DE2005255B2

DE2005255B2 - Verwendung von Ca-5-burylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicoHnat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels

Info

Publication number: DE2005255B2
Application number: DE19702005255
Authority: DE
Inventors: Toshiharu Nagoya Aichi Nagatsu; Hamao Tokio Umezawa
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1969-02-10
Filing date: 1970-02-05
Publication date: 1980-06-26
Also published as: BE743076A; GB1246727A; NL6918507A; FR2030389B1; DE2005255C3; DE2005255A1; FR2030389A1

Description

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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicoIinat zusammen mit üblichen Trägern zur Herstellung eines blutdrucksenkenden, oral zu verabreichenden Arzneimittels.

Da die genannten Verbindungen bei einer subkutanen Injektion oder bei einer intramuskulären Injektion eine Reizung an der Einspritzstelle verursachen, werden sie für die Herstellung oral zu verabreichender Arzneimittel verwendet; sie sind bei oraler Verabreichung auch wirksamer. Um eine ausreichende Absorption und eine günstige therapeutische Wirkung zu gewährleisten, werden diese oral wirksamen Verbindungen in geeignete pharmazeutische Träger eingemengt Bei der klinischen Verwendung dieser Verbindungen beträgt die empfohlene Dosis 20-250 mg des Wirkstoffs, und zwar 1 — 4mal pro Tag. Bei der Herstellung von Tubletten, Kapseln, Elixieren oder anderen oralen Dosierungsformen mit pharmazeutischen Trägern sollte die Formulierung vorzugsweise 20 — 250 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten.

Die Erfindung beruht auf der schon aus der ZA-PS 68/1573 bekannten Erkenntnis, daB Picolinsäuren und deren Derivate in starkem Maße die Dopamin-/Miydroxylase-Aktivität inhibieren. Insbesondere wurde diese Wirkung bei 5-Butylpicolinsäure festgestellt Diese Verbindung ist auch als Antibiotikum bekannt und wird als Fusarsäure bezeichnet Dopamin-/Miydroxylase ist eines der Enzyme, das an der Biosynthese von Noradrenalin beteiligt ist 5-Butylpicolinsäure vermag den Adrenalingehalt in verschiedenen Geweben, wie beispielsweise im Herzmuskel, sowie in den Nebennieren erheblich herabzusetzen. Die Abnahme an Adrenalin im Gehirn ist nur geringfügig, wobei diese Verbindung auch nur eine sehr geringe relative Wirkung zeigt Es wurde ferner festgestellt daB diese Verbindung eine starke hypotensive Wirkung ausübt. so

Die orale Verabreichung von 5-Butylpicolinsäure hat aber zur Folge, daB sich Hunde übergeben. Wenn auch in der südafrikanischen Patentschrift 68/1573 lösliche Alkali- und Erdalkalimetall-Derivate, wie das Natriumsalz, als für eine parenteral Anwendung besonders geeignete Picolinsäureverbindungen erwähnt sind, findet sich doch keinerlei Hinweis auf die Herstellung und die Eigenschaften, insbesondere die gute Verträglichkeit, des Caiciumsalzes der 5-Butyl· und 5-Pentylpicolinsäure. Die LD50 des Caiciumsalzes beträgt 125 mg/kg sowohl bei einer intraperitonealen als auch bei einer intramuskulären Injektion. Obwohl 5-Butylpicolinsäure eine Reizwirkung auf den Magen ausübt, hat eine orale Verabreichung des Caiciumsalzes kein Übergeben der Hunde zu: Folee. 50 oder 100 mg des Caiciumsalzes in ίί einer Tablette oder in einer Kapsel haben bei einer 4maligen täglichen Verabreichung an hypertensive Patienten keinerlei toxische Wirkung zur Folge.

in der X ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R OH, NHOH, Methoxy, Äthoxy oder eine freie oder N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte Aminogruppe ist wobei die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, Methyl, Äthyl, Propyl oder Cyclopropyl sind, und ihre Salze, nämlich lösliche Alkali- und Erdalkaliderivate, z. B. das Natriumsalz der freien Säure, aus der ZA-PS 68/1573 bekannt

Die den erfindungsgemäß verwendeten Calciumsalzen zugrunde liegenden homologen Säuren können durch die Formel

COOH

wiedergegeben werden, worin C_nHj_n+I die gerade QHr bzw. C5H1 i-Kette bedeutet

Auch bei einer Verabreichung von 50 oder 100 mg des Caiciumsalzes von 5-Pen ty !picolinsäure (Calcium-5-pentylpicolinat) in Form von Tabletten oder Kapseln viermal täglich an hypertensive Patienten zeigt sich die gleiche Wirkung, wie sie oben bereits im Zusammenhang mit Calcium-5-butylpicolinat beschrieben ist

Die folgenden Beispiele zeigen, wie die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erhalten und typische oral verabreichbare Formulierungen der Wirkstoffe hergestellt werden können:

Gewinnung der Calciumsalze

la) Gibberella fujikuroi wird in 12 Kolben unter Schütteln gezüchtet Die Kolben enthalten 10 ml des nachstehend angegebenen sterilisierten Kulturmediums: 1% Maiskornstärke, 24% Glucose, 0,5% Pepton, 0^% Fleischextrakt, 2,0% Sojabohnenmehl, 0,2% NaCl, 0.05% KH2PO4, 0,05% MgSO* · 7 H2O und 0,005 ml eines Silikonharzes, womit sich ein pH-Wer! zwischen 6,0 und 6,2 ergibt. Das Züchten erfolgt im Laufe von 2 Tagen bei 27⁰C. Die erhaltene Kulturbriihe (1,01) wird auf 20001 eines Kulturmediums gleicher Zusammensetzung aufgeimpft, das sich in einer Gärungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 4000 I befindet. Das Züchten wird

bei 28"C unter Belüften (10001 pro Minute) 96 h fortgesetzt Die KulturbrOhe wird filtriert, wobei 17601 erhalten werden. Der Myzelkuchen wird mit 2651 Wasser gewaschen. Das Fütrat und das Waschwasser werden vereinigt und durch eine Säule (1801) geschickt, die mit einem Sulfonsäureharz in der H-Forro gefüllt ist Anschließend werden 15001 1 n-NaOH, dann 12001 2 n-NaOH hinduFchgeschickt Der Wirkstoff erscheint in dem Eluat mit 2 n-NaOH. Nach Neutralisieren mit H₂SO₊ wird der Wirkstoff an 20 kg Aktivkohle adsorbiert Er wird mit 8001 Methanol, das 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure enthält, eluiert Der Methanolextrakt wird mit NaOH neutralisiert und unter Vakuum auf ein Volumen von 81 eingedampft Der Niederschlag in der konzentrierten Lösung wird gesammelt Nach Waschen mit 500 ml Methanol wird er in heißem Methanol gelöst und umkristallisiert Dabei erhält man 5,2 g (F. 192° C, Zersetzung) einer Substanz, die folgende Analysenwerte zeigt:

₂5

Berechnet:

C 60,28; H 6^8; N 7,03; O 16,06; Ca 10,04;
gefunden:

C 57,79; H 6,46; N 6,81; O 15,65; Ca 11,20.

Es handelt sich um das Calciumsalz der 5-Butylpicolinsäure» wie sich anhand eines Vergleichs mit einer authentischen Probe ermitteln läßt Nachdem dir Niederschlag entfernt worden ist wird die konzentrierte Lösung auf ein Volumen von 6,51 unter Vakuum weiter eingedampft, worauf der ausgefallene Feststoff gesammelt wird. Er wird nacheinander mit Butylacetat, Acetv ,1 und heißem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 30 g eines unlöslichen Feststoffs, der aus Calcium-5-butylpicolinat besteht

b) Fusarium oxysporum wird in 7500 ml eines Kulturmediums unter Schütteln gezüchtet das 3,0% Rohrzucker, 0,5% Pepton, 03% NaNO₃,0,1 % K₂HPO₄, 0,05% MgSO₄ · 7 H₂O, 0,05% KCl, und 0,001% FeSO₄-7 H₂O enthält Jeder Kolben enthält 100 ml des Kulturmediums. Nach 6tägigem Züchten bei 27 -29" C wird die Kulturbrühe aus 75 Flaschen vereinigt filtriert, mit Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit 6500 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand (8,79 g) wird mit 50 ml Hexan gewaschen und einer mit Kieselgel gefüllten Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 2,6 cm und einer Länge von 50 cm behandelt Zum Eluieren wird eine Mischung aus Benzol und Chloroform (1:1, bezogen auf das Volumen) verwendet Die durch die Säule geschickte Lösung wird in jeweils 15-g- Portionen eingeteilt Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt Nach Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert Dabei erhält man 204 mg Kristalle. Diese Kristalle (F. 102,5-103,5-C) zeigen folgende Analysenwerte:

C₁₀H₁₃NO₂:

Berechnet.-C 67,02; H 73t; N 7,82; O 17,86;
gefunden: C 66,46; H 7,29; N 7,95; O 17,08.

Es bandelt sich um s-Butylpicolinsäwe, wie sich anhand eines Vergleichs der Schmelzpunkte, der UV-Absorption sowie des Infrarotspektrums mit einer authentischen Probe der 5-ButylpicoHnsäure ergibt

c) Eine Mischung aus 6,0 g 5-Butyl-2-picoUn, 50 ml Pyridin und 73 g Selendioxid wird 3,5 h unter Rühren am Rückfluß gehalten, geklärt rad im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 2C ml Wasser aufgenommen- Nach einer Entfärbung mit Aktivkohle wird die Lösung konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird über 50 g Kieselgel mit Äthylacetat Chromatographien. Dabei erhält man 3,0 g 5-Butylpicolinsäure (Fusarsäu-Γ*) mit einem F. von 99 —100⁰C nach einer Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan.

d) Nach der unter c) beschriebenen Methode werden 5,0 g 5-Pentyl-2-picolin mit 6,1 g Selendioxid in Pyridin oxydiert worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man 33 g 5-Pentyipicoünsäure (F. i 04 - 105⁰C).

2a) 150 mg der nach Ib) oder Ic) erhaltenen 5-Butylpicolinsäure werden in 3 ml Wasser bei 50⁰C gelöst Die heiße Lösung wird mit 100 mg Calciumchlorid in 1 ml Wasser behandelt worauf der pH unter Verwendung einer 3%igen wäßrigen Ammoniaklösung auf 6,8 eingestellt wird. Dabei scheiden sich 160 mg des Calciumsalzes in Form von feinen Nadeln ab.

b) Eine Lösung von 150 mg der nach Id) erhaltenen 5-Pentylpicolinsäure in 3 ml Wasser und 03 ml Methanol wird mit einer 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung behandelt und unter Verwendung von verdünntem Ammoniakwasser auf einen pH von 6,8 gebracht Dabei scheiden sich 170 mg des Calciumsalzes ab.

Beispiel I
Tabletten

Es wird ein Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Lactose 68 Teile Stärke 32 Teile Wasser eine ausreichende Menge Diese Mischung wird getrocknet und gesiebt.

50 g Calcium-S-butylpicolinat

1973 g Lactosegranulat und
2,5 g Magnesiumstearat

werden gut miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt die 250 mg wiegen und 50 mg des Wirkstoffs enthalten.

Beispiel 2
Kapseln

Es wird eine Mischung hergestellt, die gleiche Gewichtsteile Calcium-5-pentylpicolinat und Lactose enthält. Die Mischung wird anschließend in einer Menge von 200 mg pro Kapsel in klare Standard-Gelatinekapseln gefüllt. Nach dem Verschließen werden die Kapseln vorzugsweise mit Talkum oder Maisstärke bestäubt. Die erhaltenen Kapseln enthalten 100 mg der Säure pro Dosieriingseinheit.

40

45

m>

Beispiel 3

Elixier Mischung; 5 mg/ml

ine Trägerlösung wird durch Erwärmen von

7 g Natriumcarboxymethylzellulose, g Sorbitlösung,

8 g Natriumcyclamat,

1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und g Wasser

ergestellt Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 25 g Himbeeraroma zugesetzt, worauf der Träger mit

5 g CaIcium-5-butylpicolinat und

0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat

vermischt wird. Die Mischung wird in einer Homogenisierungsvorrichtung vermischt, wobei ein Elixier erhalten wird, das 5 mg/ml des Calchimsalzes enthält Eine Dosierungseinheit aus 15 ml (1 Löffel) enthält daher

ίο 75 mg des Calciumsalzes.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei der Durchführung der vorstehenden Beispiele 1—3 das Calcium-5-butylpicolinat oder das Calcium-S-pentylpicolinat gegenseitig austauschbar sind. Ferner kann die Menge des Wirkstoffs innerhalb des Bereiches von 20—250 mg pro Dosierungseinheit variiert werden.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Ca-5-butylpicolJna.t und/oder Ca-5-pentylpicoIinat zusammen mit üblichen Trägern zur Herstellung eines blutdrucksenkenden, oral zu verabreichenden Arzneimittels.

Während einer Verabreichung innerhalb eines Zeitraumes von 7—20 Tagen wird der Blutdruck allmählich reduziert Während einer täglichen Verabreichung Ober eine Zeitspanne von 90 Tagen hinweg treten keine Zeichen einer Toxizität auf.

Wie bereits erwähnt, sind blutdrucksenkende Arzneimittel, enthaltend Picolinsäure und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel