CN86100157A - 含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法 - Google Patents

含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN86100157A
CN86100157A CN86100157.5A CN86100157A CN86100157A CN 86100157 A CN86100157 A CN 86100157A CN 86100157 A CN86100157 A CN 86100157A CN 86100157 A CN86100157 A CN 86100157A
Authority
CN
China
Prior art keywords
spergualin
diketone
amino
accordance
azepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN86100157.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1010279B (zh
Inventor
梅泽浜夫
铃木信太郎
大熊高明
佐藤文弘
中村辉也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Publication of CN86100157A publication Critical patent/CN86100157A/zh
Publication of CN1010279B publication Critical patent/CN1010279B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明是关于稳定的注射用药物组合物，其中含有：(1)如下式的斯波胍灵或其盐，其中，R是-(CH2)4-CH(OH)-CH2-、-(CH2)6-、-(CH2)4-CH＝CH-、-(CH2)4-CH(OCO-R′)-CH2-(式中R′是C1-4的低级烷基)、-(CH2)8-或者(CH2)3-；(2)由甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、明胶、硫酸软骨素和人血清白蛋白中选出的至少一种稳定剂；当R为-(CH2)4-CH(OH)-CH2-时，不包括甘露糖醇。斯波胍灵可以用作癌控制剂和免疫调节剂。

