DE1793340A1 - Neue Furanoside - Google Patents

Description

Neue, vollständige für den Druck dor Offencegungeschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen· Aktenzeichen: P 17 93 340.3-42

U.Zeichen ι 21 351-BB/H - Case 6265/1+2 _i7Q^_/n

Anmelder / 1 / U J ^ ^ U

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Anm. P 17 93 3²I-0.3-42

Gase 5265/1+2
Deutschland

Neue Puranoside

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-Desoxy-D-xylo-

hexafuranoside der Formel

Rp-OHG 5
5 ι

IGHOR₁ (I)

CH CH

3 i

Neue Ui., :rlaßen iah./ ο j al ■ ,. >

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worin R, einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt und R_ für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R-, und R,- ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatische*!, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest bedeutet und die andere einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der 6-Desoxy-D-glucofuranose, sowie der.6~Desoxy-L-idofuranose, d.h. beide in 5-Stellung isomeren Verbindungen werden umfasst. In 1-Stellung kann die verätherte Hydroxygruppe die α- oder die β-Konfiguration einnehmen; die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Aliphatische Reste R, , R-, und/oder R- sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, insbesondere niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, sowie Niederalkenylreste. Substituenten aliphatischer, wie niederaliphatischer Kohlenwasserstoffröste, insbesondere Niederalkylgruppen sind z.B. freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wobei einer, zwei oder mehrere solcher Substituenten vorhanden sein können.

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Cycloaliphatische Reste sind z.B. gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, während cycloaliphatisch-aliphatische Reste gegebenenfalls substituierte cycloaliphatisch-niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylreste darstellen. Die obgenannten cycloaliphatischen Gruppen enthalten z.B. in einem gesättigten Rest bis zu 8, vorzugsweise 3-8 und in einem ungesättigten Rest 5-8 Ringkohlenstoffatome, die gegebenenfalls, z.B. durch niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie NJederalkylgruppen, mono-, die- oder polysubstituiert sein können.

Araliphatisch« Reste sind gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, enthaltende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls im aromatischen Rest substituierte Phenyl-niederalkyl-, sowie Phenyl-niederalkenylgruppen. Aromatische Kohlenwasserstoffreste können z.B. durch niederaliphatische Gruppen, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder Pssudohalogene, wie Trifluormethylgruppen, substituiert sein.

Ein Acylrest R₂ einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Niederalkancarbonsäure, sowie einer Niederalkandicarbonsäure oder einer NiedoralketKlicarbcnsäure.

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■ α ν* Üi^C

ORIGINAL

Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nicht anders angegeben, in erster Linie bis zu ¹J, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome.

Niederalkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten.

Cycloalkylgruppen enthalten z.B. 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome, während Cycloalkenylgruppen z.B. 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome enthalten; solche

Cycloalkylreste sind z.B. Cyclopropyl-, Qyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten in erster Linie .um 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt. In Cycloalkyl-niederalkyl-, sowie Cycloalkenyl-niederalkylgruppen haben die Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste die oben gegebenen Bedeutungen; solche Gruppen sind z.B. Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclopentyl-äthyl- oder Cyclohexylmethyl-, sowie 2-Cyclopentenyl-methyl- oder 3-Cyclohexenyl-methylreste.

Gegebenenfalls im aromatischen Ring substituierte Phenyl-niederalkyl-, sowie Phenyl-niederalkenylgruppen sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte Benzylreste, sowie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Cinnamylreste.

109884/1820 3 βΑΟ OftiGWM.

Niederalkancarbonsäuren sind z.B. Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, während eine Niederalkandicarbonsäure mit z.B. 2-7> vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen z.B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Aethylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, und eine Niederalkendicarbonsäure mit z.B. 4-7 Kohlenstoffatomen z.B. Fumar- oder Maleinsäure bedeutet.

Als Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten auftretende verätherte Hydroxygruppen sind z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-3utyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, oder Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxygruppen, während veresterte Hydroxygruppen z.B. Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, bedeuten. Cycloaliphatische, sowie aromatische Kohlenwasserstoffreste, welche durch niederaliphatische Reste substituiert sein können, enthalten vorzugsweise Niederalkylgruppeni, wie die obgenannten, als Substituenten.

Durch freie oder verätherte Hydroxygruppen substituierte niederaliphatische Kohlenv/asserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen eine freie oder verätherte Hydroxygruppe vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem

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UHü a-a ßÄ₀ ORIGINAL

durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom getrennt sind, wie z.B. 2-Hydroxyäthyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Aethoxypropylreste. Veresterte Hydroxygruppen aufweisende niederaliphatische Kohlenwasser-

i ■ .

Stoffreste sind z.B. Niederalkanoyloxy- oder Halogen-niederalkylreste, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.B. 2-Acetyloxyäthyl- oder 2-ChIoräthylgruppen.

Substituenten von aromatischem Kohlenwasserstoffresten arali.phatischer Gruppen sind insbesondere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Nieaeralkylendioxy-, Tr ifluormethylgruppen oder Halogenatome, wobei eine, zwei oder mehrere gleiche oder unter sich verschiedene Gruppen als Substituenten vorkommen können; bei monosubstituierten aromatischen Resten steht ein Substituent vorzugsweise in p-Steilung.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, die sich im Tierversuch, beispielsweise im Terpentinpleuritis-Test,(ausgeführt in Anlehnung an den von Spector, J.Path.Bact., Band 72, Seite 367 [1956] beschriebenen Test), z.B. an der Ratte, bei intraperibonealer Verabreichung von*etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,3 g/kg nachweisen lässt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Meerschweinchen, eine antiallergische

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Wirkung. In vitro-Versuche' zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wirkung von Histamin und Bradykinin antagonisieren und auch, im Gegensatz zu Verbindungen ähnlicher Struktur, die Wirkung von Serotonin und Arachidonsäureperoxyd hemmen. Die neuen Verbindungen können daher als antiinfLammatorische, insbesondere als antiexsudativ oder antiödemisch wirksame Substanzen Verwendung finden. Die neuen ■Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen 6~Desoxy-D-glucofuranoside der Formel

CH.

RL-O-CH
0

CH0R| (Ia)

sowie 6-Desoxy-L-idofuranoside der Formel

OH,

worin R^ für einen Niederalkenyl-., wie Allyl- oder Hydroxy- " niederalkyl-, in erster Linie einen Niederalkylrest, steht, Rg ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkan-

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ORIGINAL

dicarbonsäuren insbesondere den Succinylrest, bedeutet, eine - der Gruppen R' und R' ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest,-einen Niederalkenyl-, wie Allylrest, oder in erster Linie einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen oder Halogenatome substituierten Benzylrest, insbesondere einen

R -Benzylrest darstellt, worin R ein Wasserstoffatom, eine a - a

Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, wobei ein Substituent R sich vorzugsweise in p-Stellung befindet und die andere einen Niederalkylrest, einen Niederalkenyl-, wie Allylrest, oder in erster Linie einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen oder Halogenatome substituierten Benzylrest, insbesondere einen R -Benzylrest darstellt, sowie Salze, insbesondere nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen,.in welchen. R' den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-0-R"-5-0-R"-6-desoxy-D-glucofuranoside, sowie die Niederalkyl-3-0-R"-5-0-R"-6-desoxy-L-idofuranoside, worin jede der Gruppen R" und R" für eine Niederalkylgruppe oder in erster Linie einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, sowie Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, wobei R" in erster Linie für einen

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der Benz-ylreste^ steht, sowie deren; g'-O-Sücciny !derivate und ihre Säl'ze* besonders so-lche, der obigen Art» Besonders wirksam in der genannten Hinsicht sind das Aethyl-3j 5-Ms-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid und das Aethyl-3j5-bis-0-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosid, sowie das Aethyl-3i5-bis-O-benzyl-6-desoxy-L-idofuranosid oder das Aethyl-3-0-benzyl-5-0-(4-chlor-benzyl)-6-desoxy-L-idofuranosid in Form von Anomerengemischen oder von reinen Anomeren, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg ausgesprochene antiinflammatorische Wirkungen aufweisen, sowie deren 2-0-Succiny!derivate und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine 6-Desoxy~D~xylohexafuranose der Formel

R_c0H0

(Π)

worin R. eine freie Hydroxygruppe bedeutet und Rp eine freie Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest darstellt, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, oder die Reste R, und R- zusammen die Gruppierung der Formel -0-X-O-

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KITCiG:ft? QRlOiNAL

bedeuten, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R,-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in ι eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt.

Der Acylrest einer organischen Carbonsäure ist s.B. einer der Reste der obgenannten Säuren.

Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe. Substituenten * sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-, insbesondere-Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niede-mlkoxygruppen oder Halogenatome, sowie, durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z.B. Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten

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ORIGINAL

der Methylengruppe X.können auch ζ.B. gegebenenfalls z.B. wie oben angegeben substituierte aromatische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy—, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein.

- Eine zu verwendende Säure ist eine Lewissäureyerbindung, insbesondere eine* anorganische Säure, wie eine Mineralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, sowie Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie organische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Eisessig-.

Dabei arbeitet man bei der Reaktion eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin R, eine freie und Rp eine freie oder.eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R,-OH vorzugsweise bei einer Mineralsäurekonzentration von etwa 0,05-n. bis etwa 1-n., in erster Linie von etwa 0,1-n. bis etwa 0,5-n.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei u.a. auch das alkoholische Reagens der Formel R-OH gleichzeitig als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Ver- ■ dürinungsmitteln verwenden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer 6-Desoxy-D-xylohexafuranose der Formel II, worin R° eine reaktionsfähige veresterte

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droxygruppe darstellt und R° für einen Acyloxyrest steht, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure be- _r deutet, den Rest R? durch den ReSt-OR₁ austauscht, und, wenn erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchführt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe, und R° steht daher in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom.

