CN100341575C - 水溶性干燥组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种在干燥组合物再溶解时有效地抑制发泡的抑制剂以及含有该发泡抑制剂的水溶性干燥组合物。发泡抑制剂为适于抑制含糖类的干燥组合物溶解时产生的发泡；水溶性干燥组合物为含有蛋白性药理活性物质、糖类及疏水指数为约2以上的疏水性氨基酸，该疏水性氨基酸的浓度按干燥组合物总量计为约0.05重量%以上至不足40重量%。

Description

水溶性干燥组合物
技术领域
本发明是关于干燥组合物溶解时能有效地抑制所生成的发泡(起泡)的发泡抑制剂以及含有能使发泡(起泡)得到明显抑制之发泡抑制剂的水溶性干燥组合物。
背景技术
以往，在含有蛋白性药理活性物质为有效成分的干燥组合物中，作为有效成分的稳定剂，广泛使用的是蔗糖等糖类(特开昭58-92619号公报、特开昭60-48933号公报、特开平2-138222号公报等)。
然而经验证明，含有这些糖类的蛋白性药理活性物质的常规干燥组合物在溶解和使用时伴随糖类配合量的增加会有明显的泡沫生成。由于悬浮的泡沫，造成对不溶性异物混入的判断产生错误，且在将溶解液吸入注射用注射器时容易混入气泡，令注射剂的调制费时费力。这便是问题所在。
还有，在对糖类的医药组合物进行冷冻干燥时，冷冻干燥的固体存在着收缩的倾向，造成医药品外观欠佳。更甚的是，在制剂中加入过量的糖类物质时，冷冻干燥就需花费较长的时间。这亦是问题所在。
发明的公开
本发明的目的在于提供一种发泡抑制剂，它能在含有糖类的干燥组合物溶解时有效地抑制发泡的产生。本发明的目的还在于提供一种干燥组合物，它能将以往再溶解时产生的泡沫有效地进行抑制。
本发明人为了达到上述目的进行了反复深入的研究，其结果发现，一组氨基酸具有能有效地抑制因溶解含糖类的常规干燥组合物尤其是含糖类和蛋白性药理活性物质干燥组合物时所形成发泡的特性。并进一步确认，通过使用这种氨基酸作为发泡抑制剂，能够有望得到解决前述问题的干燥组合物。
本发明正是基于这种发现而完成的。
具体地讲，本发明是一种含有疏水性氨基酸为必要成分的发泡抑制剂，它能有效地抑制含有糖类的干燥组合物溶解时产生的发泡。本发明的发泡抑制剂包括下述各种形态。
1.包括具有疏水指数为2以上、2.8以上、3.8或3.8-4.5以上之任意一种疏水氨基酸的发泡抑制剂。
2.疏水性氨基酸是从缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸组成的群体中选出的至少一种发泡抑制剂。
3.按干燥组合物中的糖类100重量％计，疏水性氨基酸浓度为1-100重量％的发泡抑制剂。
4.糖类是从蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖、硫酸软骨素组成的群体中选出的至少一种发泡抑制剂。
5.其目的干燥组合物为冷冻干燥组合物的发泡抑制剂。
本发明还提供一种含有蛋白性药理活性物质、糖类及疏水指数为约2以上的疏水性氨基酸的水溶性干燥组合物，其中疏水性氨基酸的浓度按干燥组合物总量计为0.05-不足40重量％。本发明的这一水溶性干燥组合物包括下述各种形态。
a.其中疏水性氨基酸具有2.8以上、3.8以上或3.8-4.5的任意一种疏水指数的水溶性干燥组合物。
b.其中糖类是从蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖及硫酸软骨素组成的群体中选出的至少一种水溶性干燥组合物。
c.其中包括的蛋白性药理活性物质是从抗病毒性多肽类、免疫调节性多肽类及造血性多肽类组成的群体中选出的至少一种水溶性干燥组合物。
d.其中蛋白性药理活性物质是从抗病毒性多肽类、免疫调节性多肽类及造血性多肽类组成的群体中选出的至少一种且糖类是二糖类、糖醇类及多糖类组成的群体中选出的至少一种水溶性干燥组合物。
e.按水溶性干燥组合物中含有糖的100重量％计，其中疏水性氨基酸的浓度为1-100重量％的水溶性干燥组合物。
f.按干燥组合物总量计，其中疏水性氨基酸的浓度为0.1-30重量％的水溶性干燥组合物。
g.按糖类100重量％计，其中疏水性氨基酸的浓度为2-50重量％的水溶性干燥组合物。
h.按干燥组合物总量计，其中疏水性氨基酸的浓度为0.5-30重量％的水溶性干燥组合物。
i.其中蛋白性药理活性物质是从抗病毒性多肽类、免疫调节性多肽类及造血性多肽类组成的群体中选出的至少一种且糖类是从二糖类、糖醇类及多糖类组成的群体中选出的至少一种水溶性干燥组合物。
j.其中蛋白性药理活性物质是白细胞介素和/或干扰素且糖类为二糖类的水溶性干燥组合物。
k.其中干燥组合物是冷冻干燥组合物的水溶性干燥组合物。
l.基本不含人血清蛋白但含有疏水指数为0以下的极性氨基酸及表面活性剂的水溶性干燥组合物。
本发明能够将含有糖类的干燥组合物溶解时产生的泡沫有效地加以抑制，并能够调制出透明度高的溶液。而且，即使在采用冷冻干燥作为干燥方法时，也能有效地防止所得冷冻干燥固体的收缩，从而能够获得外观优异的干燥产品。
还有，本发明的干燥组合物，尤其是冷冻干燥品与不含约2以上的疏水指数的疏水性氨基酸的常规冷冻干燥产品相比，能够以更短的干燥时间将水分降低到满意的程度。因此，采用本发明能够缩短干燥组合物制备时的总体干燥时间，这一点有利于工业化生产。
下面，对本发明进行详细的说明。
(1)发泡抑制剂
本发明提供含有疏水性氨基酸作为必要成分的发泡抑制剂。此发泡抑制剂的特征在于能够将尤其是含糖类干燥组合物溶解时产生的泡沫进行有效地抑制。
本发明中使用的疏水性氨基酸为疏水指数(参见“显示蛋白疏水性能的简单方法”，Jack Kyte and Russel F.Doolittel，J.Mol.Biol.，(1982)157，105-132)至少约2以上的疏水性氨基酸。具有此种物性的任何氨基酸，无论是否为蛋白质结构氨基酸，都可以用于本发明。氨基酸较好为疏水指数约2.8以上的疏水性氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸；更好为疏水指数约3.8以上的疏水性氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸；最好为疏水指数处于约3.8-约4.5范围内的疏水性氨基酸，如亮氨酸。
疏水性氨基酸也可使用二肽、三肽、盐或酰胺的形态。作为疏水性氨基酸的二肽，可举亮氨酸-缬氨酸、异亮氨酸-缬氨酸、异亮氨酸-亮氨酸、亮氨酸-甘氨酸等为例。作为疏水性氨基酸的三肽，可举异亮氨酸-亮氨酸-缬氨酸、亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸等为例。而作为疏水氨基酸的盐，可举钠、钾等碱性金属或钙等碱性土类金属的盐；磷酸、盐酸等无机酸和磺酸等有机酸的加成盐等为例。具体的可举L-亮氨酸氨基盐酸盐、L-异亮氨酸-β-萘基酰氨基氢溴酸盐、L-缬氨酸-β-萘基酰胺等。
本发明中，这些疏水性氨基酸(包含盐、酰胺的形态)可以使用单独一种，也可以选两种以上任意组合起来使用。
本发明的发泡抑制剂是含糖类的干燥组合物。
本发明所用的糖类没有特定的限制，如可广泛使用常规的干燥医药组合物，特别是含蛋白性药理活性物质的医药组合物的稳定剂等。具体地说，如蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖等的二糖类；甘露糖醇、木糖醇等的糖醇类；葡聚糖40、葡聚糖70、硫酸软骨素等的多糖类等。这些糖类在干燥组合物中只含单独一种或二种以上任意组合使用都可以。糖类较好为蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖等的二糖类。更好为蔗糖。
干燥组合物中所含糖类的浓度没有特别的限制，只要在干燥组合物溶解时有发泡形成即可。具体地说，由于所含糖类的浓度依其种类变化，不能做一概的规定，以蔗糖等二糖类为例，按干燥组合物100重量％计，通常含量为10-90重量％，有时也可为20-80重量％或40-80重量％。
本发明的发泡抑制剂适用于含有蛋白性药理活性物质作为有效成分的干燥组合物。
本发明所用的蛋白性药理活性物质最好是具有药理活性的蛋白质或肽类(包括多肽)，如酶、血红蛋白、免疫球蛋白、激素、血液凝固因子等的蛋白质；或是抗病毒性多肽类(如干扰素-α、-β、-γ等)、免疫调节性多肽类(如白细胞介素1，2，3，4，5，6，7，8等)、造血性多肽类(如红血细胞生成素、颗粒球群体刺激因子、巨噬细胞群体刺激因子、颗粒球巨噬细胞群体刺激因子)等的多肽类。这些物质在干燥组合物中可单独使用或二种以上任意组合使用。
在上述各种蛋白质或肽类中，还包含若干天然型、基因重组型及化学合成的蛋白质和肽等。
干燥组合物中所含蛋白性药理活性物质的浓度没有特定的限制。具体地说，尽管所含蛋白性药理活性物质的浓度随其所用的类种不同而变化，按干燥组合物100重量％计，通常蛋白性药理活性物质的浓度为20重量％以下，有时也可为0.00001-10重量％、0.0001-10重量％、0.001-10重量％、0.001-5重量％。
在以本发明的干燥组合物中加入上述成分后，还可再包含人血清白蛋白、极性氨基酸及其盐(如疏水指数为0以下的氨基酸及其盐)、无机盐、明胶、表面活性剂、缓冲剂等。
本发明的发泡抑制剂的使用方法没有特别限制，只要在前述干燥组合物溶解(再溶解)时该组合物中含有发泡抑制剂就行。通常，本发明的发泡抑制剂是在前述干燥组合物(干燥产品)制备之前添加到含有糖类或蛋白性药理活性物质的溶液中，或是与糖类和蛋白性药理活性物质一起添加到溶液中。
