KR20010023269A - 수용성 건조 조성물 - Google Patents

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Abstract

건조조성물을 재용해할 시에 생기는 발포(기포)를 유의하게 억제할 수 있는 발포억제제, 및 이 발포억제제를 함유하는 수용성 건조조성물의 제공. 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 때에 생기는 발포를 억제하는 데 적합한 소수성 아미노산을 필수성분으로 하는 발포억제제; 단백성 약리 활성물질, 당류, 및 수치료법 인덱스가 약 2이상의 소수성 아미노산을 함유하고, 이 소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대하여 약 0.05중량% 이상 40중량% 미만인 수용성 건조조성물.

Description

수용성 건조 조성물{WATER SOLUBLE DRY COMPOSITIONS}
종래부터, 단백성 약리 활성물질을 유효성분으로서 함유하는 건조조성물에 있어서, 유효성분의 안정화제로서, 자당 등의 당류가 널리 사용되고 있다(일본 특개소58-92619호 공보, 일본 특개소60-48933호 공보, 일본 특개평2-138222호 공보 등).
그러나, 이들 당류를 함유하는 단백성 약리 활성물질의 건조조성물은 용해하여 사용할 때에 당류의 배합량에 따라 현저하게 거품이 일어나는 것으로 인정된다. 이러한 거품이 일어남에 따라 불용성 이물질 혼입의 판정에 오류가 생기거나, 또한 용해액을 주사용 시린지(syringe)에 흡입할 시에 기포가 혼입하기 쉽고 주사제의 조제에 시간이 걸린다고 하는 문제가 있다.
또한, 일반적으로 의약 조성용액에 당류를 배합하여 동결 건조하면 동결 건조케이크가 수축해 버리는 경향이 있고, 의약품의 외관을 나쁘게 한다. 또한, 처방중에 있는 양 이상의 당류를 배합하면 동결 건조에 비교적 장시간이 필요하게 된다는 문제가 있다.
본 발명은 건조 조성물을 용해할 시에 생기는 발포(기포)를 유의하게 억제할 수 있는 발포억제제, 및 이 발포억제제를 함유함으로써 용해시의 발포(기포)가 유의하게 억제된 수용성 건조 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 시에 생기는 발포를 유의하게 억제할 수 있는 발포억제제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 종래 재용해시에 생겼던 발포가 유의하게 억제되는 건조조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 이러한 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭해왔다. 그 결과, 특정한 아미노산에, 당류를 함유하는 건조조성물, 특히 당류 및 단백성 약리 활성물질을 함유하는 건조조성물을 용해할 시에 생기는 발포를 유의하게 억제하는 특성이 있는 것을 발견하고, 또한 발포억제제로서 이러한 아미노산을 사용함으로써 전술한 문제가 해소된 원하는 건조조성물를 얻을 수 있다는 사실을 확인했다.
본 발명은 이러한 인식에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 시에 생기는 발포를 억제하는데 적합한 소수성 아미노산을 필수성분으로 하는 발포억제제이다. 또한, 이러한 본 발명의 발포억제제에는 하기의 양태의 것이 포함된다.
1. 소수성 아미노산이 2이상, 2.8이상, 3.8이상, 또는 3.8∼4.5중 어느 하나의 수치료법(水治療法, hydropathy) 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
2. 소수성 아미노산이, 발린(valine), 류신(leucine), 이소류신(isoleucine) 및 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 발포억제제.
3. 건조조성물중의 당류 100중량%에 대해, 소수성 아미노산이 1∼100중량%의 비율이 되도록 배합되는 발포억제제.
4. 당류가 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스, 마니톨, 크실리톨, 덱스트란 및 콘드로이틴(chondroitin) 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 발포억제제.
5. 대상이 되는 건조조성물이 동결 건조조성물인 발포억제제.
또한 본 발명은 단백성 약리 활성물질, 당류, 및 수치료법 인덱스가 약 2이상의 소수성 아미노산을 함유하고, 이 소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대해 0.05중량%이상 40중량% 미만인 수용성 건조조성물 이다. 또한, 이러한 본 발명의 수용성 건조조성물에는 하기의 양태의 것이 포함된다.
a. 소수성 아미노산이 2.8이상, 3.8이상 또는 3.8∼4.5중 어느 하나의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 수용성 건조조성물.
b. 당류가 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스, 마니톨, 크실리톨, 덱스트란, 및 콘드로이틴(chondroitin) 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
c. 단백성 약리 활성물질이 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
d. 단백성 약리 활성물질이 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종이며, 당류가 2당류, 당알코올 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
e. 당류 100중량%당 소수성 아미노산을 1∼100중량%의 비율로 함유하는 수용성 건조조성물.
f. 소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대하여, 0.1∼30중량%인 수용성 조성물.
g. 당류 100중량%당 소수성 아미노산을 2∼50중량%의 비율로 함유하는 수용성 건조조성물.
h. 소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대하여, 0.5∼30중량%인 수용성 건조조성물.
i. 단백성 약리 활성물질이 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종이며, 당류가 2당류, 당알코올 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
j. 단백성 약리 활성물질이, 인터로이킨 및/또는 인터페론이며, 당류가 2당류인 수용성 건조조성물.
k. 건조조성물이 동결 건조조성물인 수용성 건조조성물.
l. 인간혈청 알부민(albumin)을 실질 함유하지 않고, 수치료법 인덱스가 0이하의 극성 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 수용성 건조조성물.
본 발명에 따르면, 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 시에 생기는 발포를 유의하게 억제할 수 있으며, 투명도가 우수한 용해물을 조제할 수 있다. 또한, 건조수단으로서 동결건조를 채용한 경우에도, 수득하는 동결건조케이크의 수축을 유의하게 방지할 수 있고, 그 결과 외관이 우수한 건조품을 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 건조조성물, 특히 동결 건조품은, 수치료법 인덱스가 약 2이상의 소수성 아미노산을 함유하지 않는 동결 건조품보다도, 짧은 건조시간으로 수분량의 감소가 인정된다. 이 때문에, 본 발명에 의하면, 건조조성물의 조제에 있어서 대체적으로 건조시간을 단축할 수 있으며, 이는 공업적 생산에 있어서 유리하다.
이하, 본 발명에 관해 상세하게 설명한다.
(1) 발포억제제
본 발명은 소수성 아미노산을 필수성분으로 하는 발포억제제이다. 이러한 발포억제제는 특히 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 때에 생기는 발포를 유의하게 억제할 수 있다고 하는 특성을 가지는 것이다.
본 발명에서 사용되는 소수성 아미노산은, 수치료법 인덱스(Hydropathy Index) ("A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", Jack Kyte and Russel F. Doolittel, J. Mo1. Bio1.,(l982)157,105-132)가 적어도 약 2이상의 소수성 아미노산이다. 이러한 물성을 가지는 아미노산이라면, 단백질 구성 아미노산이던 아니던 구별하지 않고, 모든 아미노산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 수치료법 인덱스가 약　2.8이상인 소수성　아미노산, 예를 들면 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌이며; 보다 바람직하게는 수치료법 인덱스가 약 3.8이상의 소수성 아미노산, 예를 들면 발린(Valine), 류신(Leucine), 이소류신(isoleucine)이며 ; 더욱 바람직하게는 수치료법 인덱스가 약 3.8∼약 4.5의 범위에 있는 소수성 아미노산, 예를 들면 류신이다.
또한 소수성 아미노산은 디펩티드, 트리펩티드, 염 또는 아미드의 형태로 사용할 수도 있다. 소수성 아미노산의 디펩티드로서는, 류실발린(leucyl-valine), 이소류실발린(isoleucyl-valine), 이소류실류신(isoleucyl-leucine), 류실글리신(leucyl-glycine) 등을 예시할 수 있다. 또한 소수성 아미노산의 트리펩티드로서는, 이소류실 -류실-발린, 류실-글리실-글리신 등을 예시할 수 있다. 더욱 아미노산의 염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리금속이나 칼슘 등의 알칼리토류 금속과의 염; 인산, 염산 등의 무기산이나 술폰산 등의 유기산과의 부가염 등을 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 L-류신아미드염산염, L-이소류실-β-나프틸아미드 브롬화수소 산염, L-발린-β-나프틸아미드 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 이들 소수성 아미노산(염이나 아미드의 형태를 포함한다)은 1종 단독으로도 사용할 수 있지만, 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 발포억제제는 당류를 함유하는 건조조성물을 대상으로 하는 것이다.
여기서 당류로서는 특별히 제한되지 않고, 일반적으로 건조의약 조성물, 특히 단백성 약리 활성물질을 함유하는 의약조성물의 안정화제 등으로서 사용되는 것을 널리 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스 등의 2당류; 마니톨, 크실리톨 등의 당알코올; 덱스트란40, 덱스트란70; 콘드로이틴(chondroitin) 황산 등의 다당류 등을 들 수 있다. 또한 이들 당류는 건조 조성물중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다. 바람직하게는 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스 등의 2당류이며, 더욱 바람직하게는 자당이다.
건조조성물중의 당류의 함유비율은 건조조성물을 용해할 시에 발포를 생성하는 량이라면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 함유되는 당류의 종류에 따라 다양하게 다르고, 일괄적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면 자당 등의 2당류를 예로 들면, 건조조성물 100중량%당, 통상 10∼90중량%, 경우에 따라서는 20∼80중량%, 경우에 따라서는 40∼80중량%을 들 수 있다.
또한 본 발명의 발포억제제가 대상으로 하는 건조 조성물로서는, 단백성 약리 활성물질을 유효성분으로서 함유하는 조성물을 적합한 것으로 들 수 있다.
여기서 단백성 약리 활성물질로서는, 약리 활성을 가지는 단백질 또는 펩티드류(폴리펩티드를 포함한다)라면 좋고, 예를 들면 효소, 헤모글로빈, 면역글로불린, 호르몬, 혈액응고인자 등의 단백질; 또는 항바이러스성 폴리펩티드류(예를 들면 인터페론-α, β, γ등), 면역조절성 폴리펩티드류(예를 들면 인터로이킨-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 등), 조혈성 폴리펩티드류(예를 들면 에리스로포이에틴, 과립구 콜로니 자극인자, 매크로파지(macrophage)·콜로니 자극인자, 과립구·매크로파지·콜로니 자극인자) 등의 폴리펩티드류 등을 들 수 있다. 또 이들은 건조 조성물중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다.
상기 각종 단백질 또는 펩티드류에는 천연형, 유전자변형형 및 화학합성에 의해 조제되는 단백질 및 펩티드 등 어느 것이나 포함된다.
건조 조성물중의 단백성 약리 활성물질의 함유 비율은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 단백성 약리 활성물질의 종류에 따라 다르기 때문에 일률적으로는 규정할 수 없지만, 건조조성물 100중량%당, 통상 20중량%이하, 경우에 따라서는 0.00001∼l0중량%, 경우에 따라서는 0.0001∼10중량%, 경우에 따라서는 0.001∼10중량%, 경우에 따라서는 0.001∼5중량%을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 발포억제제가 대상으로 하는 건조조성물에는, 상기 성분에 더하여 더욱, 인간혈청 알부민(albumin), 극성 아미노산 또는 그 염(예를 들면, 수치료법 인덱스 0이하의 아미노산 또는 그 염), 무기염, 젤라틴, 계면활성제, 완충제 등이 포함되어 있어도 좋다.
본 발명의 발포억제제의 사용 방법은 특별히 제한되지 않고, 발포억제제가 상기 건조조성물을 용해(재용해)할 시에 이 조성물중에 포함되도록 사용하면 좋다. 통상, 본 발명의 발포억제제는 상기 건조조성물(건조품)을 조제하기 이전의 당류 또는 더욱 단백성 약리 활성물질을 함유하는 용액중에 첨가 배합하던지, 혹은 당류나 단백성 약리 활성물질과 함께 용액에 배합 첨가하여 사용된다.
발포억제제의 건조조성물에 대한 배합비율은, 특별히 제한되지 않지만, 건조조성물 100중량%당의 소수성 아미노산의 량으로 환산하여, 통상 0. 05중량% 이상 40중량% 미만, 바람직하게는 0.1∼30중량%정도, 더욱 바람직하게는 0.5∼30중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼25중량%정도, 보다 더욱 바람직하게는 2∼20중량%을 들 수 있다.
또한 건조조성물중에 포함되는 당류에 대한 비율로 환산하면, 당류 100중량%당의 소수성 아미노산의 배합량은 통상 1∼100중량%정도, 바람직하게는 2∼50중량%정도, 더욱 바람직하게는 3∼25중량% 정도를 들 수 있다.
(2) 수용성 건조조성물
본 발명은 또한, 상기 발포억제제를 함유하는 수용성 건조조성물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명의 수용성 건조조성물은 적어도 단백성 약리 활성물질, 당류 및 소수성 아미노산을 함유하는 것이다.
여기서 단백성 약리 활성물질로서는, 전술한 각종 단백질이나 펩티드류(폴리펩티드를 포함한다)를 들 수 있다. 바람직하게는 면역조절성 폴리펩티드인 인터로이킨 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 혹은 8, 항바이러스성 폴리펩티드인 인터페론α, β 또는 γ, 및 조혈성 폴리펩티드인 에리스로포이에틴, 과립구 콜로니 자극인자, 매크로파지·콜로니 자극인자, 과립구·매크로파지·콜로니 자극인자이다. 이들 단백성 약리 활성물질은 건조조성물중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종이상 조합하여 배합되어 있어도 좋다.
수용성 건조조성물중에 함유되는 단백성 약리 활성물질의 양에 관해서도, 예를 들면 상기에서 든 양을 예시할 수 있지만, 유효성분이 같더라도 적응하는 질환이나 투여형태 등에 따라 변동하기 때문에, 그에 따른 임상적용량을 이 건조조성물중에 적절하게 함유시킬 수 있다. 예를 들면 인터페론이나 인터로이킨의 경우, 그 함유량은 건조조성물 전량중에 1∼10×109IU/mg, 바람직하게는 1∼10×108IU/mg, 더욱 바람직하게는 1∼10×107IU/mg인 것이 좋고, 경우에 따라서는 10∼8×107IU/mg, 경우에 따라서는 100∼6×107IU/mg, 경우에 따라서는 100∼4×107IU/mg, 경우에 따라서는 100∼3×107IU/mg, 경우에 따라서는 100∼2×107IU/mg, 경우에 따라서는 100∼1×107IU/mg, 경우에 따라서는, 100∼2×108IU/mg 이다.
당류로서는, 전술한 바와 같이, 일반적으로 단백성 약리 활성물질을 함유하는 의약조성물의 안정화제 등으로서 사용되는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 상기한 각종 당류를 들 수 있다. 바람직하게는 자당, 맥아당, 유당 트레할로스 등의 2당류이며, 더욱 바람직하게는 자당이다. 이들 당류는 건조조성물중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다. 또한, 이들 건조조성물에 대한 배합비율도 제한되지 않고, 예를 들면 상기에서 든 범위를 예시할 수 있다.
소수성 아미노산으로서는, 전술한 바와 같이 수치료법 인덱스가 약 2이상, 바람직하게는 약 2.8이상, 예를 들면, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌; 수치료법 인덱스가 약 3.8이상의 예를 들면 발린, 류신, 이소류신; 수치료법 인덱스가 약 3.8∼약 4.5의 범위에 있는 예를 들면 류신을 들 수 있다. 이러한 특정의 소수성 아미노산은 당류함유 건조조성물에 대한 발포억제제로서 기능한다. 이들 소수성 아미노산은 건조조성물중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다. 또한, 이들 건조조성물에 대한 배합비율도 제한되지 않고, 예를 들면 상기한 0. 05중량% 이상 40중량% 미만, 바람직하게는 0.1∼30중량%정도, 경우에 따라서는 0.5∼30중량%정도, 경우에 따라서는 1∼25중량%정도, 또한 경우에 따라서는 2∼20중량%정도를 들 수 있다.
또한 건조조성물중에 포함되는 당류에 대한 비율로 환산하면, 당류 100중량%당의 소수성 아미노산의 배합량은, 통상 1∼100중량%정도, 바람직하게는 2∼50중량%정도, 더욱 바람직하게는 3∼25중량% 정도를 들 수 있다.
본 발명의 건조조성물에는, 건조전의 용액의 안정화, 건조후의 조성물의 안정화, 및 /또는 용기에의 흡착방지 등을 목적으로 하며, 인간혈청 알부민(albumin), 수치료법 인덱스가 0이하의 극성 아미노산(염 또는 아미드의 형태를 포함한다); 무기염, 젤라틴, 계면활성제, 완충제 등의 주지의 안정화제 등을 1종 혹은 2종이상 조합하여 배합할 수도 있다.
본 발명의 건조조성물에는 인간혈청 알부민(albumin)은 반드시 필요하지 않지만, 원하는 바에 따라 배합할 경우, 그 배합량은 일반적으로 건조조성물 100중량%당, 0보다 많은 량이며 30중량%이하, 경우에 따라서는 20중량%이하, 경우에 따라서는 10중량% 이하의 범위를 예시할 수 있다.
본 발명의 건조조성물에 인간혈청 알부민(albumin)을 배합하지 않는 경우에는, 수치료법 인덱스가 0이하의 극성 아미노산(염 또는 아미드의 형태를 포함한다), 젤라틴 및 계면활성제 등으로부터 선택되는 적어도 1종을 배합하는 것이 바람직하다.
수치료법 인덱스가 0이하의 극성 아미노산으로서는, 예를 들면 글리신, 프롤린, 알라닌, 아르기닌(arginine), 글루타민산을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종이상을 임의로 조합하여 사용할 수 있다. 상기 극성 아미노산에는 염 또는 아미드의 형태의 것을 포함할 수 있으며, 예를 들면 염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리 금속이나 칼슘 등의 알칼리토류 금속과의 염; 인산, 염산 등의 무기산이나 술폰산 등의 유기산과의 부가염 등을 들 수 있다.
바람직한 극성 아미노산으로서는, 글리신, 프롤린, 아르기닌, 글루타민산 및 이들 염이 예시되고, 보다 구체적으로는 글리신, 염산아르기닌, 글루타민산나트륨을 들 수 있다.
이들 극성 아미노산의 배합량은, 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 건조조성물 100중량%당, 0.1∼50중량%, 경우에 따라서는 0.5∼30중량%, 경우에 따라서는 1∼20중량%을 예시할 수 있다.
계면활성제에는, 통상 의약품에 적용되는 계면활성제라면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 양성(兩性) 계면활성제의 구별을 따지지 않고, 널리 사용할 수 있다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산에스테르(예를 들면, Tween형 계면활성제), 소르비탄트리올레이트(sorbitantriolate) 등의 비이온성 계면활성제를 예시할 수 있다. 이러한 계면활성제는 건조조성물에 포함되는 단백성 약리 활성물질의 종류에 따라 적절히 배합되는 성분이며, 그 종류에 따라서는 반드시 필요로 하지 않지만, 원하는 바에 따라 배합하는 경우는, 일반적으로 건조조성물100중량%당, 0.0001∼20중량%, 경우에 따라서는 0.001∼10중량%, 경우에 따라서는 0. 001∼5중량%을 예시할 수 있다.
완충제로서는, 건조조성물을 용해한 용액의 pH가 주사제에 적합한 pH, 예를 들면 pH6∼8, 바람직하게는 6.5∼8이 유지되도록 그 범위에서 완충능을 가지는 것이라면 좋고, 유기산계 완충제 및 무기산계 완충제의 구별을 따지지 않고, 일반적으로 주사제에 적용되는 완충제가 널리 채용된다. 바람직하게는 유기산계의 완충제이며, 예를 들면 구연산 완충제를 들 수 있다.
본 발명의 건조조성물은, 특별히 한정되지 않고 임의의 건조방법(예를 들면, 분무 건조법, 동결 건조법등)에 의해 조제할 수 있다.
구체적으로는 일례로서 동결 건조법을 들면, 본 발명의 건조조성물은, 적어도 단백성 약리 활성물질, 당류 및 소수성 아미노산을 상기한 비율로 포함하는 조성물을, 예를 들면 의약제제용의 용액에 용해한 후, 이 용액을 통상적인 방법에 따라 동결 건조함으로써 조제할 수 있다.
본 발명의 수용성 건조조성물은, 통상, 사용시에 주사용 물(증류수, 멸균수)이 첨가되어, 용해되어 사용되지만, 그 때 소수성 아미노산을 함유하지 않은 건조조성물의 경우에 생기는 발포가 유의하게 억제되어, 투명도가 높은 주사용 용액을 조제할 수 있다. 이 때문에, 불용성 이물질과의 혼동이 없고, 진짜 이물질의 혼입을 정확히 인지할 수 있다. 또한, 발포가 거의 없기 때문에, 용기로부터 용액을 주사용 시린지 등으로 흡입할 때에 주사제중에 기포가 혼입하는 것을 방지할 수도 있다.
또한, 본 발명의 수용성 건조조성물을 동결 건조법을 사용하여 조제하는 경우, 소수성 아미노산을 배합하지 않은 경우에 생기는 동결 건조케이크의 수축을 유의하게 억제할 수 있고, 의약품의 외관향상을 달성하는 것이 가능하다. 또한, 소수성 아미노산을 당류를 함유하는 단백성 약리 활성물질에 배합하면, 그것을 배합하지 않은 경우와 비교하여, 유의하게 동결 건조에 소요되는 시간이 단축되는 효과를 나타낸다. 특히 이 효과는, 처방에 자당 등의 2당류나 구연산 완충액 등의 완충제가 포함되는 경우에 현저하다.
따라서, 이러한 효과의 측면에서는, 본 발명의 수용성 건조조성물은, 동결 건조법에 의해서 조제되는 동결 건조조성물인 것이 바람직하다.
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 분명하게 한다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 하등의 제한되는 것이 아니다. 또, 이하의 실시예에 기재하는 약어는 각각 하기의 것을 의미한다.
IFN: 인터페론
IL: 인터로이킨
G-CSF: 과립구 콜로니 자극인자
실시예1∼4
1바이얼(vial)(1 ml용량)당의 각 배합비율이 IFN-α원액(역가(力價, titer): 2×107IU/ml) 0.25ml, 자당 40mg 및 아미노산(표1 참조) 5mg이 되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣어 용해 조제했다. 이어서 이것을 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4: LEYBOLD사제)를 사용하여, 하기의 방법에 따라 동결 건조를 행했다.
〈동결 건조방법〉
1. 선반을 -40℃로 급속 냉각한다.
2. 바이얼을 선반 수납실에 넣고, 바이얼 내용물을 동결한다.
3. 선반온도가 -40℃도달하고 나서 3시간 유지하고, 그 후 감압을 개시한다.
4. 압력이 0.1mbar에 도달한 시점에서, 약 2시간에 걸쳐 선반온도를 20℃까지 상승시켜, 그 상태로 8시간 유지한다.
5. 30분에 걸쳐 선반온도를 40℃로 승온시켜, 감압하여, 2시간 유지한다.
6. 30분에 걸쳐 선반온도를 25℃로 내리고, 1시간 유지하여 동결 건조를 완료한다.
동결 건조후의 샘플에 대해, 그 외관을 관찰하고 또한 주사용 증류수 1ml를 첨가하여 용해했을 때의 용액의 발포성을 관찰했다. 결과를 표1에 나타낸다.
처방 아미노산의 수치요법 인덱스 수축성 발포성
실시예 1. IFN-α+자당+이소류신 4.5 ± ±
2. IFN- α+자당+발린 4.2 ± ±
3. IFN-α+자당+류신 3.8 ± ±
4. IFN-α+자당+페닐알라닌 2.8 + +
비교예 1. IFN- α+자당 - + + + + + +
2. IFN- α+자당+글리신 -0.4 + + + + +
3. IFN- α+자당+프롤린 -1.6 + + + + +
4. IFN-α+자당+염산 아르기닌 -4.5 + + + + + +
또한, 수축성 및 발포성은 하기의 평가기준에 따라 평가했다.
수축성: ± 매우 조금 동결 건조 케이크가 수축
+ 조금 동결 건조 케이크가 수축
++ 동결 건조 케이크가 상당히 수축
+++ 동결 건조 케이크가 매우 수축
발포성: ± 매우 조금 거품이 읾
+ 약간 거품이 읾
++ 상당히 거품이 읾
+++ 대단히 거품이 읾
표1에서 분명해진 바와 같이, 수치료법 인덱스가 2이상의 소수성 아미노산을 사용함으로써, 자당을 포함하는 동결 건조 케이크의 재용해시에 발포성을 유의하게 억제할 수 있고, 또한 수축을 억제하여 외관을 크게 향상시킬 수 있게 되었다.
실시예5∼8
IFN-α 원액 대신에 IL-1α원액(역가: 1.2 × 108IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조 조성물을 수득한다.
실시예9∼12
더욱 비이온성 계면활성제(Tween80)를 1mg 배합하는 것 이외는, 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 각 동결 건조 조성물을 수득한다.
실시예13∼16
더욱 극성 아미노산인 글리신을 3mg 배합하는 것 이외는, 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 각 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예17∼20
IFN-α원액 대신에 IFN-γ원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하고, 또한 완충제로서 30mM 구연산 완충액을 배합하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예21∼24
자당 40mg 대신에 트레할로스를 40mg 사용하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예25∼28
실시예1∼4에, 각각 Tween80 1mg 및 글리신 3mg을 배합하고, 더욱 완충제로서 30mM 구연산 완충액을 배합하는 것 이외는, 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예29∼32
완충제로서 30 mM 구연산 완충액 대신에, 60mM 인산 완충액을 배합하는 것 이외는 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예33∼36
Tween80 1mg 대신에, 플루로닉(Pluronic) F-68 (별명: 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 상품명 아데카플루로닉 F-68: 아사히덴카공업)을 0.1mg 배합하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예37∼40
자당 40mg 대신에 자당 50mg을 배합하고, 더욱 Tween80을 0.1mg 및 완충제로서 30 mM 구연산 완충액을 배합하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예41
실시예1에 더욱, 발린 5mg, Tween80 0.1mg 및 완충제로서 30mM 구연산 완충액을 배합하고, 실시예1과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예42
실시예3에 더욱, 발린 5mg, Tween80 0.1mg 및 완충제로서 45mM 구연산 완충액을 배합하고, 실시예3과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예43∼46
자당 40mg 대신에 D-마니톨 25mg을 배합하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예47
발린 5mg 대신에 발린 15mg를 배합하고, Tween80 1mg 및 완충제로서 25mM 구연산 완충액을 배합하여, 실시예2와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예48
류신 5mg 대신에 류신 3mg를 배합하고, 더욱 Tween80 1mg, 글리신 5 mg 및 완충제로서 30 mM 구연산 완충액을 배합하여, 실시예3과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예49∼52
더욱, Tween80 1mg 및 글리신 3 mg을 배합하는 것 이외는, 실시예17∼20과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예53∼56
완충제로서 30mM 구연산 대신에, 60 mM 인산 완충액을 배합하는 것 이외는, 실시에43∼46과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시에57∼60
IFN-α 원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml 대신에, IFN-α원액 1 ml을 배합하는 것 이외는 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예61∼64
IFN-α원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml 대신에, IFN-α 원액 0. 01 ml을 배합하는 것 이외는 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예65∼69
자당 40mg 대신에 자당 25mg을 배합하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예70∼73
자당 40mg 대신에 자당 80mg을 배합하는 것 이외는 실시예1∼4와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예74∼77
IFN-α원액 대신에, IFN-β원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예78∼81
IFN-α원액 대신에, IFN-β원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예29∼32와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예82∼85
IFN-α원액 대신에, IFN-β원액(역가 2 × 107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예33∼36과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예86∼89
IFN-α원액 대신에, IFN-γ 원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예90∼93
IFN-α원액 대신에, IFN-γ원액(역가: 2 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예29∼32와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예94∼97
IFN-α원액 대신에, 에리스로포이에틴 원액(역가: 1 × 105IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예98∼101
IFN-α원액 대신에, 에리스로포이에틴 원액(역가: 1 × 105IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예29∼32와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예102∼105
IFN-α원액 대신에, G-CSF 원액(역가: 1 × 107IU/ml) 0.25 ml을 사용하는 것 이외는, 실시예25∼28과 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
실시예106∼109
IFN-α원액 대신에, G-CSF 원액(역가: 1 × 107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예29∼32와 같은 방법으로 하여 동결 건조조성물을 수득한다.