* Der Austausch einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe R₁ wird vorzugsweise durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer Verbindung der Formel R. -OH in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Letztere sind z.B. Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze oder entsprechende Oxyde, oder tertiäre Basen, in erster Linie Metallderivate von Verbindungen der Formel R,-OH, wie die entsprechenden Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium-,oder-Silberverbindungen.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das alkoholische Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einem 5_V6-Bite-d.esoscyi+iD-:^:.v. ooyloftexaf.uranosid der Formel

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worin Y eine reduktiv abspaltbare Gruppe bedeutet und Z die Gruppe ReO- darstellt, oder worin Y und Z zusammen eine Oxidogruppe bedeuten, die Gruppe Y oder die durch Y und Z gebildete Epoxygruppierung reduktiv abspaltet bzw. aufspaltet, und, wenn erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchführt.

Eine reduktiv abspaltbare Gruppe Y ist in erster Linie eine geeignet veresterte, in erster Linie reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen wie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. die p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder ein Halogen-, insbesondere das Jodatom. Solche Gruppen können reduktiv, eine organische Sulfonyloxygruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, ein Halogen-, insbesondere das Jodatom z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, abgespalten werden.

■ In einem ^,ö-Bis-desoxy-D-xylohexafuranosid.der.Formel 'III, in welchem¹ die Gruppen Y. und Z zusammen (eine Oxidogruppe darstellen, kann der Epoxyring reduktiv, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegen-

. ■■. \

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wart eines Palladiumkatalysators, oder durch Behandeln mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung eines, in 5-Stellung eine freie Hydroxygruppe aufweisenden 6-Desoxy-D-xylohexafuranosids aufgespalten werden.

In einer erfindungsgemässen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines PalladiumkatalysatorSj gesättigt werden.

In erfindungsgemässen Verbindpngen, in welchen Rp einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt werden. * In Verbindungen, in welchen Rp"ein Wasserstoffatom

darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden, acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert; werden; . vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen beide Gruppen R, und R₁- einen der organischen Reste darstellen. Als acylierende Mittel kommen dabei?? Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z.B. deren Monosäurederivate), insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, wie ., entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders-.Chloride,;; in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man mit- Anhydri-

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den, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. von Pyridin, umsetzt. Mit Carbonsäurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäurernonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden. Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensat ionsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiminoverbindungen, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestern.

Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie z.B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R_ können je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, zYB» Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Tri-niederalkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlösliehkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.B. durch Behandeln der

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freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine α- oder ß-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen«.Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z.B. mittels chromatographyscher Tren- · nung, wie Dünnschichtchromatographie, oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beidetr Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend-

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einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen»

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn^-neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Allgemein können 6-Desoxy-D-xylohexafuranoseverbindungen erhalten werden, indem man in D-Xylohexafuranosen mit abgeschirmten, z.B. durch eine Isopropylidengruppe geschützten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung entweder die Hydroxygruppe in 6-Stellung selektiv, z-.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäurehaiogenid, wie p-Toluolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie Pyridin, verestert, oder die beiden Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung, z.B. durch eine Benzylidengruppe (die z.B. durch Behandeln mit Benzaldehyd in Gegenwart von Zink-Il-chlorid eingeführt wird) vorübergehend schützt und dann die 6-Hydroxygruppe wie oben angegeben verestert. In eine so erhältliche Verbindung, in der vorzugsweise die 3- und 5-Hydroxygruppen wie angegeben geschützt sind (eine Benzylidengruppe kann auch nach der selektiven Veresterung der 6-Hydroxygruppe eingeführt werden), kann, wenn erwünscht, eine

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_Mi._?!---.i BAD

organische SuIfonyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Reagens, wie Kaliumjodid, in eine andere abspaltbare Gruppe übergeführt werden und/oder reduktiv, wie früher beschrieben, abgespalten werdenj eine die 3- und 5-Hydroxygruppen schützende Benzylidengruppe kann z.B. reduktiv, wie durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, unter Umständen gleichzeitig entfernt werden.

In einer so erhältlichen 6-Desoxy-D-xylohexafuranose, in welcher die Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch Einführen von Schutzgruppen, z.B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-, aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abgeschirmt sind, können die Hydroxygruppen in 3- und , 5-Stellung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie z.B. einem entsprechenden Halogenid, z*B. Chlorid oder Brcmid, sowie einer entsprechenden organischen Sulfonyloxy-, wie p-Tcluolsulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetal Ihydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds, oder¹ eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcaröo-"" nats,.' oder von Silberoxyd veräthert werden; die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan oder von Dimethylsulfoxyd, durch- ' ^:

geführt.

Selektiv können die beiden Hydröxygruppeh veräthert" werden, indem man z.B. in einer I,2,5j6-3is-0-is"opropy'lid'en-'£j-

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reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols veräthert, dann die Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung selektiv,-, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung,. z.B. durch Behandeln mit Säure, wie wässriger Essigsäure (z.B. bei 35°) oder wässriger äthanolischer Salzsäure (zi.B. bei tiefer Temperatur) freisetzt und die 6-Hydroxy gruppe durch Verestern mit einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. durch Behandeln mit ...p-Toluol sulf ochlor id in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und reduktivem Abspalten der organischen Sulfonyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, durch Wasserstoff ersetzt; man erhält so eine 6-Desoxy-D-xylohexafuranose mit abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Steilung, einer verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung und einer freien Hydroxygruppe in 5-Stellung. In einer so erhältlichen Verbindung kann die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung wie oben beschrieben, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, veräthert werden ,

Falls eine verätherte Hydroxygruppe in 3-Stellung eine 2-Niederalkenyloxy-, insbesondere eine AlIyIoxygruppe, darstellt, kann diese z.B. durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, und oxydativ-hydrolytischer Entfernung der entstandenen 1-Nieder- *

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alkenyl-, wie 1-Propenylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaiiumpermanganate vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimetall-, wie NatriumhydröXyd, entfernt werden. Man erhält so eine ό-Desoxy-D-xylohexafurahose, welche abgeschirmte Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, eine freie Hydroxygruppe in"3-Steilung und eine-verätherte Hydroxygruppe in 5-Stellung enthält.,

Ih einer β-Desoxy-D-xylohexafutfanose mit verätherten Hydroxygruppen in den 3- und 5-Stellungen und abgeschirmten Hydroxygruppen in den 1- und 2-Stellungen kann die Schutzgruppe wie oben beschrieben, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie wässriger Schwefel-, Chlorwasserstoff- oder Essigsäure oder Gemischen davon, entfernt und die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, z»B. einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer 1,2-Bis-O-acylverbindung, insbesondere 1,2-Bis-0-acetylverbindung, verestert werden; beim Umsetzen z.B. mit Brom in Eisessig erhält man eine als Ausgangsmaterial verwendbare 2-0-Acyl-., z.B. 2-0-Acetylverbindung, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, z.B. einem Bromatom, in 1-Stellung.

Ein Ausgangsmaterial der Formel III kann z.B~. erhalten werden, wenn man in einer D-Xylohexaf.uranose_; mit abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2~Stellung die 6-Hydroxygruppe vorübergehend schützt, z.B. durch eine Tritylgruppe

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(zs.B. durch Behandlung mit Tritylchlorid in Gegenwart von Pyridin)., die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung nach dem ' oben beschriebenen Verfahren, d.h. Behandeln mit einem reaktionsfähigen Alkohol in Gegenwart eines basischen Mittels veräthert und eine Schutzgruppe in β-Stellung, die Tritylgruppe ., z.B. durch milde Behandlung mit Säure, abspaltet. Wenn erwünscht, können z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart einer Lewissäure die 1- und 2-Hydroxygruppen unter gleichzeitigem Glycosidieren der 1-Hydroxygruppe freigesetzt werden, wobei die beiden letzten Schritte gegebenenfalls gleichzeitig durchgeführt werden können. In einer so erhältlichen Verbindung mit freien oder abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung kann die freie Hydroxygruppe in β-Stellung z.B. mit einer organischen SuIfonsäure, wie Behandeln mit einem Halogenid davon in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verestert, und, wenn erwünscht, z.B. durch Behandeln mit Kaliumiodid in ein Halogen-, vorzugsweise ein Jodatom übergeführt werden; falls notwendig, können dann die Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung wie beschrieben freigesetzt werden.

Eine als Ausgangsmaterial verwendbare Verbindung der Formel III, in welcher Y und Z zusammen eine Oxidogruppe bilden, kann z.B. hergestellt werden, indem man in einer in 3-Stellung eine verätherte Hydroxygruppe aufweisenden D-XyIohexafuranose mit abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-, sowie¹5- und 6-Stellungen die beiden letzteren partiell freisetzt und >■ wenn erwünscht, durch Behandeln mit einem Alkohol

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. in Gegenwart einer Lewissäure das D-Xylohexafuranösid bildet. In den so erhältlichen, in 3-Stellung verätherten D-Xylohexafuranosen oder D-Xylohexafuranosiden wird die Hydroxygruppe in 6-Stellungj z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäurehalogenide wie p-Toluolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, verestert und durch Behandeln z.B. mit einem Alkalimetall-, wie Matrium- oder Kaliurnniederalkoxyd, wie -methoxyd oder -äthoxyd, die 5,6-Oxido-D-xylohexafuranosen (bzw. 5,6-Oxido-D-xylohexafuraniOSide mit verätherter Hydroxygruppe in 3-Stellung gebildet; aus einer 5,6-Oxido-D-xylohexafuranose kann wie üblich das entsprechende D-Xylohexafuranosid gebildet werden. . _ _Λ

Ferner kann man, ausgehend von 3-O-iU-D-Glucofuranosen mit geschützten Hydroxygruppen in 1- und 2-Steilung, wobei R., einen der obgenannten organischen Reste darstellt, durch Oxydation, z.B. mit Bleitetraacetat, zu 3-0-R7-D-Xylopeⁿfcoⁱdialdo-l,4-furanosen mit geschützten Hydroxygruppen in l-'und 2-Steilung gelangen, welche durch Reaktion mit einem Methyl-Grignard-Reagens zu 3-0-R-z-6-Desoxy-L-idofuranosen mit geschützten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung umgewandelt werden können; in diesen kann man, wenn erwünscht, die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung in üblicher Weise veräthern.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine durch einen geeigneten 2-Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, wie beschrieben, d.h. durch Umlagerung der Doppelbindung und

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oxydativ-hydrolytische Entfernung der 1-Alkenylgruppe freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glukose oder Fruktose., Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 19 g l^-O-Isopropyliden^jS-di- _s O-benzyl-6-desoxy-a-D-glucofuranose in 53^ ml absolutem Aethanol wird bei 10° mit 66 ml· einer 9-n. äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Man lässt die Reaktionslösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0-5° ab und neutralisiert mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge Aethanol wird unter vermindertem Druck bei 40°.abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird destilliert, und das Aethyl-3,5-di->0-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid der Formel

OH

als schwach gelbes OeI bei' 200°/°.,2 mm Hg erhaltenj Ia]^

-48° + 1° (c = 1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann fclgendermassen hergestellt werden:

Eine Gemisch von 20,4 g l,2~Q-Icopropyl:lden-6-

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original

desoxy-α-D-glucofuranose und 75,6 g Benzylchlorld in 90 ml absolutem Dioxan wird auf δθ-9Ο° erwärmt. Unter Rühren versetzt man portionenweise mit J>6,& g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und lässt während 8 Stunden bei 80-90° reagieren. Anschliessend werden nochmals 12 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 24 g Benzylchlorid zugegeben; man lässt während 4 Stunden bei 80-90° nachreagieren. Das überschüssige Benzylchlorid wird dann mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Abkühlen extrahiert man mit Chloroform; die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit einem Petroläther-Aether-Gemisch erhält man die kristalline 1,2-0-Isopropyliden-3i5~di-0-benzyl-5-desoxy-a-D-glucofuranose, P. 53°;. [a]^⁰ =- -56° + 1° (e =; 1 in Chloroform).

BeisOiel 2i

Eine Lösung von 28 g 1,2-0-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-a-D-glucofuranose in β23 ml absolutem Aethanol wird bei 10° mit 77 ml "9-n· äthanollsohem Chlorwasserstoff versetzt. Man lässt die Reaktionslösung während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt sie dann auf 0-5°' ab und neutralisiert mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge Aethanol wird unter vermindertem Druck bei 35°.abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit

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»ah ^-e

wässriger Natriumbisulfltlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 35 vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Aethyl- '' 3,5-di-0-(4-chlorbenzyl) -β-desoxy-D-glucofuranosid der Formel'

als schwach gelbes Gel bei:220 /0,1 mm Hg" (Microdestillation)j [ccjp ='-84° + 1° (c=^;l^i:in"Chloroform).'

■''■" ' Durch Elütiön mit einem 85sl5-Gemlsch von Chloroform und.Essigsäureäthylester lassen sich die reinen Ano-

meren dünnsohichtchromatographisch an Siiicägel (RP 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das a-Anorcsr hat einen R_f-Wert von 0,57} [a]^° = -13° +1° (c = 1 in Chloroform)} und das ß-Anomer einen R--Wert vpn 0,26} [α]«' = -102° +1°

X Li —*

(c = 1 in Chloroform). ■ _ .

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: ^r

Ein Gemisch von 20,4 g 1,2-0-1 sopropyli<ien<. oxy-a-D-glueofuranose und 96,6 g 4-Chlor benzyl chi arid.., ΐη^ 90 ml absolutem Dlox&n wird auf 80-90° erwärmt» ttefcer versetzt man portloner.weise mit 36,6 g pulTerlsierfeem Kaliumhydroxyd und lässt während 8 Stunden bei #0-90° reagieren.

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Änschliessend werden nochmals 20 g pulverisiertes hydroxyd und IG ml 4-Chlorbenzylchlorid zugegeben,und man lässt während- 4 Stunden bei gleicher Temperatur nachreagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird dann mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, das nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man die 1,2-0-Isopropyliden-3^5-di-0-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-a-D-glucofuranose als schwach gelbes OeI bei'200°/0,l mm Hg erhält; [a]^° « -79° + 1° (c = 1 in Chloroform). . ·.

Beispiel ^: ...

Eine Lösung von 10 g 1,S-O-Isopropyliden-3,5-di-0-.(4-chlorbenzyl)-6-ciesoxy-a-D-glucofuranose in 250 ml einer 1-n, Lösung von Chlorwasserstoff in n-ButanoI-wird während 17-Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Änschliessend neutralisiert man bei 0-5° mit 10-n. wässriger·Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Aethanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wässriger Natriumbisulfltlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 40° vorn restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das n-Butyl-3,5~di-O-(4-ohlorbenzyl)-6-deso;ty-D-gluco~

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-■•28 -

furanosid der:Formel

.als sohwaoh gelbes OeI erhält;. Chloroform)*.· .; '··' ·;. ·. ··■;·'·;.

ΛΑ-

+ 1° . (c β 1 in

..... ._w·;■',·' Beispiel 4:

.' Eine Lösung" von 10 .g· 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-• ^ip-i^-chlor-benzylJ-ör'de'spxy-ß.-L-idofuranose in 233 nil absolutem Aethanp.l wird bei'.1O⁰ mit 6¹J ml einer' 4,5-n.- äthanolisöhen Ghiorwasserstofflösung versetzt.. Man lässt das Reaktionsge- ... misch während ΐβ.Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt, dann auf 0-5° C 'ab. und neutralisiert mit einer 10'-n/wässrigen · Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge .Aethanol wird ..unter vermindertem Druck bei 40. abdestilliert und .der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösuhg wird^;"mit einer wässrigen Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat, getrocknet- und unter .vermindertem Druck eingedampft'. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 30°' vom re's ti ichen Lösungsmittel befreit;. man erhält so das Aethyl-3-O-benzyl-5-0-(4-chlor-benzyl)-6-desoxy-L-idofuranosid der Formel

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als schwach gelbes OeI; Kp. 220°/0,02 mm Hg; LcO₀ = -1°

+ 1° (c = 1,119 in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

werden:

Eine Lösung von 11 g lja-O-Isopropyliden-^-C·-

benzyl-6-desoxy-ß-L-idofuranose in 70 ml absolutem Dioxan wird mit 11,5 S pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Man erhitzt auf 70 und gibt dann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 30 g 4-Chlorbenzylchlorid in 30 ml absolutem Dioxan zu. Man .lässt 4 Stunden bei 80° reagieren, destilliert das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid mit Wasserdampf ab, kühlt und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (50-70°) kristallisiert; · man erhält so die l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-5-0-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-ß-L-idofuranose als weisse Kristalle,

P. 70-71°;

= -53° ± 1° (ß = 1,122 in Chloroform).

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Beispiel 5«

Eine Lösung von 9 g l,2-0-Isopropyliden-3j5-di-0-benzyl-6-desoxy-ß-L-idofuranose in 300 ml einer 1-n. äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5 neutralisiert man mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung. Das überschüssige Aethanol wird unter vermindertem Druck bei' 4-0 abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässrigem Natriumbisulfit und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zur Entfernung des restlichen Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum bei Zimmertemperatur entgast. Man erhält so das Aethyl^jS-di-O-benzyl-o-desoxy-L-idofuranosid der Formel

OC₂H₅

als schwach gelbes OeI; [a]^^G = -l4° + 1° (c =1,,Ο44 in Chloroform). _;: ,,

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

9 g l_J2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-6rd.esoxy-ß-L idofuranose werden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und _:

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BAO ORiOWAL

O üßB

mit 9 g pulverisiertem Kaiiumhydroxyd versetzt. Unter Rühren wird auf 70° aufgeheizt und dann tropfenweise während 30 Minuten l8 ml Benzylchiorid zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 80°, destilliert das überschüssige BenzylChlorid mit Wasserdampf ab und extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform, Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum liefert die l_J2-0-Isopropyliden-3i5-di-0-benzyl-6-desoxy-ß-L-idofuranose als farbloses OeI, Kp. 155~l6O°/C-jCa mm Hg; [α]^⁰ = -57° + 1° (c = 1,21-2 in Chloroform); welches beim Stehen kristallisiert, F, 67-68°.

Beispiel 6;

Eine Lösung von 27,1 g Aethyl-3_J5-di-O-benzyl-6-0-(4-methylbenzyl-sulfonyl)-D-glucofuranosid in 200 ml absolutem Dioxan wird mit 9j5 g Lithiumaluminiumhydrid in 4 Portionen innerhalb einer Stunde bei 0-5° C versetzt und während 15 Stunden, bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5 gibt man tropfenweise 100 ml Essigsäureäthylester zu, rührt während 2 Stunden und versetzt dann tropfenweise mit 36 ml Wasser« Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand mit 50 ml Dioxan ausgekocht tind filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird destilliert, wobei

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BAD ORIGINAL

das Aethyl^^-di-O-benzyl-ö-desoxy-D-glucofuranosid als

schwach gelbes OeI, Kp. 200 /0,2 mm Hg erhalten wird; [α].

= -48 +1° (c =1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgarfgsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 30 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 17 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Nachdem man auf 7O-8O° erhitzt hat, gibt man tropfenweise während einer Stunde eine Lösung von 33 S Benzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan zu und rührt während 3 Stunden. Es werden noch zweimal je 17 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 33 S Benzylchlorid in Intervallen von 3 Stunden zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden wird das überschüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf abdestilliert; Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0-benzyl-β-0-trityl-a-D-glucofuranose als dunkelbraunes OeI erhält; R_f 0,73 [Dünnschichtplatten RF 25²f Merck, Darmstadt; System Chloroform-Essigsäureäthylester (85:15)].

Eine Lösung von 10 g l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100 ml Essigsäure wird bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 21 ml 1-n. wässriger Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0-5° fil-j· triert man vom entstandenen Niederschlag ab und behandelt

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das Filtrat mit 200 ml V/asser. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit einer gesättigten wässrigen Nätriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natrium-.sulfat und filtriert das Produkt durch eine Kolonne (Durchmesser: 4,5 cm; Hohe: 30 cm) von Aluminiumoxyd (neutral), wobei Tritylmethylalkohol zuerst mit Aether eluiert wird. Nach Eluieren mit Methanol und Eindampfen des Eluates erhält man die reine l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0-benzyl-a~D-glucofuranose als schwach gelbes OeI, Kp. 220°/0,01 mm HgJ [ct]_D = -53° ± 1° (c = 1,057 in Chloroform).

Eine Lösung von 14,7 δ l,2-0-Isopropyliden~3,5-di-O-benzyl-a-D-glucofuranose in 300 ml einer 1-n. äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend neutralisiert man bei 0-5 C mit einer 10-ri. wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Aethanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das. Aethyl-3,5-di-0-benzyl-D-glucofuranosid als gelbes OeI, Kp. 220°/0/01 mm "Hg (Mikrodestillation) erhält; M^ - -59° ± 1° (c = 1,057 in Chloroform).

Eine Lösung von 39,5 g Ae

furanosld in 250 ml Pyridln wird bei 5° unter Wasseraus-

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- 34 - ■ 1733340

Schluss innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml trockenem Chloroform versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft.. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit lO^iger wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser, 2-n. wässriger Essigsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 30 vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das Äethyl-3,5-d i-0-benzyl-6-0-(4-me thylphenyl-sulfonyl)^D-glucofurano sid als gelbliches OeI erhält, das ohne weitere Reinigung ■weiterverarbeitet wird,

Beispiel 7:

Kapseln, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werdenr(für 10¹OOO Kapseln):

Aethyl-3,5-ClI-O-(I-ChI or benzyl )-6-desoxy-D-glucofuranosid 2000 g

Aethanol abs. 200 g

Das Ae thy 1 -3,5 -d i -0 -$ -chi οr-benzyl) -β -desoxy-D-Tglucο furanosid wird mit dem Aethanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Wetuhgelatinekapaeln abgefüllt.

Anstelle des Aethyl-3,5-dl-0-(^!^-chlor-benzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosids kann in den obigen Kapseln z.B. das

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JA^iOAO $4$ ORiGiNAL

Aethyl-3,5-di-0-benzyl-6-deaoxy-L-idofuranosid verwendet werden.

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ORlGINAU

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-D-xylohexafuranosiden der Pqrmel

   R₁-OHC

   CHOR₁ (I)

   ^L2

   worin R₁ einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt und Rp für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R, und R,- ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-allphatischen oder araliphatischen Rest bedeutet und die andere einen aliphatischen, cycloaliphatische«, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt, sowie von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Desoxy-D-xylohexafuranosen der Formel

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   (II)

   worin R., eine freie Hydroxygruppe bedeutet und R₂ eine freie Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest darstellt, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, oder die Reste R₁ und R° zusammen die Gruppierung der Formel -O-X-0-bedeuten, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe .steht, mit einer Verbindung der Formel R₁-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt, oder in einer D-Glucofuranose der Formel II, worin R₁ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R° für einen Acyloxyrest steht, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, den Rest R- durch den Rest -OR-. austauscht, oder in einem 5,6-Bis-desoxy-D-xylohexafuranosid der Formel

   ICH,

   CHOR₁ (III)

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   worin Y eine reduktiv abspaltbare Gruppe bedeutet und Z die Gruppe R₅O- darstellt, oder worin Y und Z zusammen eine Oxidogruppe bedeuten, die Gruppe Y oder die durch Y und Z gebildete Epoxygruppierung reduktiv abspaltet, bzw. aufspaltet, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxygruppe und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Anomerengeraisch in die einzelnen Anomeren aufspaltet.

   2. 6-Desoxy-D-xylohexafuranoside der Formel

   R-OHC

   ^HC\"o-R·

   CH -CH "'■-'·■"-■

   O-R,

   1098 8-4/18 20.

   worin R₁ einen aliphatisehen, cycloaliphatischen, eycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt und Rp für Wasserstoff oder den Aeylrest einer organischen Carbonsäure steht., und worin eine der Gruppen R,, und R,- ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatisehen oder araliphatischen Rest bedeutet und die andere einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest darstellt.