Description

本发明是关于含有斯波胍灵（Spergualin）作为活性成份的注射用药物组合物及其制备方法。
斯波胍灵类（Ⅰ）是有用的药物，它们具有癌控制活性和免疫调节活性（immunomodulating    activity），其结构如下（见美国专利4，430，346    4，525，299和4，529，549）。
Figure 86100157_IMG7
[式中，R是-（CH2）4
Figure 86100157_IMG8
CH2-、-（CH2）6-、
-（CH2）4-CH＝
Figure 86100157_IMG9
（其中，R′
是1至4个碳原子的低级烷基）、-（CH2）8-或者
Figure 86100157_IMG10
]。
斯波胍灵类在水溶液中不稳定，由于水解生成下列化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）而丧失其活性：
Figure 86100157_IMG11
Figure 86100157_IMG12
在水溶液中不稳定的这类物质，按常规用下列两种方法之一将其配制成注射剂：将此活性成份干燥成粉末形式，或者将其冻干固化，然后就在使用之前将其转化为水溶液;或者将此活性成份溶解在醇类或者植物油类等非水溶液中。在后一方法中，大多使用乙醇、丙三醇、丙二醇和乙二醇400作为与水可溶混的非水溶剂，但是由于这些溶剂具有高局部毒性，所以注射之前必须用水加以稀释。而植物油类和其它与水不溶混的非水溶剂不能经静脉给药，除非用表面活性剂将其乳化。
因此，为了制备能够静脉给药或者局部用药（例如肌肉注射）的斯波胍灵注射剂，优先选用上面介绍两种方法中的第一个方法，也就是说将波胍灵干燥成粉末形式或者冻干固化，然后再转化为水溶液。但是斯胍灵具有高度收湿性，即使在14%（25℃）相对湿度条件下也会潮解。此外，也很难制得晶体状的斯波胍灵。
所以，斯波胍灵单独难以干燥成粉末，也难以冰冻干燥成具有良好外观的固体。而且，斯波胍灵之类高吸湿性药物不能完全消除吸附水，或者在制备所需制剂的过程中或者在运输或以后的贮存期间，往往可能吸收水分。当吸附水存在时，许多赋形剂或者会加速此活性成份分解，或者赋形剂自身会分解。因此，无论出于哪种原因，此制剂都是不稳定的，而且不能用作可以在市场上出售的稳定注射剂。
为了制备适于市场上出售的、稳定的冻干斯波胍灵注射剂，本发明人等进行了种种研究。结果，本发明人等发现：采用由甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白所组成的一组物质中选出的一种或者多种物质作为稳定剂，可以达到本发明目的。基于这个发现，完成了本发明。
可以使用从这组物质中选出单独一个物质作稳定剂，也可以使用适当结合起来的两种或者多种物质作稳定剂。
在本发明中使用的斯波胍灵类具有上面给出的结构式（Ⅰ），其中R是
Figure 86100157_IMG13
、-（CH2）6-、-（CH2）4-CH＝CH-、
Figure 86100157_IMG14
（式中R′是1至4个碳原子的低级烷基）、-（CH2）8-或者
Figure 86100157_IMG15
。满足这些要求的斯波胍灵类的典型实例列举如下：
（1）1-氨基-19-胍基-11，15-二羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（斯波胍灵）;
（2）1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-脱氧斯波胍灵）;
（3）1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-14-烯-10，13-二酮（15-脱氧-14-烯斯波胍灵）;
（4）15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-乙酰斯波胍灵）;
（5）15-丙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-丙酰斯波胍灵）;
（6）1-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十一烷-10，13-二酮;和
（7）1-氨基-16-对-胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13二酮。
这些斯波胍灵可以是外消旋化合物，也可以是含有旋光碳原子的旋光化合物。这些斯波胍灵可以是任何药物上可接受的盐的形式，其中包括像盐酸、硫酸和磷酸这样的无机酸;甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸之类的有机磺酸;乙酸、丁二酸和马来酸这样的二元酸、柠檬酸之类的三元酸等这类羧酸。
可以在本发明中使用的稳定剂包括甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白等。当斯波胍灵分子中的R为
Figure 86100157_IMG16
时，甘露糖醇除外。
优先选用麦芽糖、乳糖、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白。
这些稳定剂的加入量，按重量计，每份斯波胍灵不少于0.2份，通常的使用量大约为0.5至100份，最好1至50份，尤其是1至20份。
斯波胍灵与药物组合物总量之比为5-80（W/W）%，最好为15-60（W/W）%，尤其是25-50（W/W）%。稳定剂与药物组合物总量之比为20-95（W/W）%，最好为40-85（W/W）%，尤其是50-75（W/W）%。
在本发明的斯波胍灵配方中，可以含有酸、碱或者适量缓冲剂，以便调节PH。当PH值不高于5左右时，斯波胍灵类在水溶液中保持稳定，但是把它们冻干成固体形式时，其PH值被调到2-8，最好调节到3-7。
可以采用下列操作步骤制备本发明的药物组合物。把斯波胍灵和稳定剂溶解在温度为0至40℃，最好是0至30℃的水中，用视觉将其PH调至适当值之后，使溶液通过一个膜滤器灭菌，然后用冰冻干燥等方法干燥。最好使用注射用蒸馏水，其使用量为：按重量计每份斯波胍灵，不小于10份水，用水量最好为20至200份。
用实施例1至10中制备的样品和对照样品进行稳定性试验（见下）;一个对照样品是在未加稳定剂的条件下加以冰冻干燥的，另外四个对照样品按照这些实施例制备的，但是对于1份15-脱氧斯波胍灵，分别加入了两份葡萄糖、甘氨酸和氨基丙酸作为稳定剂。试验结果示于表1之中。在此稳定性试验中，将这些试样在恒温室中50℃下保持10天，然后用高压液相色谱法测定每个样品中的斯波胍灵含量，并且目视检查每个样品的外观。
表1    冻干斯波胍灵制剂的稳定性
（50℃下贮存10天）
试样    初始外观    外观    斯波胍灵含量
%
实施例1    WS    WS    97.4
2    WS    WS    98.7
3    WS    WS    92.5
4    WS    WS    88.1
5    WS    WS    95.1
本发明    6    WS    WS    100.1
试样    7    WS    PYS    99.4
8    WS    WS    90.3
9    WS    WS    96.5
10    WS    WS    99.7
无稳定剂    无色玻璃态    淡黄色玻璃态    70.7
葡萄糖    WS    淡黄色浆状物    46.4
对照试样    果糖    WS    棕色浆状物    32.5
甘氨酸    WS    PYS    44.8
氨基丙酸    WS    PYS    49.7
注：WS：白色冻干的固体;
PYS：淡黄色冻干的固体;
“斯波胍灵含量”是用以初始值定为100的相对值加以表示的。
上述数据表明，在50℃下经过10天贮存之后，本发明的试样所保留的斯波胍灵量不低于88%，而即使是最稳定的对照样品也只是保留70.7%的斯波胍灵。本发明的绝大部分试样均保持其初始外观。因此可以得出这样的结论，即本发明的配方具有很高的随时间稳定性。
以下参照实施例对本发明给以更详细的说明，其中所有的份数均是按重量计的。
实施例1
制备一种具有下列组分的药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
麦芽糖    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按这种配方制成的溶液通过一个膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器中，加以冰冻干燥和密封，以制备注射剂。
实施例2
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
乳糖    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以制备注射液。
实施例3
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
糊精40    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器之中，进行冰冻干燥和密封，以便制造注射剂。
实施例4
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
甘露糖醇    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，加以冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例5
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
β-环糊精    1份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例6
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
硫酸软骨素    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，将容器冰冻干燥和密封以便制备注射剂。
实施例7
制备具有下列组成的一种药物溶液：
15-脱氧斯波胍灵    1份
明胶    2份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封以便制备注射剂。
实施例8
除了用斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，其余按实施例1制备注射液
实施例9
除了用斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，其余按实施例2制备注射液
实施例10
制备具有下列组成的一种药物溶液：
斯波胍灵    1份
人血清白蛋白    1份
1    NHCL（PH调至4.0）    适量
注射用蒸馏水    适量至50份
使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例11
除了用15-脱氧-14-烯斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵并使麦芽糖的量增加到10份之外，按照实施例1的方法制备注射液。
实施例12
除了用15-氧-丙酰斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵并且使乳糖量增加到5份之外，按照实施例2制备注射液。
实施例13
除了用-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十烷-10，13-二酮代替15-脱氧斯波胍灵之外，按照实施例3制备注射液。
实施例14
除了用1-氨基-16-对-胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13-二酮代替15-脱氧斯波胍灵并且使明胶量减少至1份之外，按照实施例7制备注射液。
实施例15
除了用15-氧-乙酰斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，按照实施例6制备注射液。

Claims (10)

1、一种制备注射用药物组合物的方法，其中包括将
(1)具有下列结构式的斯波胍灵：
Figure 86100157_IMG2
[其中，R是
Figure 86100157_IMG3
Figure 86100157_IMG4
(式中R′为1至4个碳原子的低级烷基)、－（CH2)8-或者
Figure 86100157_IMG5
或者其盐，和
(2)由甘露糖醇、多芽糖、糊精、乳糖、环糊精、明胶、硫酸软骨素和人血清白蛋白(当R是
Figure 86100157_IMG6
时，甘露糖醇不包括在内)所组成的物质组中选出的至少一种稳定剂，
溶解于水中，灭菌然后干燥。
2、按照权利要求1所述的方法，其中所说的斯波胍灵是：
1-氨基-19-胍基-11，15-二羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（斯波胍灵），
1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-脱氧斯波胍灵），
1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-14-烯-10，13-二酮（15-脱氧-14-烯-斯波胍灵），
15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-乙酰斯波胍灵），
15-丙酰-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-丙酰斯波胍灵），
1-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十一烷-10，13-二酮或者
1-氨基-16-对胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13-二酮。
3、按照权利要求1所述的方法，其中所说的稳定剂至少是从甘露糖醇、麦芽糖、硫酸软骨素和人血清白蛋白所组成的物质组中选出的一种物质。
4、按照权利要求1所述的方法，其中所说的斯波胍灵是1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-脱氧斯波胍灵），而且所说的稳定剂是乳糖或甘露糖醇。
5、按照权利要求1所述的方法，其中所说稳定剂的量，按重量计为每份斯波胍灵0.5至100份稳定剂。
6、按照权利要求1所述的方法，其中所说的水是注射用蒸馏水。
7、按照权利要求1所述的方法，其中所说水的量，按重量计为每份斯波胍灵20至200重量份水。
8、按照权利要求1所述的方法，其中所说水的温度为0至40℃。
9、按照权利要求1所述的方法，其中所说斯波胍灵溶液的PH值为3至7。
10、按照权利要求1所述的方法，其中所说的干燥为冰冻干燥。
CN86100157A 1985-01-14 1986-01-13 含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法 Expired CN1010279B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60003351A JPS61165322A (ja) 1985-01-14 1985-01-14 スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤
JP3351/85 1985-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN86100157A true CN86100157A (zh) 1986-08-27
CN1010279B CN1010279B (zh) 1990-11-07

Family

ID=11554927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN86100157A Expired CN1010279B (zh) 1985-01-14 1986-01-13 含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4710517A (zh)
EP (1) EP0188821B1 (zh)
JP (1) JPS61165322A (zh)
KR (1) KR920003331B1 (zh)
CN (1) CN1010279B (zh)
AT (1) ATE55246T1 (zh)
AU (1) AU589939B2 (zh)
CA (1) CA1263316A (zh)
DE (1) DE3579146D1 (zh)
IE (1) IE58220B1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61129119A (ja) * 1984-11-13 1986-06-17 Microbial Chem Res Found 新規免疫抑制剤
ES2039213T3 (es) * 1986-04-04 1993-09-16 Microbial Chemistry Research Foundation Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
CA1330650C (fr) * 1987-10-22 1994-07-12 Alain Huc Procede de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple des liposomes, stabilisees par un emploi d'un support stabilisant a base d'atelocollagene et de glycosaminoglycannes, et utilisation en pharmacie ou en ...
FR2622104B1 (fr) * 1987-10-22 1990-03-30 Bioetica Sa Procede de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratees, par ex. de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratees, par ex. des liposomes, stabilisees par un emploi d'un support stabilisant a base d'atelocollagene et de glycosaminoglycannes et utilisation en pharmacie ou en cosmetologie
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
EP0398925B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Children's Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
AU626538B2 (en) * 1988-01-19 1992-08-06 Moses Judah Folkman Growth inhibiting agent and the use thereof
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5019562A (en) * 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
US5002756A (en) * 1988-04-04 1991-03-26 Zaidanhojin Biseibutsu Kagakukenkyukai Method for relieving radiogenic or drug-induced side effects
EP0397542B1 (en) * 1988-12-02 1992-07-15 Coletica Stabilization process for hydrated lamellar phases
JPH03505334A (ja) * 1989-04-11 1991-11-21 イミユノバイオロジー・リサーチ・インスチチユート・インコーポレーテツド 凍結乾燥されたペプチド製剤
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
US5424301A (en) * 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
AU6553994A (en) * 1993-03-31 1994-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
US5505715A (en) * 1994-02-25 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Iontophoretic transdermal delivery of deoxyspergualin compounds
CA2183917A1 (en) * 1995-09-26 1997-03-27 Xuebao Wang Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
DE69819721T2 (de) * 1997-06-13 2004-09-23 Cydex Inc., Overland Park Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
BR0112417A (pt) * 2000-07-13 2003-07-01 Daiichi Seiyaku Co Composições farmacêuticas contendo composto dds
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
TWI232102B (en) 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54157818A (en) * 1978-06-02 1979-12-13 Tokyo Tanabe Co Injectionable preparation of chlorethylnitrosourea compound
JPS5748957A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Microbial Chem Res Found Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient
JPS57185254A (en) * 1981-05-11 1982-11-15 Microbial Chem Res Found Novel carcinostatic substances and their preparation
JPS5862152A (ja) * 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
JPS58198455A (ja) * 1982-05-17 1983-11-18 Microbial Chem Res Found （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体
JPS5942356A (ja) * 1982-09-02 1984-03-08 Microbial Chem Res Found スパガリン関連化合物およびその製造法
US4525299A (en) * 1983-05-10 1985-06-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
JPS60185758A (ja) * 1984-03-02 1985-09-21 Microbial Chem Res Found フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU5222486A (en) 1986-07-17
IE58220B1 (en) 1993-08-11
JPS61165322A (ja) 1986-07-26
JPH0413325B2 (zh) 1992-03-09
IE860089L (en) 1986-07-14
KR860005636A (ko) 1986-08-11
EP0188821A2 (en) 1986-07-30
CN1010279B (zh) 1990-11-07
US4710517A (en) 1987-12-01
AU589939B2 (en) 1989-10-26
KR920003331B1 (ko) 1992-04-27
CA1263316A (en) 1989-11-28
DE3579146D1 (de) 1990-09-13
US4876244A (en) 1989-10-24
EP0188821B1 (en) 1990-08-08
ATE55246T1 (de) 1990-08-15
EP0188821A3 (en) 1987-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN86100157A (zh) 含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法
CN1304048C (zh) 用于口服递送药理学活性剂的药物组合物
CN1027224C (zh) 稳定化的人体蛋白制剂的制备方法
CN1179748C (zh) 冻干形式的稳定的药用组合物
CN1130223C (zh) 包含生长激素,氨基酸和非离子去污剂的药物配方
CN1254237C (zh) 透明水性麻醉组合物
CN1077800C (zh) 环孢菌素软胶囊组合物
CN1342087A (zh) 长期稳定的制剂
CN1150001C (zh) 含有脂质a类似物的注射剂及其制备方法
CN1665540A (zh) 含1,2－丙二醇的高浓度人生长激素液体制剂
CN1864684A (zh) 多索茶碱冻干粉针注射剂及其制备方法
CN1069194C (zh) 药物组合物的制备方法
CN1313086C (zh) 一种注射用细辛脑制剂及制备方法
CN1809377A (zh) 包含微粉化形式的传送剂的口服给药药物组合物
CN1568999A (zh) 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
CN1219132A (zh) 前列腺素i衍生物缓释制剂
CN1820748A (zh) 一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂
CN101062408A (zh) 口服胰岛素复合制剂及其制备方法
CN1152686C (zh) 稳定化药用组合物
CN1298311A (zh) 含有帕伐他汀钠的药物组合物
CN100341575C (zh) 水溶性干燥组合物
CN1788725A (zh) 注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法
CN1263736C (zh) 四水合n－[邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品
CN1626085A (zh) 左西孟旦冻干制剂及其制备方法
CN1183908C (zh) 一种尼莫地平的注射用药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term