이상의 실시예5∼109에서 수득한 소수성 아미노산을 포함하는 동결 건조품은, 실시예1∼4와 같이, 어느 것이나 재용해시에 있어서 발포성을 유의하게 억제할 수 있고, 또한, 동결 건조케이크의 수축을 억제하여 외관을 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명에 의하면, 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 시에 생기는 발포를 유의하게 억제할 수 있으며, 투명도가 우수한 용해물을 조제할 수 있다. 또한, 건조수단으로서 동결건조를 채용한 경우에도, 수득하는 동결 건조케이크의 수축을 유의하게 방지할 수 있고, 그 결과 외관이 우수한 건조품을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 건조조성물, 특히 동결 건조품은, 수치료법 인덱스가 약 2이상의 소수성 아미노산을 함유하지 않는 동결 건조품보다도, 짧은 건조시간으로 수분량의 감소가 인정된다. 이 때문에, 본 발명에 의하면, 건조조성물의 조제에 있어서 전반적으로 건조시간을 단축할 수 있고 이는 공업적 생산에 있어서 유리하다.

Claims (28)

  1. 당류를 함유하는 건조조성물을 용해할 때에 생기는 발포를 억제하는 데 적합한 소수성 아미노산을 필수성분으로 하는 발포억제제.
  2. 제1항에 있어서,
    소수성 아미노산이 2이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
  3. 제1항에 있어서,
    소수성 아미노산이 2.8이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
  4. 제1항에 있어서,
    소수성 아미노산이 3.8이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
  5. 제1항에 있어서,
    소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
  6. 제2항에 있어서,
    소수성 아미노산이 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 발포억제제.
  7. 제1항에 있어서,
    건조조성물중의 당류 100중량%에 대하여, 소수성 아미노산이 1∼100 중량%의 비율이 되도록 배합되는 발포억제제.
  8. 제7항에 있어서,
    당류가, 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스, 마니톨, 크실리톨, 덱스트란 및 콘드로이틴(chondroitin) 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 발포억제제.
  9. 제7항에 있어서,
    소수성 아미노산이 2이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 발포억제제.
  10. 제1항에 있어서,
    건조조성물이 동결 건조조성물인 발포억제제.
  11. 단백성 약리 활성물질, 당류, 및 수치료법 인덱스가 2이상의 소수성 아미노산을 함유하고, 이 소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대해 0.05중량%이상 40중량%미만인 수용성 건조조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    소수성 아미노산이 2.8이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 수용성건조조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    소수성 아미노산이 3.8이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 수용성 건조조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 수용성건조조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    당류가, 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스, 마니톨, 크실리톨, 덱스트란, 및 콘드로이틴(chondroitin) 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
  17. 제13항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종이며, 당류가 2당류, 당알코올 및 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
  18. 제11항에 있어서,
    당류 100중량%당 소수성 아미노산을 1∼100중량%의 비율로 함유하는 수용성 건조조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대하여, 0.1∼30중량%인 수용성 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    당류 100중량%당 소수성 아미노산을 2∼50중량%의 비율로 함유하는 수용성 건조조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    소수성 아미노산이 2.8이상의 수치료법 인덱스를 가지는 것인 수용성 건조조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    소수성 아미노산의 배합비율이 건조조성물 전량에 대하여, 0.5∼30중량%인 수용성 건조조성물.
  23. 제19항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종이며, 당류가 2당류, 당알코올 및 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 인터로이킨 및/또는 인터페론이며, 당류가 2당류인 수용성 건조조성물.
  25. 제11항에 있어서,
    건조조성물이 동결 건조조성물인 수용성 건조조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 것중 적어도 일종인 수용성 건조조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    단백성 약리 활성물질이, 인터로이킨 및/또는 인터페론이며, 당류가 2당류인 수용성 건조조성물.
  28. 제11항에 있어서,
    인간혈청 알부민(albumin)을 실질 함유하지 않고, 수치료법 인덱스가 0이하의 극성 아미노산 및 계면활성제을 함유하는 수용성 건조조성물.
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