   3. ■■· 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel

   R₅-O-CH

   "CHOR₁

   worin R, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, Rp für Wasserstoff oder den Aeylrest einer organischen Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R-, und Rp. ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und die andere einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphati- .'

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   schen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt

   H-. 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel

   R₁I-O-CH

   'GHORj (Ta) Xl > υ/

   worin Ri einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Hydroxyniederalkylrest darstellt, R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet., eine der Gruppen R' und R' ein Wasserstoffatom,, einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest oder einen gegebenenfalls durch Nieaeralkylgruppen oder Halogenatome substituierten Benzylrest darstellt und die andere einen Niederalkylrest.. einen Nieder-

   alkenylrest, oder einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen oder Halogenatome substituierten Benzylrest darstellt.

   5· ' 6-DesOxy-D-glucofuranoside der Formel Ia gemäss Anspruch 4, worin R' eine Niederalkylgruppe darstellt, R' ein Wasserstoffatom oder den Succinylrest darstellt, eine der Gruppen Rl und R' ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-

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   rest, den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen oder Halogenatome mit einem Atomgewicht von I9-8O substituierten Benzylrest darstellt, und die andere einen Niederalkylrest/ den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen oder Halogenatome mit einem Atomgewicht von I9-8O substituierten Benzylrest darstellt.

   6. 6-Desoxy-L-idofuranoside der Formel

   CHOR' (Ib)

   worin R' RL· R' und R' die im Anspruch Λ gegebenen Bedeutungen haben.

   7· 6~Desoxy-L-idofuranoside der Formel Ib gemäss Anspruch 5, worin R', R', R^ und R' die im Anspruch 5 gegebenen Bedeutungen haben.

   8. Niederalkyl-3-0-R"-5-0-R^-6-desoxy-D-glucofuranoside, worin jede der Gruppen R" und R" für einen Niederalkyl· oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Niederalkylgruppon substituierton Benzylrest steht.

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   9. Niederalkyl-3-0-R^-5-0-Rc-O-OeSOXy-D-glucofuranoside/ worin jede der Gruppen RiI und R^ für einen Niederalkyl- oder einen gegebenenfalls durch Chloratome oder Methylgruppen substituierten Benzylrest steht.

   10. Niederälkyl-3-0-Ri3-5-0-R"-6-desoxy-D-glucof uranoside, worin R¹I die im Anspruch 8 gegebene Bedeutung hat und R" einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Niederalkylgruppen substituierten Benzylrest bedeutet.

   11. Niederalkyl^-O-R^^-O-R^-ö-desoxy-D-glucofuranoside, worin R" die im Anspruch 9 gegebene Bedeutung hat und R" einen gegebenenfalls durch Chloratome oder Methylgruppen substituierten Benzylrest bedeutet.

   12.. Niederalkyl-3-0-R"-5-0-R"-6-desoxy-L-idofuranoside j worin jede der Gruppen R^ und R" die im Anspruch 8 gegebenen Bedeutungen hat.

   13. Niederalkyl-3-0-R"-5-0-R"-6-desoxy-L-idofuranosi· de, worin jede der Gruppen R-H und R" die im Anspruch 9 gegebenen Bedeutungen hat.

   14. Niederalkyl-3-0^"-5-0-Rc-6-desoxy-L-idof uranoside, worin jede der Gruppen R^ und R" die im Anspruch 10 gegebenen Bedeutungen hat.

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   8AD ORIGINAL

   15- Niederalkyl-3-0-R"-5-0~R"-6-desoxy-L-idofuranoside, worin jede der Gruppen R" und R" die im Anspruch 11 gegebenen Bedeutungen hat.

   16. 2-Suecinylderivate von Verbindungen der Ansprüche 8-15. ' _v /

   17. Aethyl^S-di-O-benzyl-ö-desoxy-D-glucofuranosid.

   18. ' Aethyl-3> 5-Ui-O-X²I-- chlor benzyl )-6-desoxy-D-glucofuranosid.

   19. η-Butyl -3^-Ui-O- (4-chl or benzyl )-6-desoxy -D-glucofuranosid.

   20. Aethyl-3,5-di-0-benzyl-6~desoxy-L-idofuranosid.,

   21. Aethyl^-O-benzyl^-O-X²!·- chlor benzyl) »6-desoxy-L-idofuranosid.

   22. Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-7 und 16, enthaltend salzbildende Gruppen.

   23. Nicht-toxische Ammonium-. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen der Ansprüche 1-7 und 16, enthaltend freie Carboxylgruppen.

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   . BAO ORiQiNAt

   24. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüchen 2-23 gezeigten Verbindungen-zusammen .mit einem Trägermaterial.

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   BAD ORiGJNAi.