DE19942864A1 - Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel - Google Patents

Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel

Info

Publication number
DE19942864A1
DE19942864A1 DE1999142864 DE19942864A DE19942864A1 DE 19942864 A1 DE19942864 A1 DE 19942864A1 DE 1999142864 DE1999142864 DE 1999142864 DE 19942864 A DE19942864 A DE 19942864A DE 19942864 A1 DE19942864 A1 DE 19942864A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aminoalkyl
new
alkyl
compounds
bacterial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1999142864
Other languages
English (en)
Inventor
Susanne Heggemann
Ute Moellmann
Lothar Heinisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Original Assignee
Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung filed Critical Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Priority to DE1999142864 priority Critical patent/DE19942864A1/de
Publication of DE19942864A1 publication Critical patent/DE19942864A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden der Formel I DOLLAR F1 worin R 1 = H, Alkyl, Aralkyl, DOLLAR A R 2 , R 3 , R 4 = H, Alkyl, Aralkyl und/oder (CH 2 ) n -NH 2 mit n = 2-5, wobei mindestens 1 Rest (CH 2 ) n -NH 2 sein muß, DOLLAR A R 5 = H oder CH 2 OR 6 mit R 6 = H, Alkyl, Aralkyl bzw. Trityl, DOLLAR A ihre Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren, und Salze, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salzen, davon eignen sich auf Grund ihrer antibakteriellen Eigenschaften zur Anwendung als Arzneimittel bei bakteriellen Infektionen, insbesondere bei mykobakteriellen Infektionen.

Description

Die Erfindung betrifft neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden sowie deren Salze. Diese Verbindungen stellen stark antimikrobielle Verbindungen speziell gegen gramnegative und grampositive Bakterien, besonders gegen Mykobakterien, sowie auch antifungale Verbindungen dar, die zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Nutztieren verwendbar sind. Die Verbindungen sind für die Herstellung verschiedenster pharmazeutischer Zuberei­ tungen und Applikationsformen geeignet. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Forschung, die Industrie und die Landwirtschaft.
Bisher sind bereits verschiedene O-(Aminoethyl)-Derivate bzw. O-(Dimethylethoxy­ carbonylamino)-ethyl) derivate von Monosacchariden als "nucleic acid transfecting agents" beschrieben worden (WO 98/55490). Außerdem sind Bis-O-(phenylethyl)- aminoethyl-derivate von D-Glycopyranosiden zur Herstellung makromolekularer Strukturen publiziert (Dubber, M.; Lindhorst, T. K., Carbohydr. Res. 310, 35-41 (1998), Chem. Commun. 12, 1265-66 (1998). O-Aminopropyl-sucrose-derivate wurden als Redoxkatalysatoren bekannt (Hine, J., Ulrey, S. S.; J. Org. Chem. 39, 3231-36 (1974).
Weiterhin sind O-Aminopropyl-Derivate von 1,3,5-Tris-aminopropyl-tris-2,4,6-O- benzyl-myo-inosit bekannt geworden (M. Schnabelrauch, D. A. M Egbe, L Heinisch, R. Reissbrodt, U. Möllmann, BioMetals 11, 243-251 1998).
O-Aminoalkylderivate der angegebenen Formel I sind bisher nicht bekannt, ebensowenig sind antimikrobielle Wirkungen dieser Verbindungen beschrieben worden.
Die Erfindung dient der Bereitstellung neuer O-(Aminoalkyl)-Derivaten von Monosacchariden und entsprechender Salze sowie ihrer Verwendung als antiinfektive Mittel. Mit den Verbindungen wird angestrebt, die Palette antimikrobiell, insbesondere antibakteriell, speziell gegen Mykobakterien wirk­ samer Präparate zu vergrößern. Für die Lösung dieser Aufgabe sind die neuen Verbindungen deshalb von Vorteil, da in zunehmendem Maße Mykobaktereien gegen die bisher angewandten Präparate resistent werden und eine wachsende Verbreitung mykobakterieller Erkrankungen neue Wirkstoffe erforderlich macht (M. Castiglia, R. A. Smego, J. Am. Pharm. Assoc. Wash. 37, 383-387 (1997).
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung von neuen O-(Aminoalkyl)-Derivaten von Monosacchariden der Formel I
worin R1 = H, Alkyl, Aralkyl,
R2, R3, R4 = H, Alkyl, Aralkyl und/oder (CH2)n-NH2 mit n = 2-5, wobei mindestens 1 Rest (CH2)n-NH2 sein muß,
R5 = H oder CH2OR6 mit R6 = H, Alkyl, Aralkyl bzw. Trityl, ihren Enantiomeren, Diastereomeren, Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren, und Salzen, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salzen.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet Alkyl C1-C10-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, während unter einem Arylrest, auch in Verbindung mit einem Aralkylrest, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten OH, OAlkyl, OAryl, Halogen, Alkyl, Aryl sein können, verstanden wird. Die entsprechenden D- und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diasteromerengemische sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den entsprechenden Cyanoverbindungen (Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R2, R3, R4 für (CH2)n-1-CN steht) durch Hydrierung, z. B. mit CoCl2 und NaBH4, hergestellt (vgl. z. B. H. Bazin, A. Bouchu, A. Descotes, J. Carbohydrate Chemistry 14, 1187 (1995).
Die erfindungsgemäßen O-Aminoalkylderivate können in an sich bekannter Weise in ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch akzeptablen Salze, überführt werden, z. B. in Hydrochloride.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen hemmen das Wachstum von Bakterien, insbesondere von grampositiven Bakterien, speziell von Mykobakterien.
In einem Agardiffusionstest nach Europäisches Arzneibuch, 3. Ausgabe 1997, S. 113-118, Deutscher Apothekerverlag Stuttgart, wurde die Verbindung 1 auf ihre Hemmzonendurchmesser (in mm) gegen folgende Bakterienstämme geprüft: Bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus SG 511, Staphylococcus aureus 134/93 (MRSA), die Stämme von Pseudomonas aeruginosa SG 137, ATCC 27853, NCTC 10662 und ATCC 9027, gegen die Mykobakterien Mycobacterium smegmatis SG 987 und 549, Mycobacterium aureum SB Mycobacterium phlei mc2155 und Mycobacterium vaccae 10670 sowie gegen die Hefe Sporosalmonicolor.
Die Ergebnisse der antibakteriellen Testung sind in der Tabelle zusammengefaßt. Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte von Azlocillin und Rifampicin angeführt. Aus den Resultaten geht hervor, daß die erfindungsgemäß darge­ stellten Substanzen gegen einige Bakterienstämme die Hemmwerte der Vergleichssubstanz übertreffen und erfolgreich bakterielle Resistenzen über­ winden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich aufgrund ihrer antibakteriellen Eigenschaften zur Anwendung als Arzneimittel bei bakteriellen Infektionen, insbesondere mykobakteriellen Infektionen. Bei solchen Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I entweder allein oder mit physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen und physiologisch verträglichen Dosierungen möglich sind.
Das folgende Ausführungsbeispiel soll das Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden näher erläutern, jedoch in keiner Weise einschränken.
Ausführungsbeispiel 1. Substanz 1 Methyl- 2,3,4-tri-O-(3-aminopropyl)-6-O-trityl-α-D-glucopyranosid C35H49N3O6, (607,8)
Zu einer Lösung von CoCl2 (4.5 g, 0.034 mol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wird NaBH4 (1,3 g, 0.034 mol) zugegeben in N2-Atmosphäre bei 0°C. Während 30 min scheidet sich eine schwarze Masse ab. Dann wird Methyl 2,3,4-tri-O-cyanethyl-6-O-trityl-α-D-glucopyranosid (2,0 g, 3.4 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben und anschließend portionsweise NaBH4 (4 g, 0.1 mol). Die Reaktionsmischung wird ca 2 Std. gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm (5 : 1 CHCl3/Ethylacetat) kein Nitril mehr nachweisbar ist. Die Mischung wird mit 2 N HCl auf pH 2-3 angesäuert. Unter starkem Rühren wird der Katalysator zerstört und die Lösung wird pinkfarben. Anschließend wird die Lösung mit NH3-Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet über Na2SO4, filtriert und im Vakuum eingedampft. Weißer Feststoff, Ausbeute 1,9 g (92% d.Th.)
1H-NMR (300 Mhz, CDCl3): 1.76-1.88 (m, 6H, -CH2-), 2.45 (m, 2H, CH2-NH2), 2.82 (m, 4H, CH2-NH2), 3.12 (dd, J = 4.4, 9.6, 1H), 3.29-3.38 (m, 3H), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.66 (m, 1H), 3.74 (m, 6H, O-CH3), 3.82 (m, 1H), 4.91 (d, J = 3.5, 1H), 7.21-7.33 (m, 9H, aromatic H), 7.44-7.51 (m, 6H, aromatic H) 13C-NMR (300 MHz, CDCl3): 33.84, 34.06, 34.43 (-CH2-). 39.41, 39.42, 39.56 (CH2-NH2), 54.84 (a OCH3), 62.52 (C6), 69.13 (C4), 70.30, 70.88, 71.47 (O-CH2- ), 78.50 (C2), 80.72 (C5), 81.61 (C3), 86.26 (CPh3), 97.52 (C1), 127.13, 127.93, 128.77, 143.96 (aromatic C)
MS (ESI) m/z 608.3 ([M+H]+), 646.1 ([M+K]+)
Tabelle
Wirksamkeit von Substanz 1 gegen verschieden Bakterienstämme im Agardiffusionstest (Hemmzonendurchmesser in mm, Substanzapplikation 5 µg)

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I,
worin R1 = H, Alkyl, Aralkyl,
R2, R3, R4 = H, Alkyl, Aralkyl und/oder (CH2)n-NH2 mit n = 2-5, wobei mindestens 1 Rest (CH2)n-NH2 sein muß,
R5 = H oder CH2OR6 mit R6 = H, Alkyl, Aralkyl bzw. Trityl, ihre Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren, und Salze, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Methyl-2,3,4-tri-O-(3-aminopropyl)-6-O-trityl-α-D-glucopyranosid nach Anspruch 1.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von antiinfektiven Arzneimitteln.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE1999142864 1999-09-08 1999-09-08 Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel Withdrawn DE19942864A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999142864 DE19942864A1 (de) 1999-09-08 1999-09-08 Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999142864 DE19942864A1 (de) 1999-09-08 1999-09-08 Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19942864A1 true DE19942864A1 (de) 2001-03-15

Family

ID=7921204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999142864 Withdrawn DE19942864A1 (de) 1999-09-08 1999-09-08 Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19942864A1 (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2409654A1 (de) * 1973-03-01 1974-09-12 Strategic Medical Res Corp Therapeutisches mittel
AT384811B (de) * 1985-09-23 1988-01-11 Oesterr Zuckerfab Evidenz Verfahren zur herstellung von neuen kohlenhydrat- derivaten mit etherartig gebundenen y-aminopropyl-gruppen
WO1998055490A1 (fr) * 1997-06-06 1998-12-10 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouvelle classe d'agents transfectants cationiques des acides nucleiques

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2409654A1 (de) * 1973-03-01 1974-09-12 Strategic Medical Res Corp Therapeutisches mittel
AT384811B (de) * 1985-09-23 1988-01-11 Oesterr Zuckerfab Evidenz Verfahren zur herstellung von neuen kohlenhydrat- derivaten mit etherartig gebundenen y-aminopropyl-gruppen
WO1998055490A1 (fr) * 1997-06-06 1998-12-10 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouvelle classe d'agents transfectants cationiques des acides nucleiques

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Derwent Abstracts: Ref. 92-429063/52 zu JP 04325595-A *
Ref. 92-046006/06 zu JP 03291-293-A *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2332840A1 (de) Alpha-sulfobenzylpenicillindiaminsalze und verfahren zu ihrer herstellung
DE2437160C3 (de) 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE60131416T2 (de) Chirale fluochinolon-argininsalzformen
DE2902478A1 (de) Mit insektiziden eigenschaften ausgestattete ester von optisch aktiver substituierter essigsaeure mit racemischem oder optisch aktivem substituierten benzylalkohol, deren herstellungsverfahren und die sie enthaltenden insektiziden zusammensetzungen
DE2648973A1 (de) Neue aminoglycosidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2509260C3 (de) a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin
DE2826546C2 (de)
DE19942864A1 (de) Neue O-(Aminoalkyl)-Derivate von Monosacchariden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
DE2101378A1 (de) Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen
DE2408227A1 (de) Neue antibiotika und verfahren zu ihrer gewinnung
DE2641388B2 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3302699C2 (de) N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Desmethylistamycin B, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2311346A1 (de) Penicilline und verfahren zu deren herstellung
DE2446640A1 (de) Neue gentamicinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame zusammensetzungen
DE10356409B4 (de) Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
DE3041130C2 (de)
DE2423591A1 (de) 1-n-isoserylkanamycine
EP0144894A2 (de) Pharmazeutische Verwendung von substituierten O-Acyl-glycosiden
DE1041038B (de) Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Salzen von basischen Streptomyces-Antibiotika
EP0152856A2 (de) N-acylierte 1-Alkylamino-1-desoxy-ketose-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung
DE2547738C3 (de) Derivate von Kanamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2152476A1 (de) Polymetaphosphatkomplexe des alpha-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins
DE1795736C3 (de) Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3623900A1 (de) Ceph-3-em-4-carbonsaeure-derivat
AT405180B (de) Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee