DE3241232A1

DE3241232A1 - Verfahren und mittel zur hemmung der magensaeuresekretion

Info

Publication number: DE3241232A1
Application number: DE19823241232
Authority: DE
Inventors: Tushar Kanti 13214 Dewitt N.Y. Ray
Original assignee: Research Foundation of State University of New York; New York University NYU
Current assignee: Research Foundation of State University of New York; New York University NYU
Priority date: 1981-11-10
Filing date: 1982-11-09
Publication date: 1983-07-07
Also published as: US4591605A; GB2113089B; GB2113089A; JPS58131914A; CA1202241A

Description

-J? f.

Verfahren und Mittel zur Hemmung
der Magensäuresekretion

Die Erfindung betrifft die Hemmung der Magensäuresekretion bei Wirbeltieren und spezieller die Hemmung oder Verlangsa-

. mung der Magensäuresekretion durch Behandlung der Tiere einschließlich Menschen mit einer chemischen Verbindung.

Die Sekretion überschüssiger Magensäure war mit Magengeschwüren verbunden, d.h. mit einem Geschwür, das im unteren Ende der Speiseröhre, im Magen oder im Zwölffingerdarm auftritt. Außerdem war überschüssige Magensäure auch mit Sodbrennen und anderen Magenschmerzen verbunden.

Es wurden bisher in der Vergangenheit Versuche unternommen, ein Übermaß an Magensäure zu verhindern. Bis vor kurzem wurden die Wirkungen übermäßiger Magensäure mit einigem Erfolg durch Neutralisation, Diät oder Verhaltens- oder Gemütsveränderung gelindert. Die üblichste Methode zur Verminderung überschüssiger Magensäure war die der Neutralisation. Bekannte Magensäureneutralisatoren sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Magnesiumtrisilikat, tribasisches Calciumphosphat, Natriumcarboxymethylcellulose, Dihydroxyaluminiumacetat, Aluminiumcarbonat und Calciumtartrat. Bestimmte Polyaminmethylenharze wurden ebenfalls versucht.

Bis vor kurzem wurden auch Versuche gemacht, den Magensäurefluß zu hemmen. Verbindungen, die für diesen Zweck untersucht wurden, waren'Atropinsulfat und andere Antropinderivate. Diese Verbindungen waren nicht gleichmäßig wirksam und verursachten außerdem ernsthafte Nebenwirkungen, wie Hemmung des parasympathischen Nervensystems, Trockenheit des Mundes, verschwommenes Sehen, Herzklopfen und toxische Psychose.

Zahlreiche andere Verbindungen für die Hemmung von Säuresekretion wurden· untersucht, doch war bis vor kurzem keine der Verbindungen überragend hinsichtlich der Kombination einer Herabsetzung der Säureerzeugung und gleichzeitig mini-

maler Nebenwirkungen. ..

In jüngster Zeit wurde eine Verbindung eingeführt, die sich als besser hinsichtlich der Reduzierung des Magensäureflusses erwies. Diese Verbindung, die allgemein als Cimetidin bekannt ist, hat die empirische Formel ^cio^Hi6^N6^{S und hat} die Chemical Abstracts-Registriernummer 51481~61-ίΚ Die Verbindung hat einige strukturelle Ähnlichkeit mit Histamin, da sie ähnlich dem Histamin einen heterozyklischen Imidazolring besitzt. Es wird angenommen, daß die Verbindung in der Weise funktioniert, daß sie in den Blutstrom eintritt und die Histaminrezeptorstellen auf der Nährstoffseite der Magenwand (der Seite gegenüber der nahrungsmittelhaltigen oder Hohlraumseite der Magenwand) beeinflußt. Es wird ange-nommen, daß Cimetidin in der Weise wirkt, daß es die Magensäuresekretion stoppt, indem es die Histaminstellen blokkiert, da man von Histamin annimmt, daß es für die Initiierung des Magensäureflusses verantwortlich ist.

Obwohl Cimetidin wirksam den Säurefluß stoppt, fand man leider, daß es einige unerwünschte Eigenschaften hat. Besonders zeigte sich, daß die Verwendung des Cimetidinmittels manchmal die Nierenfunktion beeinträchtigt und geistige Verwirrung verursacht. Es gibt auch einige Anzeichen, daß nach Beendigung der Verwendung des Mittels ein Säurerückschlag (Säuresekretion in einer höheren als normalen Menge) auftreten kann. Es gibt außerdem einige Anzeichen, daß Cimetidin die Spermapro'duktion bei erwachsenen Männern, die diese Verbindung verwenden, hemmt.

Gemäß der Erfindung bekommt man ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Wirbeltieren. Das Verfahren besteht darin, daß man die Hohlraumseite des Magens mit einer Verbindung in Berührung bringt, die den Säuresekre-,

tionsmechanismus beeinflußt, aber nicht in die Auskleidung oder Oberflächenschicht des Magens eindringen kann. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von weniger als 1200, und wenigstens 10 % des Molekulargewichts der Verbindung ist auf den Molekulargewichtsanteil sekundärer Aminstockstoffatome zurückzuführen. Die Verbindung kann eine zyklische Verbindung sein.

Da die Verbindung nicht in die Magenauskleidung oder Magenoberflächenschicht eindringen kann, was auf der Kenntnis der Schleimhautstruktur beruht, ist es wahrscheinlich, daß die Verbindung auch nicht in der Lage wäre, in andere Auskleidungen im Verdauungstrakt einzudringen. Nebenwirkungen der Verbindung würden daher im Vergleich mit Verbindungen nach dem Stand der Technik, die in den Magen und andere Auskleidungen oder Oberflächenschichten des Verdauungstraktes eindringen könnten und bei einem-Versucht, die Magensäuresekretion zu hemmen, verwendet wurden, auf ein Minimum herabgesetzt werden. Solche bekannten Verbindungen drangen in das Blutgefäßsystem des Tieres ein und waren somit in der Lage, in Wechselwirkung mit dem inneren biochemischen Mechanismus des Tieren zu treten.

Wie oben diskutiert, ist das Verfahren nach der Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Wir-'beltieren. Die Erfindung erwies sich als wirksam bei Kaltblütern und Warmblütern, die Menschen einschließen würden, basierend auf der Korrelation zwischen dem Sekretionsmechanismus der getesteten Tiere und Menschen.
30

Der biochemische Mechanismus, der die Magensäuresekretion lenkt, wurde bis vor kurzem nur schlecht verstanden. Es wurde jedoch erkannt, daß Wasserstoffionen irgendwie durch die Hohlraumseite der Magenwand in den Magenraum transportiert wurden, um die sauren Bedingungen zu erzeugen. Es wurde in jüngster Zeit postuliert, daß der Fluß von Wasserstoffionen in den Magenraum durch die Hohlraumseite der Magenwand im Austausch gegen Kaliumionen erfolgt. Es wird

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angenommen, daß an den säure ab sondern den Zellen in der Magenwand Bindungsstellen für Kalium vorliegen, die das Kaliumion annehmen und es gegen das Wasserstoffion austauschen, während das Kaliumion zu dem inneren Teil der Zelle transportiert wird.

Obwohl hier keine Bindung an irgendeine spezielle Theorie erfolgen soll, wird doch angenommen, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung in der Weise funktioniert, daß die Kalium bindenden Stellen beeinflußt oder gestört werden und daß dadurch der Wasserstoffionentransport in den Magenraum gehemmt wird. Es ist möglich, obwohl nicht bekannt, daß andere existierende Verbindungen bereits früher den Fluß von Magensäure durch einen ähnlichen Mechanismus gehemmt haben. Verbindungen, die diese Wirkung gehabt haben können, sind Thiocyanate, OCN "-und .NO-, Von NH., einem anderen Inhibitor für die Magensäuresekretion (HCl) nimmt man an, daß es in die Zelle nach Dissoziation in freies NH-eintritt, welches seinerseits das an der zellulären Stelle erzeugte H neutralisiert. Die anderen Inhibitoren, wie substituierte Benzimidazole und Parachlormercuribenzolsulfonsäure, scheinen in der Weise zu arbeiten, daß sie den" Pumpmechanismus für H an der Apicalmembran der Säure absondernden Zellen hemmen. Leider gehen alle diese Verbindungen entweder durch die Magenwand und verursachen toxische Wirkungen, oder sie sind sonst so unwirksam oder gefährlich, daß ihre Verwendung unerwünscht ist.

Im allgemeinen wird die Hohlraumseite des Magens mit der Verbindung, die nach der vorliegenden Erfindung verwendet wird, einfach durch Einnehmen, der Verbindung in Berührung gebracht. Die nach der vorliegenden Methode verwendete Verbindung hat ein Molekulargewicht von weniger als 1200 und gewöhnlich weniger als 500. Wenigstens 10 % des Molekulargewichtes der Verbindung sind auf das Molekulargewicht zurückzuführen, das sekundären Aminstickstoffatomen zuzuschreiben ist.

Die Verbindung kann im wesentlichen beliebige chemische Gruppen zusätzlich zu den sekundären Amingruppen enthalten, vorausgesetzt, daß die anderen chemischen Gruppen die Wirksamkeit der Verbindung bei der Hemmung der Magensäuresekretion nicht vermindern, die Neigung der Verbindung _t durch die Wand des Verdauungstraktes zu gehen, nicht wesentlich erhöhen, nicht Ursache dafür sind, daß die Verbindung die Auskleidung oder Oberflächenschicht des Verdauungstraktes reizt, und das Verhältnis der Toxizität der Verbindung zu ihrer Wirksamkeit nicht erhöhen. Der Begriff "Toxizität", wie er hier verwendet wird, meint nachteilige Effekte^ über einen langen Zeitraum wie auch über einen kurzen Zeitraum bei dem Organismus, wie krebserzeugende Wirkung. Gruppen, die gewöhnlich zusätzlich zu den sekundären Amingruppen vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, primäre Aminogruppen, tertiäre Aminogruppen, Phenylreste, Alkoxygruppen und Hydroxylgruppen.

Die Verbindung ist gewöhnlich eine solche der allgemeinen Formel

. H
R₂-N-R₁

worin R_ und R, unabhängig voneinander jeweils H, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

R.

-^R5

A ^XH

bedeuten, worin .R-, und R. . unabhängig voneinander H, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten. R₃ und R. sind gewöhnlich Hi χ ist unabhängig von seinem Vorkommen eine ganze Zahl von 1 bis 5 und gewöhnlich eine ganze Zahl von 3 bis 4.. y ist unabhängig von seinem Vorkommen eine ganze Zahl von 1 bis 10, gewöhnlich aber eine ganze Zahl von 2 bis 4. Rj. ist unabhängig von seinem Vorkommen H oder eine niedermolekulare

1*·

■τ ι. ^:

Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gewöhnlich aber H. ■ ·

Beispiele von Verbindungen, die für die Verwendung nach der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind folgende:

H " H HH 1. HNCH₂CH₂CH₂N-CH₂CH₂CH₂NCH₂Ch₂CH₂NCH₃

H H HH

2. HNCH₂CH₂CH₂CH₂CTH₂NCH₂CH₂NCh₂NH

HH H H \ HH H H H 3.

HH

fC*Vi V KT/Γ¹ Tj \ MfTJ

HN-CHo HN-CHo
' . H ' '

4. HN-CHo-C-N-CHoCHoNC-CHo-CHoNHo
H HH

H H CH-, H 25

Besonders· geeignete Verbindungen für die Verwendung nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind Spermin, H N(CH J NH(CH J.NH(CH₉ )_NH„ und Spermidin, HJ(CH ),-' ..· NH(CH₂J-NH₂. Diese Verbindungen, besonders Spermin, sind speziell erwünscht infolge ihrer starken Wirkung bei der Hemmung der Magensäüresekretion und da sie nicht in die Mäejenäuskleidung eindringen . können und da man von ihnen annimmt, daß sie in die Auskleidung des gesamten Verdauungskanals nicht eindringen können. "Nicht eindringen können", wie es hier verwendet wird, bedeutet, daß wenigstens 95 % der Verbindung unverändert durch den Magen oder Verdauungskanal gehen oder in nichtgiftige biologisch erkennbare

-1Ί '

Verbindungen chemisch umgewandelt werden, bevor sie in die Auskleidung des Magens oder Verdauungskanals dringen.

Spermin und Spermidin sind weiterhin deswegen erwünscht, da die unveränderten Verbindungen selbst biologisch erkannt werden, da sie natürlich in tierischem Gewebe vorkommen und entweder auf bekannten Stoffwechselwegen umgewandelt oder im Urin ausgeschieden werden können. Eine Diskussion des Stoffwechselschicksals von Spermin und Spermidin findet

sich in "Polyamine Metabolites and Conjugates in Man and Higher Animals: A Review of the Literature", Physiological Chemistry and Physics (1980), Band 12, Seiten 389 bis 399.

Nach dem Verfahren der Erfindung wurde gefunden, daß die Magensäuresekretion bei Wirbeltieren wirksam gehemmt werden kann, wenn die Hohlraumseite des Magens mit einer etwa 0,1 bis .etwa 12 millimolaren Konzentration der Verbindung in der Flüssigkeit des Magens (gewöhnlich äquivalent einer, eingenommenen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 15 mg der Verbindung je Kilogramm Körpergewicht des Tieres) in Berührung gebracht wird. Die bevorzugte Konzentration der Verbindung, mit welcher die Hohlraumseite des Magens in Berührung gebracht wird, liegt gewöhnlich bei etwa 0,5 bis etwa 10 MiI-limol bei Warmblütern (gewöhnlich äugivalent einer eingenommenen Dosis von etwa 1 bis ' etwa 10 mg der Verbindung je Kilogramm Körpergewicht des T.ieres). Die am meisten bevorzugte Dosis für die größte Hemmung der Magensäuresekretion bei der niedrigsten Dosierung dürfte bei einer eingenommenen . Dosis von etwa 3 bis etwa 7 mg der Verbindung je Kilorgramm Körpergewicht des Tieres liegen. Eine Dosis so niedrig wie 0,25 mg je Kilogramm kann jedoch auch einige Wirkung haben. Von dem Tier eingenommene Dosierungen können entweder vorher in einer Flüssigkeit aufgelöst oder in dem Magen gelöst werden, um mit der Hohlraumseite der Magenwand in Berührung zu treten.

Die säuresekretionshemmenden Wirkungen des Verfahrens nach der Erfindung können in den meisten Fällen rasch einfach

dadurch umgekehrt werden, daß man genügend Kaliumionen einnimmt, welche' die beschriebenen Verbindungen aus der Störung der kaliumbindenden Stelle zu verdrängen scheinen. Ohne Umkehrung durch Einnehmen von Kaliumionen hören die Hemmwir-

kungen gewöhnlich nach Stunden auf.
Beispiel 1

Dieses Experiment wurde mit Magenschleimhaut von Ochsenfrö^ sehen (Rana eatesbeiana) durchgeführt. Nachdem die Frösche markiert worden waren, wurden die Grundschleimhäute sorgfältig von der Submukosa getrennt und über einem Ende einer Kunststoffröhre (13 χ 100 mm) mit der nach außen gerichteten Schleimhautoberfläche befestigt. Die Fläche der befestigten Schleimhäute war 1,5 cm². Die Badlösungen wurden kontinuierlich mit 90 % O„-5 % CO₉ durchperlt.

Die normale Nährlösung hatte die folgende Zusammensetzung (in Millimol): NaCl 87, KCl 4, CaCl₂ 2, MgCl₂ 1, KH₂PO₄ 1, NaHCO- 18 und Glucose 11. Die Sekretionslösung war eine 104 mM NaCl-Lösung.

Alle Experimente wurden bei Raumtemperatur unter Bedingungen eines offenen Kreises durchgeführt. Die Schleimhautlösungen Wurden in 15minütigen Intervallen gesammelt und in sorgfältige Kunststoffflaschen gegeben. Der K -Gehalt des Sekretionsmediums wurde mit einem Atomabsorptionsspektrophotometer (Modell 360 Perkin-Elmer) bestimmt. Die H -Sekretion wurde durch Titration unter Verwendung von 1 mM NaOH bis pH 6,5 quantitativ bestimmt, während mit 100 % N_ begast wurde.

Die Zugabe von Polyaminen entweder zu der Nährlösung oder ZVi der Sekretionslösung einer mit Histamin stimulierten Ochsenfrosch-Magenschleimhaut zeigte unterschiedliche Wirkungen auf den H -Transport. So hatte Spermin bei Konzentrationen von 0,5 und 1,0 mMol keine merkliche Wirkung von der Nährlösungsseite. Wenn es jedoch in die Sekretionslösung gegeben wurde (vergleichbar mit der Hohlraumseite des Ma-

gens), zeigte Spermin eine merkliche Hemmung des H -Transportes bei' einer Konzentration von 0,25 mMol, und die Hemmung stieg mit steigender Sperminkonzentration ständig an. Die Hemmung des H -Transportes durch Spermin in der Sekreti-

5 onslösung war vollständig umkehrbar durch die Erhöhung der K -Konzentration, welche Na in der Sekretionslösung ersetzte.

Ähnlich dem Spermin hemmte auch Spermidin den H -Transport des Magens bei Zugabe zu der Sekretionslösung, nicht jedoch zu der Nährlösung. Die Hemmwirkungen von Spermidin waren jedoch viel geringer als die von Spermin. Es sei bemerkt, daß wie die Sperminwifkung auch die Spermidinwirkung durch Erhöhung der K -Konzentration in der Sekretionslösung umgekehrt werden konnte. Ein Vergleich der Wirkungen unterschiedlicher Polyamine auf den konstanten Wert des H -Transportes durch histaminstimulierte Magenschleimhaut ist in der -Tabelle gezeigt. Die Diamine (primäre Amine) waren bei 0,5 mMol vollständig unwirksam bezüglich einer Hemmung der Magensäuresekretion.

Die Gegenwart von K entweder in dem Nährmedium oder in dem Sekretionsmedium der mit der Kammer versehenen Schleimhaut ist für die Magensäuresekretion absolut notwendig. Wenn V— 25 die Schleimhaut in einem K -freien Medium zwei bis drei Stunden gehalten wird, wird die histaminstimulierte Säuresekretion unbedeutend, wird aber um das Zweifache gesteigert nach Einführung von 10 mMol K in die Sekretionslösung. Die Anwesenheit von 1 mMol Spermin zusammen mit 10· mMol K in der Sekretionslösung vermindert die Menge des H -Transportes inerhalb von 30 Minuten auf nahezu Null. Diese Hemmwirkung von Spermin konnte ''durch Erhöhung der K -Konzentration in der . Sekretionslösung umgekehrt werden. Dies demonstriert einen Antagonismus zwischen K und Spermin an oder nahe der Sekretionsmembran für irgendeine Stufe, die zu dem H Transport im Magen führt.

.L'O.:i 3 24 Ί 2 32

y 43,

Beispiel 2

Frische Schwelnemägen wurden von einer örtlichen Schlächterei gekauft. Die Magenmikrosommembranen wurden isoliert.

Alle Verfahren wurden bei 0 bis 4° C durchgeführt. Kurz gesagt wurde die Grundschleimhaut vom Schweinemagen abgehäutet und abgeschabt, um die Fraktionen zu sammeln, die an säurebildenden Zellen angereichert sind. Das von der Schleimhaut Abgeschabte wurde in einem Medium, das aus 25O-InM Rohrzucker, 0,2 mM EDTA und 0,2 mM Pipes-Puffer (pH 6,8) bestand, unter Verwendung eines offenen Mörserhomogenisators leicht homogenisiert. Das Homogenisierungsprodukt wurde bei 800 g während 5 Minuten zentrifugiert. Das Verfahren wurde dreimal wiederholt. Die oben schwimmenden Anteile wurden vereinigt und über 40 ml einer 37 %igen Rohrzuckerlösung in Schraubdeckelröhrchen mit einer Kapazität von 84 ml als Schicht eingeführt und bei 100 000 g-während 5 Stunden zentrifugiert. Die Mikrosommembranbänder erschienen an der Grenzfläche zwischen den löslichen oben schwimmenden Stoffen und der 37 %igen Rohrzuckerlösung. Die Mikrosombläschenbänder wurden gesammelt, mit Homogenisierungsmedium verdünnt und bei 100 000 g während 90 Minutern zentrifugiert. Das Pellet wurde in dem Homogenisierungsmedium mit einer Proteinkonzentration von 0,5 mg/ml suspendiert. Die gesammelten zellulären Bläschen wurden umgekehrt, d.h. das Innere der Bläschen, das ursprünglichen zu der Hohlraumseite des Magens hin gerichtet war.

Die H -Ansammlung der Bläschen wurde bei Raumtemperatur gemessen. Die Methode verwendete die Veränderung der Fluoreszenzintensität (Abschrecken) von 9-Aminoacridin oder Acridinorange, die propo'rtiqnal zu der Farbstoffmenge ist, die durch die Mikrosomen aufgenommen wird. Die aufgenommene Farbstoffmenge ist ein empfindliches Maß für die intravesikulare H -Konzentration. Die verwendeten Wellenlängen waren

493 ^ 530 nm (Erregung —} Emission) für Acridinorange

in einem Spektrofluorometer. Magenmikrosombläschen, die hauptsächlich, von den apikalen und tubulovesikularen Membra-

nen der zur Körperwand hin gerichteten Zellen stammten, waren stark an (H ·+ K )-ATPase angereichert, was jüngst als der enzymatische Mechanismus für den Transport von H im Austausch für K identifiziert wurde. Die Werte zeigen die Wirkungen von Spermin auf die mittlere vesikulare H -Aufnahme durch das (H +K )-ATPase-System des Magens. Wie oben erwähnt, ist K somit erforderlich für die Magensäuresekretion, die Bläschen werden in 150 mM KCl mit und ohne 0,5 mM Spermin bei 0,4° C während 48 Stunden voräquilibriert. Die · H -Aufnahme durch die Spermin enthaltenden Bläschen ist vollständig verschwunden.

Diese Beispiele zeigen, daß sekundäre Polyamine (i.e. Spermin und Spermidin) wirksame Inhibitoren für die Magensäure-Sekretion durch histaminstimulierte Ochsenfroschmagenschleimhaut und durch Schweinemagen-Mikrosombläschen sind. Dabei ist Spermin wirksamer als Spermidin. Die primären Diamine sind fast unwirksam bei vergleichbaren Dosierungen (Tabelle). Die Werte demonstrieren auch, daß die Antisekretionswirkungen sekundärer Polyamine nur auf der Hohlraumseite der mit Kammer versehenen Schleimhaut auftreten, was zeigt, daß die hochgeladenen Polyamine die säufeabsondernden Zellen relativ wenig durchdringen und die Wirkungen an der Sekretionsmembran einsetzen, die von der Hohlraumseite her v^ 25 zugänglich ist. ·

30

35

Menge des H -	Zahl der Experi
Transportes	mente
(% der Ver- .	10
gleichsprobe)	6
100	6
28 + 6	3
55+2	3
95 + 10
92+8

if-

Tabelle

Wirkungen von Spermin, Spermidin, Putrescin und Propandiamin auf die histaminstimulierte konstante H -Sekretionsmenge

Konzentration des

Mittels (mM) in der

Sekretionslösung

, kein (Vergleich)

Spermin

Spermidin (0,5)

Putrescin (0,5)
Propandiamin (0,5)

.Die H -Sekretionsmengen sind die konstanten Werte vor; (keine) und nach Zugabe der Mittel, erhalten durch die histaminstimulierte Schleimhaut. Die Werte sind Mittelwerte +_ Äbweichungsgrenzen.

Die nach der Erfindung verwendeten Verbindungen, d.h. sekundären Aminverbindungen mit einem Molekulargewicht unterhalb 1200, welche den Mechanismus der Magensäuresekretion stören oder beeinflussen, ohne die Magenauskleidung zu durchdringen, können in Lösung, in Suspension, in Kapseln oder in Tabletten verabreicht werden, und solche einnehmbaren Lösungen, Suspensionen, Kapseln und Tabletten bilden somit einen Teil der Erfindung. Spezieller schließt die Erfindung einnehmbare Suspensionen und Lösungen ein, die etwa 50 bis 500 mg einer solchen sekundären Aminverbindung je Teelöffel enthalten. ' .

Eine "sekundäre Aminverbindung", wie sie hier verwendet wird, soll auch Gemische einer oder mehrerer solcher Verbindungen und wirksame anorganische Salze derselben einschließen. Ein Beispiel eines solchen Salzes, das sich als brauchbar erwies., ist Spermintetrahydrochlorid. Andere solche

Salze sind Sperminphosphat, Sperminsulfat und Sperminacetat.

Der üblichste Träger in solchen Lösungen ist Wasser, obwohl auch andere polare Lösungsmittel, wie Alkohol, verwendet werden können. Nicht polare Lösungsmittel, wie Mineralöl, können als der Träger in einer Suspension und unter bestimmten Bedingungen verwendet werden. Wenn die Verbindung ein wasserunlösliches Salz ist, kann Wasser als das Trägermaterial in einer Suspension verwendet werden.

Einnehmbare Tabletten und Kapseln gemäß der Erfindung enthalten in ähnlicher Weise jeweils etwa 50 bis 500 mg einer solchen sekundären Aminverbindung. Solche Kapseln und Tabletten werden nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt. Der Begriff "einnehmbar", wie er hier verwendet wird, meint genügend niedrige Toxizität, um eine ausreichend sichere orale Verabreichung zu gestatten, und ausreichende Schmackhaftigkeit und einen geeigneten pH-Wert für eine solche orale Verabreichung.

Claims

The Research Foundation of State University

Patentansprüche

Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Wirbeltieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthalt, die den Säuresekretionsmechanismus stört oder beeinflußt, aber nicht die Auskleidung oder Oberflächenschicht des Magens durchdringen kann, die ein Molekulargewicht von weniger als 1200 hat und bei der wenigstens 10 % des Molekulargewichtes auf das Molekulargewicht zurückzuführen sind, welches den sekundären Aminstickstoffatomen zuzuordnen ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, die die Auskleidung oder Oberflächenschicht des gesamten Verdauungskanals nicht durchdringen kann.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel

H R₂-N-R.

enthält, worin R~ und R-, unabhängig voneinander H, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

•N

R₄ XH

"Rr

bedeuten, worin R-, und R₄ unabhängig voneinander H, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten, χ eine ganze Zahl von 1 bis 5, y eine ganze Zahl von 1 bis 10 und R₁- H oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, die wenigstens zwei sekundäre Aminogruppen und wenigstens eine primäre Aminogruppe besitzt.
5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, in der die Gruppe R-, die Gruppe

H bedeutet.

R-,

C 4-N

R₄ XH

-R,
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, in der χ 3 oder 4 bedeutet, y eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R„, R-. und R. jeweils H bedeuten und das Molekulargewicht der Verbindung weniger als 500 ist.
7. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Spermin oder Spermidin enthält.
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung in einer etwa 0,1 bis 12 millimolaren,

vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 millimolaren Konzentration enthält.
9. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 50 bis 500 mg je Teelöffel einer sekundären Aminverbindung mit einem Molekulargewicht unter 1200, die den Mechanismus der Magensäuresekretion stört oder beeinflußt, ohne die Magenauskleidung oder -oberflächenschicht zu durchdringen, enthält.
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es Spermin oder ein Salz deselben enthält.
11. Mittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß '"·;■ es~'-^;in der Form einer Suspension, einer Lösung, einer einnehmbaren Kapsel oder einer Tablette vorliegt.