5～6％局部止痛活性成分、0.1％～0.2％抗氧化剂加入适量水溶解，得到混合液；混合液中加入0.1～1％增溶剂、10～30％乳化剂，搅拌并加热完全溶解，冷却至室温得到混合液a；
(2)将10～30％泊洛沙姆组合物加入纯化水，低温溶解，得溶液b；
(3)将混合液a缓慢加至溶液b中，加入过程中充分搅拌，混合均匀后，得到凝胶；
(4)在步骤(3)所得凝胶中加入PH值调节剂，余量加水，混合均匀，即得该药物组合物，以上百分比为各成分在药物组合物中的质量百分比。
进一步说明，步骤(4)所得药物组合物用高温灭菌工艺灭菌，灭菌的条件为110～121℃，10～20min。
有益效果：
本发明新型局部麻醉药物组合物用于妇科术后止痛，给药时无需像硬膜外麻醉那样需连续麻醉，药物的毒副作用较大，并且必须留置导管，限制了患者的活动，导管容易脱落。该组合物可以通过多种给药方式，如注射给药、口服给药、眼部给药和直肠给药等多种给药途径。
本发明提供的用于妇科术后止痛的新型药物组合物，是一种新型温敏凝胶体系，无确定形态，在给药后能够流入并填充于组织间隙，在生理条件下迅速凝胶化，使局部麻醉药盐酸丙美卡因具有缓释特性，缓慢释放药物，延长了妇科术后止痛的时间，减轻了患者的疼痛。除此之外，该药物组合物特别适于局部给药，患者顺应性好，促进妇科术后病人的恢复。
本发明提供的一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物的制备方法，调节组合物的pH在一个合适的范围内，不仅提高了盐酸丙美卡因的制剂稳定性，还使盐酸丙美卡因具备一定的分子型与离子型比例，增加了药物的渗透性，提高了麻醉的效果。除此之外，本发明还根据盐酸丙美卡因在水溶液中易氧化的特点加入抗氧剂，进一步提高制剂的稳定性，并且该新型药物可以进行高温灭菌。
附图说明
图1盐酸丙美卡因温敏凝胶的释放曲线
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
进一步技术方案：
本发明涉及的一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法。具体而言，所涉及的妇科止痛药物可以是利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、丙美卡因等局部麻醉药及其盐的形式，还包括涉及到的制备温敏凝胶在药剂学可接受的载体。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，其活性成分为利多卡因、布比卡因、丁卡因、普鲁卡因等局部麻醉药中的一种或多种，优选的局麻药为盐酸丙美卡因，其重量百分比为0.5％～6％(w/w)。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，药物组合物合适的pH范围为3.5～8.0，优选地，所述pH范围为为3.5～7.4，优选地，所述pH范围为为3.5～6.0。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，所涉及pH调节剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、醋酸/醋酸盐、枸橼酸/枸橼酸钠、酒石酸/酒石酸钠、磷酸二氢钠/磷酸氢二钠中的一种或多种。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，其包含乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，涉及聚氧乙烯蓖麻油5、9、15、35、40、60、100、200系列，聚氧乙烯氢化蓖麻油40、100、200系列中的一种或多种，优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯氢化蓖麻油35系列，更优选地，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油35为聚氧乙烯蓖麻油EL，其重量百分比为10％～30％(w/w)。试验表明将乳化剂聚氧乙烯蓖麻油加入到温敏原位凝胶剂中意外的发现聚氧乙烯蓖麻油还增强了对活性成分的增溶和缓释的效果，相同基质的条件下，加入聚氧乙烯蓖麻油和不加入有很大区别，活性成分的释放曲线明显不同。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，其包含另一种乳化剂为离子型/非离子型表面活性剂一种或多种，优选地为非离子型表面活性剂，更优选地，所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆407&188的组合，其重量百分比为10％～30％(w/w)。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，其包含另一种乳化剂泊洛沙姆407&188的组合，其中泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的配比为3:1～1:3，优选地，泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为1.5～1.3(w/w)。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，所涉及的增溶剂为乙醇、苯甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、甘油、异丙醇、卵磷脂、吐温80、PEG200、PEG400中的一种或多种。优选地，所述增溶剂为乙醇，重量百分比为0.1％～1％(w/w)。
本发明提供了一种用于妇科术后止痛的新型药物组合物及其制备方法，所涉及抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。优选地，所述抗氧剂为亚硫酸氢钠，重量百分比为0.1％～0.2％(w/w)。
本发明提供了一种妇科术后止痛的新型药物组合物，所涉及高温灭菌工艺为110～121℃，10～20min。优选地，所述灭菌工艺为115℃，10～15min，更优选地，所述灭菌工艺为115℃，10min。
实施例1
表1盐酸丙美卡因温敏凝胶的制备
处方组成 w/v(％)
盐酸丙美卡因 0.5
聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40 11
泊洛沙姆188 21
泊洛沙姆407 7
硫代硫酸钠 0.1
乙醇 1.0
纯化水 40
0.2M氢氧化钠溶液 调pH至8.0
纯化水 加至全量
制备工艺：
a)将盐酸丙美卡因、硫代硫酸钠与聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40置于不锈钢容器中，加入乙醇以及适量水，搅拌并加热至55℃使完全溶解，冷却至室温；
b)将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407加入适量的纯化水，置冰箱中过夜使溶解，得到澄清透明溶液；
c)将b)逐渐地缓缓加至a)中，边加边搅拌，直至b)全部加入，充分混合后，得到乳白色的稠厚凝胶。
d)使用0.2M氢氧化钠溶液调c)的pH至8.0；
e)加纯化水至全量，混合均匀，即得盐酸丙美卡因凝胶。
实施例2
表2盐酸丙美卡因温敏凝胶的制备
处方组成 w/v(％)
盐酸丙美卡因 5
聚氧乙烯蓖麻油EL 23
泊洛沙姆188 5
泊洛沙姆407 9
焦亚硫酸钠 0.2
丙二醇 0.1
纯化水 40
1.0M磷酸溶液 调pH至3.5
纯化水 加至全量
制备工艺：
a)将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407置不锈钢容器中，加入适量的纯化水，置冰箱中过夜使溶解，得到澄清透明溶液；
b)将盐酸丙美卡因、焦亚硫酸钠加入a)溶液中搅拌使完全溶解；
c)分别将丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油EL加入b)溶液中，边加边搅拌，充分混合后得到乳白色的稠厚凝胶；
d)使用1.0M磷酸溶液调pH至3.5；
e)加纯化水至全量，混合均匀，即得盐酸丙美卡因凝胶。
实施例3
表3盐酸丙美卡因温敏凝胶的制备
处方组成 w/v(％)
盐酸丙美卡因 2
聚氧乙烯蓖麻油EL 20
泊洛沙姆188 8
泊洛沙姆407 12
亚硫酸氢钠 0.15
苯甲醇 0.8
纯化水 40
1.0M盐酸溶液 调pH至5.0
纯化水 加至全量
制备工艺：
a)将盐酸丙美卡因、无水亚硫酸钠置于不锈钢容器中，加入适量水溶解，然后加入乙醇、聚氧乙烯蓖麻油EL搅拌并加热至55℃使完全溶解，冷却至室温；
b)将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407加入适量的纯化水，置冰箱中过夜使溶解，得到澄清透明溶液；
c)将a)逐渐地缓缓加至b)中，边加边搅拌，直至a)全部加入，充分混合后，得到乳白色的稠厚凝胶。
d)使用1.0M盐酸溶液调pH至5.0。
e)加纯化水至全量，混合均匀，即得盐酸丙美卡因凝胶。
实施例4
表4丙美卡因温敏凝胶的制备
处方组成 w/v(％)
丙美卡因 2
聚氧乙烯蓖麻油EL 20
泊洛沙姆188 8
泊洛沙姆407 12
亚硫酸氢钠 0.15
苯甲醇 0.8
纯化水 40
1.0M盐酸溶液 调pH至5.0
纯化水 加至全量
制备工艺：
a)将丙美卡因、无水亚硫酸钠置于不锈钢容器中，加入适量水溶解，然后加入乙醇、聚氧乙烯蓖麻油EL搅拌并加热至55℃使完全溶解，冷却至室温；
b)将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407加入适量的纯化水，置冰箱中过夜使溶解，得到澄清透明溶液；
c)将a)逐渐地缓缓加至b)中，边加边搅拌，直至a)全部加入，充分混合后，得到乳白色的稠厚凝胶。
d)使用1.0M盐酸溶液调pH至5.0。
e)加纯化水至全量，混合均匀，即得丙美卡因凝胶。
实施例5
表5利多卡因温敏凝胶的制备
处方组成 w/v(％)
利多卡因 3
聚氧乙烯氢化蓖麻油400 20
泊洛沙姆188 10
泊洛沙姆407 10
硫代硫酸钠 0.1
乙醇 1.0
纯化水 40
0.2M枸橼酸钠溶液 调pH至6.0
纯化水 加至全量
制备工艺：
a)将利多卡因、硫代硫酸钠与聚氧乙烯氢化蓖麻油400置于不锈钢容器中，加入乙醇以及适量水，搅拌并加热至55℃使完全溶解，冷却至室温；
b)将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407加入适量的纯化水，置冰箱中过夜使溶解，得到澄清透明溶液；
c)将b)逐渐地缓缓加至a)中，边加边搅拌，直至b)全部加入，充分混合后，得到乳白色的稠厚凝胶。
d)使用1.0M氢氧化钠溶液调c)的pH至8.0；
e)加纯化水至全量，混合均匀，即得利多卡因凝胶。
效果实施例1
A)盐酸丙美卡因凝胶的胶凝温度测定
分别将实施例1～3用AR-2000旋转流变仪(美国TA公司)从20℃开始以2℃/min的升温速度升温至40℃，测定盐酸丙美卡因凝胶的相转变温度(胶凝温度)Tgel与凝胶黏度η。
表6测定盐酸丙美卡因凝胶的相转变温度(胶凝温度)Tgel与凝胶黏度η
实施例 胶凝温度(℃) 胶凝黏度(Pa·S)
实施例1 38.4 104
实施例2 36.9 104
实施例3 35.8 104
B)盐酸丙美卡因温敏凝胶的释放曲线
取适量的实施例1～3采用改良的桨法测定盐酸丙美卡因温敏凝胶的释放曲线。
效果实施例2
将实施例3制备的凝胶置高压灭菌器中，分别在121℃、115℃下灭菌10分钟，测定盐酸丙美卡因温敏凝胶的杂质增长情况。
温敏原位凝胶剂的热力学特性
在室温(20～25℃)条件下，它是一种粘性较小的液体形态；在体温(37～40℃)下，它迅速胶凝化，相变为具有足够粘性的凝胶剂，并且在室温与体温下，物态可以可逆性转变。
表7测定温敏凝胶的杂质增长情况
灭菌工艺 总杂质(％)
115℃，10min 0.035
121℃，10min 0.052
结果表明：不同的灭菌工艺对杂质的增长有影响，根据结果，选择的灭菌工艺为115℃下灭菌10分钟。
效果实施例3
下面是发明药物对妇科术后止痛效果的临床统计资料。
A)临床观察对象：需行妇科手术患者100例作为研究对象，所有患者一般资料比较无统计学差异，具有可比性。随机分为观察组与对照组，各50例。
B)治疗方法：观察组应用载有实施例3凝胶的推注器将药物送入患者阴道后穹窿部(起始剂量结合剂量滴定设定)，1次/6h，置药后,嘱患者平卧2min。对照组使用患者自控镇痛泵(PCA)硬膜外腔自控进行给药。给药后每隔2～3h进行患者询问，比较两组妇科患者术后使用不同药物后疼痛缓解程度及是否存在不良反应。
C)疗效判定标准：比较两组不同药物镇痛后疼痛缓解程度及不良反应发生例数。疼痛缓解程度采用视觉模拟评分量表(VAS)进行评估，评分为0～10分：0分记为完全无疼痛；1～3分为轻微疼痛，对患者不造成影响，能够耐受；4～7分为中度疼痛，疼痛程度较为明显，对睡眠存在一定影响，部分患者不能耐受需使用药物进行镇痛；8～10分记为重度疼痛，疼痛剧烈，患者无法耐受。
D)临床结果：
表8两组不同方法镇痛后VAS评分比较
组别 无疼痛 轻微疼痛 中度疼痛 重度疼痛
观察组(n＝50) 2 25 22 1
对照组(n＝50) 0 16 27 7
表9不良反应发生例数比较
组别 恶心 头晕 嗜睡 皮肤瘙痒
观察组(n＝50) 0 3 4 1
对照组(n＝50) 7 11 18 6
上述临床资料显示：妇科手术患者术后实行盐酸丙美卡因凝胶阴道给药可有效发挥镇痛作用且持续时间较长，患者疼痛缓解程度较好；不良反应发生率低，治疗安全性较高，并且无成瘾性，有助于促进患者术后恢复及预后。温敏原位凝胶用于局部麻醉的剂型优势
温敏原位凝胶无确定形状，在注射后能够流入并填充于组织间隙，并可以在体内发生相转变，特别适于局部注射。与传统的系统治疗相比，将药物直接注入局麻/止痛部位，药物呈缓慢释放，可以得到很高的局部药物浓度，提高并延长局部麻醉/止痛效果，降低药物毒性。

Claims (10)

1.一种妇科术后止痛药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含0.5％～6％局部麻醉活性成分、0.1％～1％增溶剂、1％～2％PH调节剂、0.1％～0.2％抗氧化剂和20％～60％凝胶基质，余量为纯化水，以上百分比为各成分在药物组合物中的质量百分比。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述局部麻醉活性成分为利多卡因、盐酸利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、丙美卡因或盐酸丙美卡因中的一种。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述凝胶基质为温敏原位凝胶剂的基质。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述凝胶基质由10％～30％泊洛沙姆组合物和10～30％乳化剂组成，以上百分比为各成分在药物组合物中的质量百分比。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其特征在于，所述凝胶基质中乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油5、9、15、35、40、60、100、200系列或聚氧乙烯氢化蓖麻油40、100、200系列中的一种或多种；泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合；其中泊洛沙姆407：泊洛沙姆188的质量配比比例为3:1～1:3。
6.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于，PH调节剂中酸包括盐酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸或醋酸中的一种或多种；碱包括氢氧化钠；缓冲液包括磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、醋酸盐、酒石酸盐或枸橼酸盐中的一种或多种。
8.根据权利要求1、6或7所述药物组合物，其特征在于，PH调节剂调节pH值范围为3.5～8.0。
9.一种制备妇科术后止痛药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将0.5～6％局部麻醉活性成分、0.1％～0.2％抗氧化剂加入适量水溶解，得到混合液；混合液中加入0.1～1％增溶剂、10～30％乳化剂，搅拌并加热完全溶解，冷却至室温得到混合液a；
(2)将10～30％泊洛沙姆组合物加入纯化水，低温溶解，得溶液b；
(3)将混合液a缓慢加至溶液b中，加入过程中充分搅拌，混合均匀后，得到凝胶；
(4)在步骤(3)所得凝胶中加入PH值调节剂，加水至100％，混合均匀，即得该药物组合物，以上百分比为各成分在药物组合物中的质量百分比。
10.根据权利要求9所述制备妇科术后止痛药物组合物的方法，其特征在于，步骤(4)中所得药物组合物用高温灭菌工艺灭菌，灭菌的条件为110～121℃，10～20min。
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