对于干燥组合物中发泡抑制剂的浓度没有特别的限制，按干燥组合物100重量％计，疏水性氨基酸的浓度通常为0.05重量％-不足40重量％，较好的为0.1-30重量％，更好为0.5-30重量％，再好为1-25重量％，最好为2-20重量％。
按干燥组合物中每100重量％的糖类计，疏水性氨基酸的浓度通常为约1-100重量％，较好为约2-50重量％，更好为约3-25重量％。
(2)水溶性干燥组合物
本发明还提供了含有前述发泡抑制剂的水溶性干燥组合物。具体地说，本发明的水溶性干燥组合物至少含有蛋白性药理活性物质、糖类、疏水性氨基酸。
这里作为蛋白性药理活性物质可举前述多种蛋白质、肽类(含多肽)为例。优选的蛋白性药理活性物质有免疫调节性多肽的白细胞介素1，2，3，4，5，6，7或8、抗病毒性多肽的干扰素-α，-β或-γ、以及为造血性多肽的红血细胞生成素、颗粒球群体刺激因子、巨噬细胞·群体刺激因子、颗粒球·巨噬细胞·群体刺激因子。这些蛋白性药理活性物质在干燥组合物中可以只含单独一种或以二种以上组合使用。
在水溶性干燥组合物中蛋白性药理活性物质的浓度虽可以按前面所述的浓度为准，但该浓度也会因疾病及给药方式等不同而有所变动，从而获得最佳的临床适用量。例如，使用干扰素或白细胞介素时，其含量为干燥组合物总量的1-10×109IU/mg，较好为1-10×108IU/mg、更好为1-10×107IU/mg，有时还可以为10-8×107IU/mg，100-6×107IU/mg，100-4×107IU/mg，100-3×107IU/mg，100-2×107IU/mg，100-1×107IU/mg，100-2×108IU/mg。
对于本发明中所使用的糖类没有特别限制，只要这些糖类按一般情况用作含有蛋白性物质之医药组合物的稳定剂或类似物即可。可列举的糖类包括前述的各种糖类。较好的糖类为蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖等二糖类，更好的为蔗糖。这些糖类在干燥组合物中可以只含单独一种或以二种以上任意组合使用。另外，对这些干燥组合物的浓度也无特定的限制，可以前记所示的范围为例。
如前所述，可列举的疏水性氨基酸包括疏水指数约2以上、较好为约2.8以上的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸；疏水指数为约3.8以上的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸；疏水指数为约3.8-约4.5范围内的亮氨酸。这些特定的疏水性氨基酸可用作含糖类干燥组合物的发泡抑制剂。这些疏水性氨基酸在干燥组合物中可以只含单独一种或以二种以上组合使用。另外，对这些干燥组合物的浓度也无特定的限制，可以是前述的0.05重量％以上至不足40重量％，较好为约0.1-30重量％，有时为约0.5-30重量％、1-25重量％、有时为约2-20重量％。
干燥组合物中每100重量％糖的量计，疏水性氨基酸的浓度通常为约1-100重量％，较好为约2-50重量％，更好为约3-25重量％。
在本发明的干燥组合物中，为使干燥前溶液的稳定性、干燥后组合物的稳定性和/或防止对容器的吸附，可以将人血清白蛋白、疏水指数为0以下的极性氨基酸(包括盐或酰胺)、无机盐、明胶、表面活性剂、缓冲剂等众所周知的稳定剂等单独使用或将两种以上结合使用。
本发明的干燥组合物中人血清白蛋白并非必不可少，但当干燥组合物中含有人血清白蛋白时，按干燥组合物100重量％计，其浓度一般为0-30重量％以下，有时为20重量％以下或10重量％以下的范围。
本发明的干燥组合物中不加入人血清白蛋白时，较好的是加入从疏水指数为约0以下的极性氨基酸(包括盐或酰胺的形态)、明胶及表面活性剂等中选出至少一种。
作为疏水指数为0以下的极性氨基酸包括甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸等。这些可以一种或二种以上任意组合后使用。前述极性氨基酸中可包括盐或酰胺形态的物质，作为盐可举钠、钾等碱性金属、钙等碱性土类金属形成的盐，与磷酸、盐酸等的无机酸、磺酸等有机酸形成的加成盐等。
较好的极性氨基酸可举甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酸及其盐为例。更具体地说，可举甘氨酸、盐酸精氨酸、谷氨酸钠为例。
这些极性氨基酸的浓度无特定的限制，按干燥组合物100重量％计，一般可以为0.1-50重量％，有时为0.5-30重量％，或1-20重量％。
作为表面活性剂，本发明可以使用适用于普通医药制剂的各种表面活性剂，例如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子性表面活性剂及两性表面活性剂。适用的表面活性剂包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如吐温型表面活性剂)、脱水山梨醇酐三油酸酯(sorbitantriolate)等。这些表面活性剂的加入要根据干燥组合物中所含蛋白性药理活性物质的种类进行决定，即根据干燥组合物中蛋白性药理活性物质的种类，表面活性剂可以不必加入。当需要加入表面活性剂时，干燥组合物中表面活性剂的浓度一般为0.0001-20重量％，有时为0.001-10重量％，有时为0.001-5重量％。
作为本发明的缓冲剂，最好具有一定的缓冲能力，其pH值为6-8，较好为6.5-8的范围内，从而使干燥组合物溶液的pH值保持适于注射剂的pH值。无论是有机酸系缓冲剂或无机酸系缓冲剂，一般适用于注射剂的缓冲剂都可使用。理想的可举有机酸系的缓冲剂，如柠檬酸缓冲剂。
本发明的干燥组合物的干燥方法无特定的限制，可用任意干燥方法(如喷雾干燥法、冷冻干燥法等)进行制备。
具体以冷冻干燥法为例。本发明的干燥组合物为以前述浓度至少含有蛋白性药理活性物质、糖类及疏水性氨基酸的组合物溶解于医药制剂用溶液中后，该溶液可按照常规的方法通过冷冻干燥进行制备。
本发明的水溶性干燥组合物通常是在使用时添加注射用水(蒸馏水、消毒水)使之溶解后再使用。通常，在不含有疏水性氨基酸的干燥组合物被溶解时会产生发泡，而在本发明中，发泡能被有效地抑制，从而能制备出具有高透明度的注射溶液。因此便能避免与不溶性异物的混淆，并能正确地了解不溶异物的混入。由于实际上没有发泡，能够防止用注射器从容器中吸入溶液时注射剂中混入气泡。
在将本发明的水溶性干燥组合物用冷冻干燥法进行制备时，能够有效地抑制没有加入疏水性氨基酸时出现的冷冻干燥块的收缩，从而提高医药品的外观品质。还有，在将疏水性氨基酸加入含糖类的蛋白性药理活性物质中时，与其不加入时相比，出现了能够有效地缩短冷冻干燥所需时间的效果。这一效果在制剂中含有蔗糖等二糖类及柠檬酸缓冲液等的缓冲剂时，尤为显著。
此效果本身说明，最好是本发明的水溶性干燥组合物是用冷冻干燥法制备的冷冻干燥组合物。
实施本发明的最佳实施例
下面列出实施例，意在进一步说明本发明。但本发明不受这些实施例的任何限制。后述实施例中出现的缩略词的词义分列如下：
IFN：干扰素
IL：白细胞介素
G-CSF：颗粒球群体刺激因子
实施例1-4
通过适量加入注射用蒸馏水进行溶解，以每瓶(1ml容量)为单位的各种配制比例制成含有0.25ml IFN-α溶液(滴定度：2×107IU/ml)、蔗糖40mg及5mg氨基酸(参见表1)的混合物，然后按照下列方法用架式冷冻干燥机(LYOVAC GT-4：LEYBOLD公司制造)将混合物进行冷冻干燥。
<冷冻干燥方法>
1.将冷冻棚急速冷却至-40℃。
2.将小瓶放入冷冻干燥室内的冷冻棚上，使小瓶内的混合物冻结。
3.将冷冻棚温度保持在-40℃下3小时，然后开始减压。
4.从压力降到0.1mbar后，用约2小时时间将冷冻棚温度升至20℃，再以该状态保持8小时。
5.用30分钟将冷冻棚温度升至40℃，然后减压，保持2小时。
6.用30分钟将冷冻棚温度降至25℃，保持1小时后结束冷冻干燥。
在对冷冻干燥后的样料进行观察其外观的同时，还观察了添加1ml注射用蒸馏水后溶解了的溶液的发泡性。结果如表1所示。
                              表1
制    剂     氨基酸的疏水指数   收缩性     发泡性
实施例 1.IFN-α+蔗糖+异亮氨酸2.IFN-α+蔗糖+缬氨酸3.IFN-α+蔗糖+亮氨酸4.IFN-α+蔗糖+苯丙氨酸     4.54.23.82.8   ±±±+     ±±±+
比较例 1.IFN-α+蔗糖2.IFN-α+蔗糖+甘氨酸3.IFN-α+蔗糖+脯氨酸4.IFN-α+蔗糖+盐酸精氨酸     --0.4-1.6-4.5   ++++++++++     ++++++++++++
其收缩性及发泡性按下述标准进行评价。
收缩性：±冷冻干燥块几乎没有收缩
        +冷冻干燥块略有收缩
        ++冷冻干燥块有很大收缩
        +++冷冻干燥块有过量收缩
发泡性：±几乎不起泡
        +略有起泡
        ++ 很多起泡
        +++过量起泡
通过表1可知，由于使用疏水指数为2以上的疏水性氨基酸，能够对含有蔗糖的冷冻干燥块再溶解时的发泡性进行有效的抑制，还能抑制其收缩，显著提高外观品质。
实施例5-8
除用0.25ml IL--α溶液(滴定度：2×108IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例9-12
除了加入1mg非离子性表面活性剂(吐温80)之外，其余作法与实施例1-4相同，得到各冷冻干燥组合物。
实施例13-16
除了加入3mg极性氨基酸为甘氨酸之外，其余作法与实施例1-4相同，得到各冷冻干燥组合物。
实施例17-20
除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液，及作为缓冲剂加入了30mM柠檬酸缓冲液之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例21-24
除用40mg海藻糖替换40mg蔗糖之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例25-28
除向每个实施例中加入1mg吐温80，3mg甘氨酸和作为缓冲剂的30mM柠檬酸缓冲液之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例29-32
除用60mM磷酸缓冲液替换30mM柠檬酸缓冲液之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例33-36
除用0.1mg环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物F-68(别名：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、商品名：Adekapluronic F-68；旭电化工业株式会社制)替换1mg吐温80之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例37-40
除用50mg蔗糖替换40mg蔗糖并加入了0.1mg吐温80及作为缓冲剂的30mM柠檬酸缓冲液之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例41
除了加入5mg缬氨酸、0.1mg吐温80及作为缓冲剂的30mM柠檬酸缓冲液外，作法与实施例1相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例42
除了加入5mg缬氨酸、0.1mg吐温80及作为缓冲剂的45mM柠檬酸缓冲液外，作法与实施例3相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例43-46
除了用25mgD-甘露糖醇替换40mg蔗糖之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例47
除了用15mg缬氨酸替换5mg缬氨酸、并加入1mg吐温80及作为缓冲剂的25mM柠檬酸缓冲液外，作法与实施例2相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例48
除了用3mg亮氨酸替换5mg亮氨酸，并加入1mg吐温80、5mg甘氨酸及作为缓冲剂的30mM柠檬酸缓冲液以外，作法与实施例3相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例49-52
除加入1mg吐温80及3mg甘氨酸之外，其余作法与实施例17-20相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例53-56
除用60mM磷酸缓冲液替换作为缓冲剂的30mM柠檬酸之外，其余作法与实施例43-46相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例57-60
除用1ml IFN-α溶液替换0.25ml IFN-α溶液(滴定度：2×107IU/ml)之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例61-64
除用0.01ml IFN-α溶液替换0.25ml IFN-α溶液(滴定度：2×107IU/ml)之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例65-69
除用25mg蔗糖替换40mg蔗糖之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例70-73
除用80mg蔗糖替换40mg蔗糖之外，其余作法与实施例1-4相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例74-77
除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例78-81
除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例29-32相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例82-85
除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例33-36相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例86-89
除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例90-93
除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度：2×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例29-32相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例94-97
除用0.25ml红血细胞生成素溶液(滴定度：1×105IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例98-101
除用0.25ml红血细胞生成素溶液(滴定度：1×105IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例29-32相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例102-105
除用0.25ml G-CSF溶液(滴定度：1×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余与实施例25-28相同，得到冷冻干燥组合物。
实施例106-109
除用0.25ml G-CSF溶液(滴定度：1×107IU/ml)替换IFN-α溶液之外，其余作法与实施例29-32相同，得到冷冻干燥组合物。
以上通过实施例5-109得到的含有疏水性氨基酸的冷冻干燥产品与实施例1-4相同，都能有效地抑制再溶解时的发泡性。还能抑制冷冻干燥块的收缩，使外观品质显著提高。
工业实用性
本发明能够有效地抑制含糖类干燥组合物溶解时产生的发泡，并能制备出透明度优异的溶液。在用冷冻干燥方法进行时，能够有效地防止所得的冷冻干燥块的收缩，其结果，能够获得外观优异的干燥产品。
进一步证实，本发明的干燥组合物，尤其是冷冻干燥产品与不含疏水指数为约2以上的疏水性氨基酸的冷冻干燥产品相比，能以更短的时间使水分降低到满意的程度。因此，采用本发明能够缩短干燥组合物制备时总的干燥时间，此点有利于工业化生产。

Claims (11)

1.一种含有蛋白性药理活性物质、糖类及疏水指数为2.8以上的疏水性氨基酸的水溶性干燥组合物，其中所述的疏水性氨基酸为选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的至少一种，所述的蛋白性药理活性物质为选自IFN-α、IL-α、IFN-γ、IFN-β、红血细胞生成素和G-CSF中的至少一种，所述的糖类为选自蔗糖、海藻糖和甘露糖醇中的至少一种；并且按水溶性干燥组合物总量计，该疏水性氨基酸的浓度为0.05至小于40重量％。
2.根据权利要求1所述的水溶性干燥组合物，其中所述的疏水性氨基酸为选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的至少一种；所述的蛋白性药理活性物质IFN-α；所述的糖类为蔗糖。
3.根据权利要求1所述的水溶性干燥组合物，其中按干燥组合物中糖100重量份计，所含疏水性氨基酸的浓度为1-100重量份。
4.根据权利要求3所述的水溶性组合物，其中按干燥组合物的总量计，疏水性氨基酸的浓度为0.1-30重量％。
5.根据权利要求4所述的水溶性干燥组合物，其中按干燥组合物中糖100重量份计，所含疏水性氨基酸的浓度为2-50重量份。
6.根据权利要求4所述的水溶性干燥组合物，其中按干燥组合物的总量计，疏水性氨基酸的浓度为0.5-30重量％。
7.根据权利要求1所述的水溶性干燥组合物，其中不含人血清白蛋白，含有疏水指数为0以下的极性氨基酸及表面活性剂。
8.一种抑制含有糖类和蛋白性药理活性物质的干燥组合物溶解时产生的发泡的方法，
该方法包括在溶解所述的干燥组合物时混合一种含有选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的至少一种疏水性氨基酸为主成分的发泡抑制剂，使得疏水性氨基酸的浓度为干燥组合物的最终总量的0.05重量％至小于40重量％，
其中所述的蛋白性药理活性物质为选自IFN-α、IL-α、IFN-γ、IFN-β、红血细胞生成素和G-CSF中的至少一种；所述的糖类为选自蔗糖、海藻糖和甘露糖醇中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中疏水性氨基酸的疏水指数为3.8-4.5。
10.根据权利要求8所述的方法，其中按干燥组合物中糖的100重量％计，所含疏水性氨基酸的用量为1-100重量％。
11.根据权利要求8所述的方法，其中干燥组合物为冷冻干燥组合物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7758794B2 (en) 2001-10-29 2010-07-20 Princeton University Method of making an article comprising nanoscale patterns with reduced edge roughness
CA2395438C (en) * 1999-12-24 2009-10-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions containing hydrophobic amino acid
TWI232102B (en) * 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
JP4610154B2 (ja) * 2002-05-30 2011-01-12 大塚製薬株式会社 注射用製剤
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
US20100217664A1 (en) * 2007-09-07 2010-08-26 Ryan Steelberg Engine, system and method for enhancing the value of advertisements
EP2236520A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-06 Leukocare Ag Stabilizing composition for immobilized biomolecules
EP2533791B1 (en) * 2009-12-21 2017-01-25 Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd. Leucine/peptide composition and method of formulation
EA037797B1 (ru) 2011-10-25 2021-05-21 Протена Байосайенсиз Лимитед Состав антитела, пригодный для профилактики и лечения амилоидоза, его варианты и способ его получения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014465A1 (de) * 1992-12-18 1994-07-07 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von g-csf
CN1104458A (zh) * 1994-06-16 1995-07-05 谭灿文 复合氨基酸冲剂
WO1997023239A1 (en) * 1995-12-25 1997-07-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0168008A3 (en) 1984-07-10 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014465A1 (de) * 1992-12-18 1994-07-07 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von g-csf
CN1104458A (zh) * 1994-06-16 1995-07-05 谭灿文 复合氨基酸冲剂
WO1997023239A1 (en) * 1995-12-25 1997-07-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions

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