DE4232465A1 - Arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Im Kampf gegen die bösartigen Geschwulst- und Tumor­ krankheiten werden heute bereits zahlreiche Verfahren, wie chirurgische Eingriffe, Bestrahlung, Hormonbehandlung und Cytostatika, die in Kombination mit den in der Diagnostik erzielten Ergebnissen in den vergangenen Jahren einen be­ deutenden Fortschritt gebracht haben, angewandt. Trotz der erreichten Erfolge haben die gegenwärtig eingesetzten Ver­ fahren jedoch zahlreiche Nachteile.

Der primäre Grund dafür ist, daß, da der molekulare Mechanismus der Zellteilung unbekannt ist, mit den zur Ver­ fügung stehenden Mitteln nur in inadäquater Weise in den Verlauf der Krankheit eingegriffen werden kann. Der zur Heilung führende Weg oder die Verlangsamung des Krankheits­ verlaufes ist daher häufig mit der Entfernung von Organtei­ len und im Falle der Verwendung von Cytostatika mit Störun­ gen der Blutbildung verbunden.

Die richtige Lösung kann nur in Kenntnis der molekula­ ren (submolekularen) Prozesse, die beim Beginn der Zelltei­ lung eine Schlüsselrolle spielen, gefunden werden.

Durch die Entwicklung der Molekularbiologie, der DNA-Rekombinationstechnik in vitro ist die Forschung dem Ziel, die die Regulierung bestimmenden Prozesse zu erkennen und in diese Prozesse eingreifend die Geschwulst- und Tumor­ krankheiten zu heilen, näher denn je.

Unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse der Molekularbiologie kann die Folgerung gezogen werden, daß vor der Teilung in der Zellmembran das Na⁺/H⁺-Transport­ system aktiviert wird, das H⁺ aus der Zelle austreibt und dafür Na⁺ aufnimmt (P.N.A.S.79 [1982], 7778 bis 7782). Im Verlauf dieses Prozesses sinkt die H⁺-Ionenkonzentrati­ on in der Zelle (der pH-Wert steigt an); dies wird für eine der Zellteilung vorangehende, regelmäßig ablaufende Erscheinung gehalten und mit dem Beginn der Zellteilung in kausalen Zusammenhang gebracht. Die Folgerung, daß die Akti­ vierung des Na⁺/H⁺Systemes für den Beginn der Zellteilung unabdingbar ist, wird durch zahlreiche Versuche gestützt.

Es wurden Mutantenzellinien hergestellt, in denen das Na⁺/H⁺Transportsystem nicht funktionierte. Dabei wurde be­ obachtet, daß infolge der Mutation die Zellen ihre Teilungs­ fähigkeit im sauren und neutralen pH-Bereich verloren (P.N.A.S. 81 [1984], 4833 bis 4837).

Um zu erforschen, über welche Mechanismen die Weiterlei­ tung des Zellteilungssignals erfolgt, wurde die Wirkung von Wachstumsfaktoren untersucht. Diese Versuche zeigten, daß das Na⁺/H⁺-System durch die Wachstumsfaktoren aktiviert wird (Nature 304 [1983], 645 bis 648).

Der Zusammenhang zwischen dem aktivierten Na⁺/H⁺-System und dem Tumorcharakter der Zellinie wurde durch 2 Versuchs­ serien nachgewiesen. Einerseits wurde festgestellt, daß in einer durch Mutation hergestellten Tumorzellinie der pH-Wert höher war als in der Ausgangszellinie (P.N.A.S. 84 [1987], 2766 bis 2770), andererseits konnte ein unmittelbarer Zu­ sammenhang zwischen der Funktion der Onkogene und der in der Zelle eintretenden pH-Verschiebung gefunden werden, weil die Injektion eines durch das Ha-ras-Onkogen kodierten Eiweißes in die Zelle beziehungsweise die Expression der V-mos- und Ha-ras-Onkogene über die Aktivierung des Na⁺/H⁺ -Systemes den pH-Wert der Zelle ebenfalls in die alkalische Richtung verschoben (Mol. Cell. Biol. 7 (1987), 1984 bis 1988); Gene 54 [1987], 147 bis 153).

Neben dem Na⁺/H⁺-System rief auch die Aktivierung eines anderen, an die Membran gebundenen H⁺-Transportsystemes ähnliche Veränderungen hervor. In diesem Versuch wurde aus Hefe das Gen der ATPase isoliert und mit diesem eine Maus- und eine Affenzellinie transformiert. Das Gen wurde expri­ miert, und sein Produkt, die ATPase, trieb kontinuierlich die H⁺-Ionen aus der Zelle aus, wodurch der pH-Wert der Zel­ le anstieg. Das wirklich überraschende Ergebnis dieses Ver­ suches war, daß die mit dem ATPase-Gen der Hefe transformier­ ten Zellen Tumorcharakterannahmen (Nature 334 [1988], 438 bis 440).

Dieser Versuch beweist, daß die Induktion der Zelltei­ lung nicht nur an die Aktivierung des Na⁺/H⁺-Systemes ge­ bunden ist, sondern ganz allgemein die Aktivierung jedes Systemes, das die H⁺-Ionen aus der Zelle treibt, als Signal zum Beginn der Zellteilung dienen kann.

Als einfache Erklärung der beschriebenen Erscheinungen wurde angenommen und auch untersucht (J. Exp. Biol. 124 [1986], 359 bis 373; Cancer Cells 3 [1985], 409 bis 415), daß der in der Zelle eintretende pH-Anstieg die Zellteilung auslöst. Das wird jedoch durch die Versuche widerlegt, in denen der pH-Anstieg auf künstlichem Wege hervorgerufen wur­ de, dies allein jedoch die Proliferationsaktivität der Zelle nicht erhöhte.

Die beschriebenen molekularen Prozesse sind interpre­ tierbar, wenn man die mögliche Rolle untersucht, die der Wasserstoff und sein Isotop, das Deuterium (D), in der Steuerung der beschriebenen Prozesse haben können.

In der Natur ist das Verhältnis des Wasserstoffes mit der Massezahl 1 und des Deuteriums mit der Massezahl 2 6000 : 1. Wegen des zwischen ihnen bestehenden Masseun­ terschiedes von 100% verhalten sich die beiden Isotope in chemischen Reaktionen unterschiedlich. Es ist eine allge­ mein anerkannte Tatsache, daß die an chemischen Reaktio­ nen teilnehmenden D-Bindungen infolge des Isotopeffektes langsamer aufbrechen, zur Umwandlung eine höhere Aktivie­ rungsenergie benötigen {Miklos Simonyi und Ilona Fitos: Isotopeffekt in chemischen Reaktionen (auf ungarisch) A kemia ujabb eredmenyei 46 [1980], 8 bis 129}. Auch bei Enzymreaktionen kann gemessen werden, daß die Reaktionen mit dem leichteren Isotop des Wasserstoffes 4- bis 5mal so schnell ablaufen (Biochem. Pharmacol. 30 (1981), 3089 bis 3094). Auch die Wirkung des Deuteriums in biologischen Systemen wurde sehr ausführlich untersucht [Katz, J. J. und Crespi, H. L.: Isotope Effects in Biological Systems (eds. Collins, C. J. und Bowman, N. S.), A.C.S. Monograph 167, Van Hostrand Reinhold, New York 1971, 286 bis 363]. Diesen Versuchen ist gemeinsam, daß sie nicht mit der in der Natur vorkommenden Deuteriummenge rechnen, sondern die Wirkung des Deuteriums (D) meistens nach Zusatz einer hohen Konzen­ tration von D₂O untersuchen. Es ist eine allgemeingültige Feststellung, daß das D Vermehrung und Wachstum von Bakte­ rien, Hefen, Algen und Pflanzen hemmt. Säugetiere können höchstens eine D₂O-Konzentration von 35 Gew.-% tolerieren, eine höhere Konzentration ist für sie tödlich.

In diesen Versuchen wurde das 100 bis 10 000fache der natürlichen D-Konzentration verwendet, und die in der Natur vorkommende D-Konzentration wurde nicht berücksichtigt.

Zahlreiche Beobachtungen beweisen, daß die D-Konzen­ tration an den verschiedenen Punkten der Erde unterschied­ lich ist [Stable Isotope Hydrology (eds. Gat, J. R. und Gonfiantini, R.) 105 bis 113, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1981], und daß Pflanzen - so auch Algen - fähig sind, die beiden Isotope zu unterscheiden und den Was­ serstoff in ihrem Organismus anzureichern (Schiegl, W. E. und Vogel, J. C., Earth and Planet. Sci. Letters 7 [1970], 307 bis 313; Ziegler, H. et al., Planta 128 [1976], 85 bis 92). Infolge dieser Prozesse schwankt zum Beispiel die D-Konzentration in den pflanzenfressenden Lebewesen inner­ halb enger Grenzen davon abhängig, welche Pflanzen in wel­ cher Menge aufgenommen wurden, und im Falle des Menschen läßt sich bestimmen, wo die verzehrten Pflanzen angebaut wurden. Messungen ergaben, daß in den Tropen der Deuterium­ gehalt der Niederschläge 155 bis 160 ppm beträgt, während in den gemäßigten Zonen nur 120 bis 150 ppm gemessen wurden. Das spiegelt sich auch im Deuteriumgehalt der Pflanzen wie­ der. Der Unterschied kann bis zu 10 bis 20% ausmachen. Ob­ wohl diese Erscheinungen beobachtet wurden, ist nach dem heutigen Stand der Technik dem in den biologischen Systemen vorhandenen Deuterium niemals eine Bedeutung beigemessen worden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeugung gegen Geschwulst- und Tumor­ krankheiten beziehungsweise zum Aufhalten der Teilung der wuchernden Zellen und dadurch zur Ermöglichung der Heilung der Gewulst- beziehungsweise Tumorkrankheit, sowie ihre Ver­ wendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.

Dies wurde überraschenderweise erreicht.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß das in der Natur in den lebenden Systemen in sehr niedri­ ger Konzentration (120 bis 160 ppm) [hier und auch sonst ist "ppm" im Sinne von Gewichtskonzentrationen zu verstehen] vorkommende Deuterium für die Aufrechtserhaltung des norma­ len Tempos der Zellteilung unentbehrlich ist, der Deuterium­ mangel hingegen den Zellteilungszyklus verlängert. Es wurde erkannt, daß das Deuterium als Element eines submolekularen Steuerungssystemes über den Anstieg seiner auf Wasserstoff bezogenen relativen Konzentration die Zellteilung auslöst.

Ferner beruht die Erfindung auf der überraschenden Fest­ stellung, daß durch Gabe von Wasser oder wäßrigen Lösungen, deren Deuterium-Konzentration geringer ist als die natürli­ che, zum Beispiel durch die Gabe von mit Wasser von vermin­ dertem Deuterium-Gehalt verdünntem Obstkonzentrat, durch die Austauschprozesse ermöglicht wird, den Deuteriumgehalt des kranken Organismus zu senken und dadurch die Teilung der Tumorzellen aufzuhalten beziehungsweise einer Entstehung von Krebsgeschwulsten beziehungsweise -tumoren vorzubeugen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit einem Gehalt an Wasser und/oder für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls zusam­ men mit 1 oder mehr Träger- und/oder sonstigen Hilfs­ stoff(en), welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein als Wirkstoff dienendes Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm und/oder als Wirkstoff dienende für den Ver­ zehr durch den Menschen geeignete wäßrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm enthalten.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform liegen die er­ findungsgemäßen Arzneimittel in Form einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vor.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form von Injektions- oder Infusionslösungen oder hydratierenden Cremes vor.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform lie­ gen die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Heilgetränke in Form von Fruchtsäften, Sirupen, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmem oder alkoholfreiem Bier mit einem Deuteriumge­ halt von 0,1 bis 110 ppm vor.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Wasser mit einem Deu­ teriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm und/oder die für den Ver­ zehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destillation hergestellt und, gegebenenfalls mit 1 oder mehr Träger und/oder sonstigen Hilfsstoff(en), zu Arzneimitteln zubereitet wird beziehungsweise werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind zur Heilung von Geschwulst- und Tumorkrankheiten geeignet. Die Grundlage da­ für ist, daß durch Verabreichung der mit Wasser mit dem festgelegten verminderten Deuterium-Gehalt bereiteten Lösun­ gen die Deuterium-Konzentration im Organismus sinkt, wo­ durch die Vermehrung der Geschwulst- beziehungsweise Tumor­ zellen zuerst langsamer wird und dann die Geschwulst- bezie­ hungsweise Tumorzellen absterben, während die gesunden Zel­ len die niedrige Deuterium-Konzentration noch zu tolerieren vermögen.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel beim Vorbeugen gegen oder Heilen von Geschwulst- oder Tumorerkrankungen.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Be­ handlung von Geschwulst- beziehungsweise Tumorkrankheiten wurde durch mit Wasser mit verringertem Deuteriumgehalt vorgenommene Versuche in vitro und in vivo nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 sowie in den Tabellen 1 bis 4 zusammengestellt.

Fig. 1 zeigt die Vermehrung von L₉₂₉-Mäusefibroblastzel­ len nach in der G1-Phase erfolgter Synchronisierung in Nährflüssigkeiten, die im einen Fall mit Wasser mit ver­ ringertem Deuterium-Gehalt (v: 30 ppm), und im anderen Fall mit Wasser mit normalem Deuterium-Gehalt (v: 150 ppm) bereitet wurden.

Fig. 2 zeigt das Ergebnis der Bestimmung der relevativen Anzahl von L₉₂₉-Mäusefibroblastzellen, die in Nährflüs­ sigkeiten mit einem Deuteriumgehalt von 30 bis 5000 ppm vermehrt wurden (a: 30 ppm D; b: 150 ppm D; c: 300 ppm D; d: 600 ppm D; e: 1250 ppm D; f: 5000 ppm D).

Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt: Wasser wurde elektrolysiert und der dabei entstandene Wasserstoff wurde verbrannt. Auf diese Weise wurde Wasser mit einem Deuterium-Gehalt von 30 bis 40 ppm erhalten. Außer diesem Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt wurden durch Verdünnen von normalem Wasser mittels 99,78 gew.%-igem Deuteriumoxyd [D₂O] auch Wasserproben mit einem höheren Deuterium-Gehalt als dem normalen hergestellt. Unter Verwendung dieser Wäs­ ser mit verschiedenem Deuterium-Gehalt wurden zur Auf­ rechterhaltung von Gewebekulturen in vitro geeignete Nähr­ flüssigkeiten in der Weise bereitet, daß zu je 1 l Wasser 10 g eines handelsüblichen dehydratisierten Gemisches aus Aminosäuren, Vitaminen, Salzen und Basen (Dulbecco′s MEM- Nährmedium, Code-Nr. 074-01600; Sigma, St. Louis, USA) so­ wie 110 ml Kälberserum zugegeben wurden. Diese Nährlösung enthielt alle Verbindungen, die zur Aufrechterhaltung und Vermehrung der Zellkultur erforderlich sind.

Als erstes wurde die Vermehrung von L₉₂₉-Mäusefibro­ blastzellen unter in vitro-Bedingungen in Nährflüssigkei­ ten mit verschiedenem Deuterium-Gehalt (30 bis 5000 ppm) untersucht. Dabei wurde die Teilung von etwa 400 einzelnen Zellen verfolgt. Es ergab sich, daß der Anstieg der Anzahl der Zellen in der Nährflüssigkeit mit verringertem Deute­ rium-Gehalt um 15 bis 20% geringer ist.

Anschließend wurde untersucht, ob die Deuterium-Konzen­ tration der Nährflüssigkeit auf den erneuten Beginn der Ver­ mehrung von in der sogenannten G1-Phase angehaltenen (syn­ chronisierten) Zellen einen Einfluß hat (Fig. 1). Aus dieser Figur ist ersichtlich, daß nach der Synchronisierung die Vermehrung der Zellen in der Nährflüssigkeit mit geringem Deuterium-Gehalt (v: 30 ppm) 6 bis 8 Stunden später begann und auch ihre Wachstumsrate niedriger war als in normalem Wasser mit der Deuterium-Konzentration von 150 ppm (v).

Zur Bestimmung der Anzahl der Zellen hat sich in den letzten Jahren das XTT-Verfahren allgemein durchgesetzt. Es besteht darin, daß die Zellen zusammen mit 2,3- bis-(2-Me­ thoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)-carbonyl]- 2H-tetrazolium-hydroxyd (XTT) bebrütet werden. Diese Ver­ bindung wird von den Zellen reduziert, und ihre reduzierte Form zeigt bei der Wellenlänge von 450 nm ein Absorptions­ maximum, das heißt, daß ihre Menge photometrisch bestimmbar ist, und aus dem Wert ihrer optischen Dichte (OD) läßt sich die relative Anzahl der Zellen bestimmen (Cancer Research 48 [1988], 4827 bis 4833. Bei den mit diesem Verfahren vorgenommenen Messungen wurde die Wirkung von sowohl über der natürlichen (300 bis 5000 ppm) als auch von unter der natürlichen Deuterium-Konzentration liegen­ den (30 ppm) Deuterium-Konzentrationen auf die Ver­ mehrung der Zellen untersucht (Fig. 2). Die Ergebnis­ se bestätigten, daß die Geschwindigkeit der Zellteilung in der Nährflüssigkeit mit vermindertem Deuterium-Gehalt vermindert ist; sie zeigten ferner, daß das 2- bis 4fache der natürlichen Deuterium-Konzentration (300 bzw. 600 ppm) die Zellteilung stimuliert. [Bei einer weiteren Erhöhung der Deuteriumkonzentration (1250 bzw. 5000 ppm) wird die sich aus dem Isotopeffekt ergebende hemmende Wir­ kung dominant]. Eine Wiederholung der Versuche mit 4 ver­ schiedenen Zellinien brachten ähnliche Ergebnisse.

In der ersten Versuchsserie in vivo wurde untersucht, welchen Einfluß Trinkwasser mit verringertem Deuterium-Ge­ halt auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen hat. In CBA/Ca-Mäuse (2 Gruppen von je 14 Tieren) wurde Humanbrust­ krebs MDA-MB-231 beziehungsweise MCF-7 transplantiert. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielt nor­ males Trinkwasser, während die behandelte Gruppe bereits 1 Tag nach der Transplantation Wasser mit verringertem Deute­ rium-Gehalt bekam. Die Ergebnisse sind in der folgenden Ta­ belle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Wirkung von Wasser mit verringertem Deuteriumge­ halt auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen

Die erste Zahl gibt die Anzahl der tumorkranken Tiere, die zweite die Anzahl der noch lebenden Tiere an.

Es ist ersichtlich, daß bei den 11 tumorinfizierten Tieren der beiden Blindversuchsgruppen (5 + 6) in einem einzigen Fall spontane Heilung eintrat, während alle an­ deren nach 71 beziehungsweise 80 Tagen eingingen. Demge­ genüber war in den beiden behandelten Gruppen von 17 tu­ morinfizierten Tieren (9 + 8) bei 10 Tieren (59%) der Tu­ mor verschwunden, und ein tumorkrankes Tier (das ist der Tabelle 1 nicht zu entnehmen) überlebte das als letztes verendete Tier der Blindversuchsgruppe um 30 Tage. Das Trinkwasser der Tiere enthielt während der 3 Wochen Be­ handlungsdauer 30 ppm Deuterium, und bis zum Ende des Ver­ suches wurde Wasser mit 110 bis 120 ppm Deuterium verab­ reicht.

In einem weiteren Versuch wurde die Humanprostatage­ schwulst PC-3 in 44 CBA/Ca-Mäuse verpflanzt. Die Behandlung begann am 32sten Tag nach der Transplantation und wurde mit Trinkwasser mit einem D-Gehalt von 94 ± 5 ppm vorgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war der durchschnittliche Tumordurch­ messer 10,4 mm bei der Blindversuchsgruppe beziehungsweise 10,2 mm bei der zu behandelnden Gruppe. (Wenn dieses Sta­ dium zu Behandlungsbeginn unter Berücksichtigung des Ver­ hältnisses von Körpermasse/Tumormasse auf menschliche Maß­ stäbe übertragen wird, dann entspricht das einem Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg, der einen 3,5 kg schwe­ ren Tumor hat.) Die Behandlung wurde demnach bei einem sehr fortgeschrittenen Tumor begonnen, weswegen die in der fol­ genden Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse auch nicht die im ersten Versuch erzielten erreichten. Die Tabelle 2 zeigt das Verhältnis der tumorkranken Tiere zu allen Tieren sowie die durchschnittliche Entwicklung des Tumordurchmes­ sers.

Tabelle 2

Prostatatumor PC-3

Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß bei der Blindversuchsgruppe von 22 Tieren am 88sten Tag nach der Verpflanzung des Tumors noch 3 am Leben waren, das sind 14% der anfänglichen Anzahl. In der behandelten Gruppe waren von 22 Tieren am 88sten Tag noch 8 Tiere (36%) am Leben. Zu diesem Zeitpunkt lebten 2 Tiere (9%) der tumorkranken Tiere in der Blindversuchsgruppe beziehungsweise 5 Tiere (23%) in der behandelten Gruppe. Bei 3 Tieren der behan­ delten Gruppe war ein Rückgang des Tumors zu verzeichnen. Auch die Daten des durchschnittlichen Tumordurchmessers bestätigen, daß zwischen der behandelten Gruppe und der Blindversuchsgruppe ein bedeutender Unterschied besteht.

In der folgenden Tabelle 3 ist die sich aus den Daten der Tabelle 2 ergebende kumulative Sterblichkeit dargestellt.

Tabelle 3

Kumulative Mortalität auf Grund der Daten der Tabelle 2

Es zeigt sich, daß in der behandelten Gruppe die Sterb­ lichkeit in jeder Phase des Versuches geringer war als in der Blindversuchsgruppe. Besonders hervorzuheben ist, daß bis zum 67sten Tag nach der Transplantation in der behan­ delten Gruppe nur 9 Tiere eingegangen waren, während die Sterblichkeit in der Blindversuchsgruppe zu diesem Zeitpunkt das Doppelte (18 Tiere) betrug. Die Bedeutung dieser Tat­ sache wird dadurch erhöht, daß sich bei der Maus der Tumor in 1 Woche entwickelt und dieser Zeitspanne der Tumorent­ wicklung beim Menschen etwa 200 bis 300 Tage entsprechen. Die Daten der obigen Tabelle 3 zeigen demnach, daß im Fal­ le einer im Spätstadium begonnenen Behandlung beim Menschen die Überlebensdauer um mehrere Jahre verlängert werden kann.

In einem weiteren Tierversuch wurde Mäusen Dickdarmtu­ mor HT-29 eingepflanzt. Die Behandlung mit Trinkwasser mit einem D-Gehalts von 94 ± 5 ppm wurde am 24sten Tag nach der Transplantation begonnen. In der folgenden Tabelle 4 sind die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte angegeben. Die Blindversuchsgruppe bestand aus 13 Tieren, während die behandelte Gruppe aus 16 Tieren bestand.

Tabelle 4

Durchschnittliche Dickdarmtumorvolumina in m³ wäh­ rend einer 3 Monate dauernden Behandlung

Aus der obigen Tabelle 4 geht hervor, daß während der 90 Tage dauernden Behandlung die durchschnittlichen Tumor­ volumenwerte in der behandelten Gruppe wesentlich niedriger waren als in der Blindversuchsgruppe.

Die Ergebnisse der Tierversuche zusammenfassend ist festzustellen, daß die unter den oben angegebenen Bedin­ gungen vorgenommene Behandlung, wenn sie im Frühstadium der Krankheit begonnen wird, in etwa 50% der Fälle zur Heilung führt, während sie im Falle von schon stark entwickelten Tumoren die Oberlebensdauer um 20 bis 30% verlängert. Diese Ergebnisse können durch Verabreichung von Wasser mit gerin­ gerem D-Gehalt noch weiter verbessert werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben dem Wirkstoff noch inerte, nicht-toxische flüssige Trägerstof­ fe enthalten. Sie können für die orale Darreichung, zum Beispiel als Lösung, Emulsion oder Suspension, oder die pa­ renterale Verabreichung, zum Beispiel als Injektionslösung, oder die rektale Anwendung, zum Beispiel als Einlauf, zube­ reitet sein, der Wirkstoff kann aber auch für die äußerliche Anwendung, zum Beispiel als Salbe, zubereitet sein.

Die Zubereitung zu den Arzneimitteln kann in an sich bekannter Weise zweckmäßig so durchgeführt, daß der Wirk­ stoff mit dem/den inerten, anorganischen und/oder organi­ schen Trägerstoff(en) vermischt und in eine galenische Form gebracht wird.

Als Trägerstoff(e) wird/werden vorzugsweise Wasser und/oder Äthanol verwendet.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Hilfs­ stoff(e) [einen] bei der Arzneimittelzubereitung übliche(n) zum Beispiel [ein] Netzmittel, [einen] Süßstoff(e), [einen] Aromastoff(e) und/oder [einen] Puffer, enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Heilgetränke kann in an sich bekannter Weise zweckmäßig so durchgeführt wer­ den, daß der Wirkstoff mit den üblichen Grundstoffen der Er­ frischungsgetränke- und Bierindustrie, wie 1 oder mehr Fruchtsaft, Fruchtsäften, Obstkonzentrat(en), Geschmacks-, Aroma- und/oder Süßstoff(en), ätherischen Öl(en) und/oder anderen Zusatz- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt und in handelsübliche Form gebracht wird.

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von der Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Kranken, von der Art der Geschwulst beziehungsweise des Tumores und dem Grad ihrer beziehungsweise seiner Bösartigkeit. Die tägliche Dosis für einen Patienten von 70 kg Körpergewicht beträgt 1 bis 2 l Flüssigkeit mit verringertem Deuteriumgehalt; die D-Konzentration kann dabei 0,1 ppm und 110 ppm betragen. Um den Genußwert des Wassers zu erhöhen, können je Liter zum Beispiel 30 bis 50 g Kohlenhydrate sowie sonstige Geschmacks­ und/oder Aromastoffe enthalten sein. Im Falle von Infusions­ lösungen kann die tägliche Dosis 1 bis 6 l betragen, wobei die D-Konzentration ebenfalls innerhalb eines weiten Berei­ ches - von 0,1 ppm bis 110 ppm - schwanken kann. Um eine Heilwirkung zu erreichen, muß angestrebt werden, die D-Kon­ zentration im Wassergehalt des Patienten täglich um wenig­ stens 0,5 ppm zu senken. Die angegebenen Dosiswerte haben nur orientierenden Charakter, die jeweilige Dosis wird im konkreten Fall vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die Erfindung hat folgende Hauptvorteile:

• a) Ihre Anwendung ermöglicht es, über den gleichen Me­ chanismus in die Steuerung der Zellteilung einzugrei­ ten, mit dem auch die Zelle ihrer Teilung steuert.
• b) Sie ermöglicht es, Geschwulst- und Tumorerkrankungen vorzubeugen beziehungsweise sie zu heilen.
• c) Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben keine toxi­ schen Nebenwirkungen.
• d) Bei ihrer Herstellung entstehen keine umweltschädli­ chen Abfälle.
• e) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist einfach.
• f) Da der Wirkstoff nicht mutagen ist, entstehen während der Behandlung keine Mutanten-Zellen. (Die bekannten Cytostatika sind zum großen Teil starke Mutagene, was häufig zur Induktion neuer Tumore führt).
• g) Die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel führt nicht nur eine Verzögerung der Krankheitsent­ wicklung herbei, sondern die Heilung.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele nä­ her erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Wasser mit verringertem D-Gehalt durch Elektrolyse

Es wurde 15 bis 20 gew.-%ige wäßrige Kalilauge mit Gleichstrom von einer Spannung von 2 bis 5 Volt elektroly­ siert, wobei die Kathode und die Anode voneinander getrennt waren. Der sich an der Kathode abscheidende Wasserstoff mit verringertem D-Gehalt wurde aufgefangen und verbrannt. Das dabei entstandene Wasser wurde kondensiert und gesammelt. Die D-Konzentration des erhaltenen Wassers betrug 30 bis 40 ppm. Sie konnte durch erneute Elektrolyse auf 6 bis 10 ppm verringert werden.

Mit dem Produkt konnte der Flüssigkeitsbedarf von an Geschwulst- beziehungsweise Tumorkrankheiten Leidenden ge­ deckt werden. Das Produkt konnte ferner als Ausgangsverbin­ dung zur Herstellung von Verbindungen mit verringerten D-Gehaltes verwendet werden.

Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser war, war es empfehlenswert, es mit den notwendigen Salzen zu versetzen, damit es für Menschen trinkbar wurde. Eine für diesen Zweck besonders geeignete Salzzusammensetzung war die folgende: 1000 mg Na, 200 mg K, 160 mg Ca, 88 mg Mg, 650 mg P und 600 mg Cl je l.

Beispiel 2 Herstellung von Wasser mit verringerten D-Gehalt durch Destillation

Es wurde destilliertes Wasser in einem für fraktionier­ te Destillationen geeigneten Destillationsturm mit 30 bis 50 Böden unter einem Druck von 50 bis 60 mbar und bei Tem­ peraturen von 45 bis 50°C zum Sieden erhitzt. Der Rückfluß wurde auf 12 bis 13 eingestellt, die Verdünnung im Sumpf war 10fach. Unter diesen Bedingungen war die D-Konzentra­ tion im Kopfprodukt 20 bis 30 ppm. Durch Erhöhen der Boden­ zahl und/oder durch erneute Destillation konnte der D-Ge­ halt des Wassers bis auf 1 bis 10 ppm gesenkt werden.

Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser war, war es empfehlenswert, es mit den notwendigen Salzen zu versetzen, damit es für Menschen trinkbar wurde. Zweck­ mäßig wurde die im Beispiel 1 angegebene Salzzusammensetzung verwendet.

Beispiel 3 Herstellung von physiologischer Koch­ salzlösung mit verringertem D-Gehalt

Es wurden zu 1 l des gemäß Beispiel 1 oder 2 herge­ stellten destillierten Wassers 8,5 g NaCl zugegeben. Die­ se physiologische Kochsalzlösung wurde in erster Linie nach dem üblichen Sterilisierungsverfahren als Infusions­ lösung verwendet. Bei dieser Art der Zubereitung des Wirk­ stoffes konnte die tägliche Dosis - in schweren Fällen - auf 2 bis 6 l erhöht werden.

Beispiel 4 Herstellung von Obstsäften mit verrin­ gertem D-Gehalt

Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit einem D-Gehalt von 20 bis 30 ppm wurde in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Fruchtsaftkonzentrat vermischt.

• a) 0,8 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Fruchtsaft­ konzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 45 bis 50 ppm).
• b) 0,5 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Vol.-Teil Wasser + 0,2 Vol.-Teil Fruchtsaft­ konzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 85 bis 90 ppm).
• c) 0,2 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Vol.-Teil Wasser + 0,2 Vol.-Teil Fruchtsaft­ konzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 105 bis 110 ppm).

Beim Ausgehen von Wasser mit geringerem D-Gehalt konn­ ten Fruchtsaftgetränke mit geringerem D-Gehalt hergestellt werden.

Beispiel 5 Herstellung von aromatisierten kohlen­ säurehaltigen Erfrischungsgetränken mit verringertem D-Gehalt

Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit einem D-Gehalt von 20 bis 30 ppm wurde in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Limo­ nadenkonzentrat vermischt (Zusammensetzung: 50 g/l Zucker, 5 Vol.-% Apfelsinensaft, 6 g/l CO₂, 1 g/l Zitronensäure, 500 mg/l Ascorbinsäure, 500 mg/l natürliche Aromastoffe).

• a) 0,8 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol. Teil 150 ppm D enthaltendes Limonadenkon­ zentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 45 bis 50 ppm).
• b) 0,5 Vol. Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Vol. Teil Wasser + 0,2 Vol. Teil Limonaden­ konzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 85 bis 90 ppm).
• c) 0,2 Vol. Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Vol.-Teil Wasser + 0,2 Vol. Teil Limonaden­ konzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 105 bis 110 ppm).

Beim Ausgehen von Wasser mit geringerem D-Gehalt konn­ ten Erfrischungsgetränke mit geringerem D-Gehalt hergestellt werden.

Beispiel 6 Herstellung von Bier mit verringertem D-Gehalt

Bei der Bierherstellung wurde zur Malzbereitung die Gerste zunächst in Wasser mit vermindertem D-Gehalt (die D-Konzentration konnte von 0,1 ppm bis 110 ppm betragen) eingeweicht und dann in einer Schichtdicke von 5 bis 15 cm bei guter Belüftung und niedriger Temperatur (5 bis 15°C) keimen gelassen. Die gekeimte Gerste wurde dann bei 56 bis 75°C gedarrt, dann von den vertrockneten Malzkeimen befreit und gemahlen. Das gemahlene Malz wurde mit der entsprechen­ den Menge an Wasser mit verringerter D-Konzentration (von 0,1 ppm bis 110 ppm) vermischt und auf 50 bis 75°C gehalten. Dann wurde die Flüssigkeit filtriert und mit Hopfen zur Bierwürze verkocht. Die gehopfte Bierwürze wurde filtriert, gekühlt und dann mit vorvermehrter Hefe (Saccharomyces cerevisiae) geimpft. Die Hauptgärung dauerte bei 5 bis 6°C 10 bis 14 Tage. Zur Nachgärung wurde das Bier mehrere Wo­ chen lang bei 0°C in luftdicht schließenden Fässern gela­ gert. Das Bier wurde nunmehr filtriert, in Flaschen abge­ füllt und pasteurisiert. Der D-Gehalt des auf diese Weise hergestellten Bieres war entscheidend vom D-Gehalt des ver­ wendeten Wassers bestimmt, der auch den D-Gehalt des Etha­ noles und der sonstigen Bestandteile beeinflußte.

Beispiel 7 Herstellung einer hydratierenden Creme mit verringertem D-Gehalt

Die hydratierende Creme wurde in an sich bekannter Weise hergestellt, es wurde jedoch Wasser mit verringertem D-Gehalt verwendet. Das folgende Rezept gibt die Zusammen­ setzung der hydratierenden Creme an:

Unguentum hydrosum nonion|550 g
Unguentum stearini	150 g
Destilliertes Wasser mit einem D-Gehalt von 30 bis 40 ppm	300 g
	1000 g

Claims (6)

1. Arzneimittel mit einem Gehalt an Wasser und/oder für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr Träger- und/oder sonstigen Hilfsstoff(en), dadurch gekennzeichnet, daß sie ein als Wirkstoff dienendes Wasser mit einen Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm und/oder als Wirkstoff dienende für den Verzehr durch den Menschen geeignete wäßrige Lösungen mit einem Deu­ teriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm enthalten.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vorlie­ gen.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie in Form von Injektions- oder Infu­ sionslösungen oder hydratierenden Cremes vorliegen.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Heilgetränke in Form von Fruchtsäften, Sirupen, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmem oder alkoholfreiem Bier mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vorliegen.

5. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel nach An­ spruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm und/oder die für den Verzehr durch den Menschen ge­ eigneten wäßrigen Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destil­ lation herstellt und, gegebenenfalls mit 1 oder mehr Träger- und/oder sonstigen Hilfsstoff(en), zu Arz­ neimitteln zubereitet.

6. Verwendung der Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5 beim Vorbeugen gegen oder Heilen von Geschwulst- oder Tumorerkrankungen.