DE2234165A1

DE2234165A1 - Pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2234165A1
Application number: DE2234165A
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr Rossi; Alex Sele; Jaroslav Dr Stanek
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-07-21
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1973-02-08
Also published as: IL39861A0; NL7209924A; AU4470372A; BE786527A; ZA724625B; FR2146434A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-7643/+

Deutschland

Pharmazeutische Präparate

Die-vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit antiviraler Wirkung, enthaltend O-Ester von Monosaccharxden mit gegebenenfalls substituierten 2-R-0-Benzoesäuren, wobei solche Estervorbindungen mindestens eine durch einen 2-R-O-Benzoylrest, worin R'Wasserstoff.,. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenv/asserstoffrest oder den Acylrcafc einer organischen Säure darstellt," veresterte und ;.iJ r.destons eine durch einen gegebenenfalls- sub··

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statuierten Kohlenwasserstoffrest verätherte Saecharid-H j⁷d r oxy gruppe auf v/eisen, und worin weitere Saccharid-Hydroxygruppen frei, durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlpnwasserstoffrest verethert oder durch den Acylrest einer organischen Säure verestert sein können, oder Salze von salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen dieser Art.

Monosaccharide sind Aldosen oder Ketosen mit 4 bis 7,

vorzugsweise 5 oder 6, Kettenkohlenstoffatomen, insbesondere Aldopentosen und Aldohexoscn, sowie entsprechende Ketopentosen und Ketohexosen, wobei diese Verbindungen auch in der HaIbacetal- oder Ilalbketalforni, z.B. als ent.sprechende Puranosen oder Pyranösen, vorliegen können.

Aldopentosen sind Arabinosen, Riboscn, Lyxosen und Xylosen,während Aldohexosen in erster Linie Glucosen, Mannosen, Allosen, Altrosen,.Talosen, Galaktosen, Idosen oder GuIosen, ferner entsprechende Desoxyverbindungen, v;ie 2-Des oxy-ribosen, 6-Desoxyglucosen oder 6-Deso7.yidosen, sind. Diese Aldosen liegen als D- oder L-Aldosen,- vorzugsweise in der Halbacetal- und insbesondere in der Furanose-, ferner auch in der Pyranosoform vor, wobei sie in der Form von Anoinercngemischen oder von reinen α- oder ß-Anoineren auftreten können.

2 O 9 B ö 6 / 1 3 δ 2

Ketopentosen sind erythro-Pentulosen oder threo-Pentulosen, Ketohexosen Allulosen, Fructosen., Sorbosen oder Tagatosen, ferner entsprechende Desoxyverbindungen» Diese Ketosen liegen als D- oder L-Ketosen., gegebenenfalls in der Haibketalform vor, wobei sie in der Form von Anomerengemischen- oder i^einen Anorneren auftreten können.

Ein gegebeneiiTalls substituierter 2-R-O-Benzoylrest kann ausser der R-O-Gruppe in 2-Stellung als Siibstituenten 'einen. ■ zv.'ei oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff reste, -und/oder eine_A zv;ei oder mehrere funktioneile Gruppen enthalten. Der Best R in der R-O-Gruppe ist vor-' · zugsweise Wasserstoff, steht aber ausser für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest auch für den Acylrest einer organischen Säure.

Ein die Gruppe R oder den veräthernden Teil einer O-Aethergruppierimg darstellender gegebenenfalls substituier- : ter Kohlenv/asserstoffrest ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter aliphatischen cycloaliphatische?, cycloaliphatisch-aliphatischor., aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoff rest. -. ■-" "■■.·"

Der Acylrest einer organischen Sllure ist insbosondere derjenige einer organischen Carbonfsaure. ■ v;orin der organische Rest einen, gegebenenfalls, substituierten Kohlcn-

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wasserstoffrest, wie einen, gegebenenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen oder heterocyciischaliphatischen Rest, sowie.der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters oder eines gegebenenfalls N-substituierten Kohlcnsäurehalbamids, worin der veresternde Teil oder ein N-Substituent des Halbamids einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen gegebenenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, ferner der Acylrest einer entsprechenden organischen Sulfonsaure. · .

Ein aliphatischer Kohlcnv;asserstoffrest ist in erster Linie ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Niederalkyl-, sowie ein Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu H Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. freie, veräthertc' oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Nioderalk-. oxy-, Kiederalkenyloxy-, Micderalkylendioxy-, gegebenenfa]Is substituierte Phenyloxy- oder Phcnyl-nioderalkoxy-, nieder-.

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alkylniercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylrnereapto-, Hiederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie KaIogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbarnoyl-, oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphätischer Kohlenv/asserstoffrest ist z.B. eine mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder.Cycloalkenyl-niederalkyl'- oder -niederalkeiiylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z.B. bis zu 12, wie 3-S, vorzugsweise '$-& Ringkohlenstoff atome enthält, 'Viährond ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8.» vorzugsvieise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, während der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu h Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatiscJien oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatifjche KohlenwaGöorstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Kicdoralkylgruppen, oder dann, z.B. wie

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die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

'Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu 3j gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl-, sowie einen Phenyl-niederalkenyl- oder Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppcn enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatische^ Kohlen-

• Wasserstoffreste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatißchen Carbonsj-'urcn sind insbesondere monocycli-

' sehe, ijov/ie bi-· oder polycyclische, vorzugsweise- aza-, thia-,

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oxa-, thiaza-, oxaza-—oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatische»! Reste., Biono-j di-.oder polysubstituiert sein können. !Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z.B. die für entsprechende cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Reste gegebene Bedeutung haben.

Acylreste R oder Hydroxygruppen veresternde Acyl- , reste sind in erster Linie Reste von aliphatischen Carbonsäuren., wie diejenigen von Niederalkan-, sowie· Niederalken-, ferner" von Niederalkandicarbonsäuren,, sowie Niederalkendicarbonsäuren, oder dann von Aryl-^ ßowie Aryl-niederalkan- oder ^:Aryl-niederalkencarbonsäuren.

Der veresternde organische Teil im Acylrest eines

Kohlensäurehalbesters ist in erster Linie ein gegebenenfalls im Kiederalkylteil substituierter Miederalkoxycarbonylrest, sov/ie ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-^ Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Niederalkenyloxycarbonyl-,"Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder " Phenylniederalkoxycarboriylrestj, ferner ein Niederalkoxycarbonylrestj der im Wiederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthä3.t.

Als zusätzliche Substituenton des 2-R-O-Bonzoylrestes auftretende funktioneile Gruppen sind z.B. die obgcnanntcn,"

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in einem'substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest vorkommender. Gruppen dieser Art, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkcnyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte. Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Kiederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylinercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- · oder Hiederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl-, oder Cyangruppen zu nennen.

Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sovjie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder J-ßutcnylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butiny!gruppe sein kann.

Unter veräthertcn Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B. f-iethoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, liiopropyloxy-, n-}3utyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert. -Butyl-oxy-, η - Pen ty 1 oxy- oder t-ert.-Pentyloxygruppcn,

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sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Hai ogcn -nieder alkoxy gruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. ■ Vinyloxy- oder Allyl-'oxygruppen, Kiederalkylendioxy-, z.B. Methylen- oder Aethyliden-, sowie Isopropylidendioxygruppen^Gycloalkoxy-jZ.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adarr.antyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyl'äthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiaeyelische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-., wie Pyridyl-niederalkoxy-,, z»B. 2-Pyridylrnethoxygruppenj Furyl-niederalkoxy-j z.B. Furfuryloxygruppen, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen. .

Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylrnercapto-, z.B. Kiethylrnercapto- oder Aethylinercaptogruppen, Phenylmercaptogruppeii oder Phenyl-niederalkylmercapto-j z.B. Benzylrnercaptogruppen, zu nennen.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatojne, sowie Niederalkanoyloxy-, z'.-B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituiorte Amiricgruppen, in welchen die Substi,tuenten in erster Linie gegebenenfall.s substituierte mono- oder bivalente aliphaticclie, cycloaliphati£3chc, cycloaliphatisch-ali-

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phatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkyla.^ino- oder Diniederalkyl-amino-,
z.B. Methylamine-., Aethylaniino-, Dimethyl amino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome; wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch liiederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen^ wie Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Thioinorpholirio- oder 4-Methyl-piperazinogruppon, sowie Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen. ■

Niederalkanoylgruppcn sind z.B. Acetyl- oder Prcpionylgruppen.

Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-PentyloxycarbonyIgruppe.

Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoy!gruppen
sind z.B. H-lIiederalkyl- oder Ν,Μ-Diniederalkyl-carbai'noyl-,
wie H-Mothyl-, ll-Aethyl-, N,N-Di«iothyl- oder Ι-Ι,ϊί-Diäthylcarbarnoylgruppen.

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-•11 - ^:

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Substituierte niederaliphatisqhe Kohlenwasserstoffreste enthalten vorzugsweise Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen und sind in erster Linie Hydroxy- oder Kiederalkoxy-niederalkylreste, in Vielehen die Hydroxy- oder niederalkoxygruppen vorzugsweise .durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, v/elehe.s" einen in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind,-wie 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypro~ pyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl~, 2-1-3CtIiOXyPrOPyI-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Aethoxypropyl-j sov;ie Hydroxymethylreste.

Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-., Cyclobutj'-l-, Cyclopentyl-j Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-., sowie Adarnantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2~ oder 3-Cyclopentenyl-j 1-, 2- oder ^-Cyclohexenyl- oder J>~ Cycloheptenyl-j sowie 2-Cyclopropenylgruppe.· Ein Cycloalkylniederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-j Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylniethyl-., -1,1- oder -1.,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-pro.pyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl-

oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-^cy^clohexenyl- oder 1-, 2- oder 3~^cy°loheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1.»3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

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Ein riaphthylrest ist ein.. 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt. ■ · ■

Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist in erster Linie ein· Benzyl-, sowie ein 1- oder 2-Phenyläthy 1-., 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-,. Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest. Ein substituierter Phenyl-niederalkylrest ist in erster Linie ein Benzylrest, der irr. Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein kann., wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Substituenten sind insbesondere Halogenatome oder Niederalkylgruppen., sowie Niederalkoxy-' oder Trifluormethylgruppen, wobei irn Kern rnonosubstituierte Bonzylreste einen Substituenten vorzugsv/eise in p-Stellung enthalten.

Heterocyclische Reste sind z.B. mcnocyclische rnonoaza-j rnonothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-, ^-Pyridyl- oder ή-Pyridylrestc, Thionyl-, z.B. 2-Thienylrosfco, oder Furyl-, z.B. 2-Purylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinollnyl-, z.B. 2-Chino~

linyl- oder 'i-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B. 1-Xsochinolinylr*este, oder monocyclische thiaza- oder oxaza-, sowie diazacyclische Pieste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrirnidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische-Reste sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten, Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.

Acylreste von Niederalkancarbonsäuren sind insbesondere solche von Essig- oder Propionsäure, diejenigen von Niederalkandicarbonsäuren, z.B. mit 2-7, vorzugsweise '$-6 Kohlenstoffatomen, oder von Niederalkendicarbonsäurcn, z.B. mit ^!-7 Kohlenstoffatomen, z.B. solche von Maloh-, 2-Methylbernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Aethylßlutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.-

Acylreste von organischen Sulfonsäuren sind z.B. solche von aliphatischen'oder aromatischen Sulfonsäuren, in Vielehen aliphatlschc und aromatische Roste"die obgenannte Bedeutung haben, wie Niederalkan-, z.B. Methan- oder Acthansulfonsäuren, oder Aryl-, z.B. Benzol- oder Toluolsulfou-. säuren.

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- 3Λ - .

Eine ITiederalkenyloxycarbonylgruppe ist z.B. die Vinyloxycarbonylgruppe, während Cycloalkoxycarbonyl- \χηύ Phenylniederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Cycloälkyl- bzw. Phenyl-nicderalkylrest z.B. die obgenannten Bedeutungen haben, z.B. Adainantyloxycarbonyl-., Benzyl oxy carbonyl- oder Diphenylrnethoxy carbonyl-, sowie a-^-Biphenylyl-a-iricthyl-äthoxycarbonylgruppen darstellen. Niederalkoxycarbony!gruppen, in Vielehen der Nicderalkylrest z.B. eine monocyclisch^ monoaza.·-, monooxa- oder monothiacycJ.ische Gruppe enthält, sind z.B. Furyl-niederalkoxycarbonyl-j v/ie Furfuryloxycarbonyl«, oder Thionyl-niederalkoxy carbonyl-·, \-ilc 2 -Thenyl oxy carbonyl gruppen.

Ein gegebenenfalls substituierter 2-R-0-Benzoylre3t ist ein z.B. Niederalkyl-, Hydroxy-, liiederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Carboxy-, Carbo-niederalkoxy- oder Trifluor::'.o~ tliylgruppcn oder Halo'genatonie, sov/ie Phenyl- oder Halogenphonyl-, v.'io ^;!-Fluorphenylgruppcn, letztere vorzugsv.'eise in 5-8telluni;, aufweisender 2-R-O-Benzoylrest, worin R in errj.tor Linie für ein Viasserstof fato;n, oder dann vorzugsweise- für ei no n 'tlicdorallianoylrest, ferner auc!i einen lliodcralkyl-, v/ie "i-'othyl-, oder einen PhonyJ.nioueralky.l--, wie J3enzylrer;t, steht.

Die neuen pharrri'izeutischen Präparate besitzen v/eri.vo.I 1·! antiviral'; Kir-;en:;chHften und können entsprochc;."."! vcii'Viondut worden, ο > sind s Le in vivo z.B. γ:·[·;---π Influen.. · .;:-■'}-iIhr-.-.la, Hyrtioo üiir-pi·.-·;-: hi,.rri l/'Vu/. \. ,.I :■}/■"■!ι-;·.■ 1 ott L, C- .- :i:l:ie \'> 1 , Rhinoviiair; 2/lIGP, luuii. Adcsfiov Lrus TJ, Cy tornef'/i 1 i ■·-'

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BAD

Davies und RSV/Long wirksam, wie sich in Dosen von etwa 50 mg/kg bis etwa 250 mg/kg p,o. an der Maus und bei Konzentrationen von etwa 0,1 Gew$ bis etwa 2 Gew# an der Kaninchen-Cornea zeigen lässt. Die " Präparate können daher insbesondere zur Behandlung von Virus-Infektionen,, z.B. von Infektionen mit den oben genannten Viren, verwendet werden. -- ·

Die Erfindung umfasst in erster Linie pharmazeutische Präparate enthaltend Hexofuranose-verbindungen der Formel

(I)

CHOR_x-CHOR₀

worin R, ein V/asserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen KohlenwasserStoffrest bedeutet und R„ ein Viasserstoffatom oder einen Rest der Formel Rg-O- darstellt, und worin Jeder der Reste R , R.,, R_r und R^ für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischon _Λ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder den Acylrcst einer organischen Saure steht, mit der Mass« gäbe, dass mindestens einer der Reste R-,,; R_r ui^d R^- eine ge-

, gebenenfalls substituierte 2-R'-0-Benzoylgruppe darstellt, v;orin R' für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen., cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphätischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder . den Acylrest einer organischen Säure steht, und mindestens eine der Gruppen R₁, R₀, R , R_c und R_r einen der für diese

± έ j D ο ' __.

Gruppen angegebenen, gegebenenfalls substituierten Kohlen-Viasserstoffreste darstellt, in erster Linie'Hexofuranosc- _f Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R. die oben gegebenen Bedeutungen haben, jeder der Reste R.., R„ und R^ für

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einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphätischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder für Acylrest einer organischen Säure steht und R für Viasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphätischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder den Acylrest einer organischen Säure steht, mit der Kassgabe, dass mindestens einer der Reste R_., H_c und R_r eine gegebenenfalls substituierte 2-R-O-Benzoylgruppe darstellt, v/obei R' für Viasserstoff, einen.gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphätischen, oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder den Acylrest einer organischen Säure steht, und mit der weiteren Marjßgabe,. dass mindestens einer der Reste R.., Rp, R.,, R_r und R^ einen der obigen, gegebenenfalls substituierten Xoh-

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lenwasseretoffreste bedeutet, sowie Salze von, eine salzbildende Gruppe auf v/eisenden Verbindungen dieser Art.

Die Verbindungen der obigen Formel I weisen Vorzugs-•weise die Konfiguration von D-Hexofuranosen, insbesondere der D-Glucofuranose, sowie der D-Mannose, D-Galactose oder der D-Allose, aber auch von L-Hexofuranosen, wie der L-Idose, auf. Verbindungen der obigen Formel I, worin R. für ein Wasserstoff~ atorn steht, sind in erster Linie solche mit der Konfiguration von β-Desoxy-D-xylohcxofuranosen. Eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die α- oder.die {>-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form vfon reinen Anorneren oder als " Anonierengemische vorlie-,

gen. ■■".··■

Besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate

enthaltend eine D-Glucofuranoseverbindung der· Formel Ia _R »_0-CH_o

■ ⁶I² · ■

R_r. «-O-CH

(Ia) ,

worin R. ' IJiederalkyl, insbesondere Aethyl ist, R' O-Methylsalicyloyl, O-Bonzyl-Salicyloyl oder insbesondere Salicyloyl, O-Acetyl-oalicyloyl, Acetyl oder V/asserstoff ist," und Rl, R_r ^! und IL·¹ liiederalkyl, wie Methyl, Aethy 1 oder n-Propyl,

Benzyl, Salicyloyl, O-Methyl-salicyloyl, O-Benzyl-salicyloyl oder O-Acetyl-salicyloyl ist, wobei mindestens einer der Reste R₂', R ' R₅ ¹ und R,¹ Salicyloyl, O-Methyl-salicyloyl, O-Benzyl-salicyloyl oder O-Acetyl-salicyloyl ist.

In den Wirkstoffen der Formel Ia bedeutet insbesondere nur einer der Reste Rp¹, R ', R₁-¹ und Rg¹ O-Methylsalicyloyl, O-Benzyl-salicyloyl oder insbesondere O-Acetylsalicyloyl oder Salicyloyl.

Geeignete Wirkstoffe sind z.B. das Aethyl-2-0-acetyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(2-acetyloxy-benzoyl)-D-glucofuranosid, das Aethyl-2-0-acetyl-3,5-di-0-methyl-6-0-(2-benzyloxy-benzoyl)-D-glucofuranosid, das Aethyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(2-methoxybenzoyl)-D-glucofuranosid, das Aethyl-3-0-n-propyl-5.»6-di-0-(2-benzyloxy-benzoyl)-D-glucofuranosid, das Aethyl-3,Siß-tri-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, das Aethyl^jS-di-O-salicyloyl-o-O-n-propyl-D-glucofuranosid, das Aethyl-3j S-di-O-methyl-o-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, das Aethyl-2-0-salicyloyl-3,5_i6-tri-0-benzyl-D-glucofuranosid und das Aethyl-3-0-methyl-5i6-di-0-salicyloyl-D-glucofuranosid.

Besonders hervorzuheben sind das Aethyl-3j5-di-O-n-propyl-6-O-salicyloyl-D-glucofuranosid und ganz besonders das Aethyl-2-O-acetyl-3,5-CIi-O-RIe^yI-O-O-SaIiCyIOyI-D-glucofurariosid, das Aethyl-3,6-di-0-benzyl-5-0-salicyloyl-D-glucofuranosid und das Aethyl-2-0-(2-acetyloxy-benzoyl)-3,5j6-tri-0-bGnzyl-D-£lucofuranosid und das Aethyl-2-O-sali-

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cyloyl-^^iß-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid, die in den oben genannten Dosen bzw. Konzentrationen die vorteilhaften Wirkungen zeigen. Dabei wird als p.o. Dosis an der Maus insbesondere etwa 60 mg/kg und als Konzentration der Testlösung etwa Oj2-1 Gew^ verwendet.

Entsprechend ist die Verwendung von Präparaten mit einem der genannten,, insbesondere einem der hervorgehobenen Wirkstoffe ein besonderer Gegenstand der Erfindung.

Die Wirkstoffe der pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die Wirkstoffe können als reine α- oder ß-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Vorzugsweise verwendet man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die pharmazeutischen Präparate können in übli-

('
eher Weise hergestellt werden. Sie enthalten einen Wirkstoff zusammen mit einem z.B. für die topische/ enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischenj, festen oder flüssigen Trägermaterial» Für die Bildung desselben kommen, solche Stoffe in

• Frage, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, wie z.B.

■ Wasser, Gelatine, Lactose, Ötärke, Stearylalkohol/ Magnesiums tearat, TaIk₄ pflanzlich,e 0ele_A Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte. Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln,; Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder -in flüssiger Form als Lösungen ( z.B. als Elixier oder Sirup ), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie

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sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösunßsverrr.ittler oder Salze zur Veränderung des osrnoti.sehen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich Bekannter Wcjlkc hcrßcstellt und enthalten von etwa 0,l# bis¹ etwa 90#, in:;-besondere von etwa IJo bis etwa 507-J des Wirkstoffes.

Die pharmazeutischen Präparate können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in " Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate hängt von der Wirksamkeit der betreffenden Wirkstoffe und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. So können z.B. die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate von etwa 50 mg bis etwa 300 mg eines angegebenen Wirkstoffs, insbesondere von etwa 50 mg bis etwa I50 mg eines angegebenen Wirkstoffs, insbesondere eines der hervorgehobenen Wirkstoffe enthalten.

Die Erfindung wir anhand der folgenden Beispiele erläutert.

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■ - 21 -

Beispiel 1

.Salbe, enthaltend 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffes, kann in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt werden: . ■

Zusammensetzung (in

Aethyl-2-0-salicyloyl-3,5,6-tri-

Q-benzyl-D-glucofuranosid ' 1 $

wasserfreies V/ollfett 5 %

Paraffinöl 15 %

weisse Vaseline . ■ 79 %

Diese Salbe ist insbesondere auch für,die Anwendung am Auge geeignet.

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Beispiel 2

Salbe analog Beispiel 1 enthaltend als Wirkstoff Aethyl-3,6-di-0-benzyl-5-0-salicyloyl-D-glucofuranosid.

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Beispiel 3

Salbe analog Beispiel 1 enthaltend als Wirkstoff Aethyl^-O-acetyl^^-di-O-methyl-o-O-salieyloyl-D-glucofuranosid.

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Beispiel H ' ■

j enthaltend 0,5 Gevfichtsprozent :de;s Mirk- :;stoö's, :.kann in folgender Zusammensetzung in iihliclier MeiB idMPeJi Löse^n des Wirkstoffs In Propylenglykol iierge;st-el3it «werden·:

. iAetiliyl-.2-0-salioyloyl-3,5,6-tri-

-D-gliieof iiranos id ^; -0^S

Fropylenglykol

jb) Zus a mm etn se t zvtn;g

Propylenglykol

c) Zusammensetziing

· ■

Propyl;e.nglykol

Aethyl-2-0-aae tyl-3,5-di-O-me -fctayl- )

6-0 - sal icy 1 oy 1-D -glucof uranos id 0,5

223A165

Beispiel 5

Creme, enthaltend 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, kann in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt werden:

Zusammensetzung ·

Aethyl-2-0-salicyloyl-3,5,6-tri-Q-benzyl-D-glucofuranosid oder

Aethyl-3,6-di-O-benzyl-5-O-salicyloyl-D-glucofuranosid oder

ö-O-salicyloyl-D-glucofuranosid Arlacel 60

Tween 60 ·

Cetylakohol

·

Stearinsäure

/ Paraffinöl

! Sorbitol

1,0	ε
1*0.	ε
.".4,0	g
3/0	ε
9>ο	g
ιβ,ο	ε
6,0
100,0	ε

p-Hydroxybenzoesäuremethylester ■ . Deionisiertes Wasser ad

Herstellung . . . " '

Man schmilzt die Fettanteile zusammen und mischt den Wirkstoff bei. f4an löst das Konservierungsmittel in Wasser, gibt das Sorbitol zu und vermischt die beiden Mischungen unter gutern Rühren.

Beispiel 6

Kapseln, enthaltend 50 mg des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 1O¹OOO Kapseln):

Zusammensetzung

Aethyl-2-0-salicyloyl-3,5,6~tri-O-benzyl-D-glucofuranosid 500 g

Polyathylenglykol ¹IOOO- 20 g

Polyathylenglykol 400 480 g

Das Aethyl-2-0-salicyloyl-3_i5,6-tri-0-benzyl-D-glucofuranosid wird mit dem Polyathylenglykol 4000 und 400 vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in'Weichgelatinkapseln abgefüllt.

Die tägliche Dosis beträgt einmal oder mehrmals eine oder mehrere Kapseln,insbesondere 1-3 mal täglich 1-3 Kapseln,

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!üSapseln ciesöttiäLl-tjeasa ^O · ing

-U-

Beispiel 8

In analoger VJeise wie in Beispiel 6 beschrieben können Kapseln enthaltend 50 rng Aethyl-2-0-acetyl-3,5-di-0 methyl-6-O-sallcyloyl-D-glucofuranosid hergestellt werden. Die Dosierung entspricht der in Beispiel 6 angegebenen.

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Beispiel 9

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben können Kapseln enthaltend 50 mg ^:

a) 3, 5, o-Tri-O-benzyl^-O-salicyloyl-D-glucofuranose,

b) Aethyl-2-0-(2-oxy-4.-chlor-benzoyl) -3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,

c) Aethyl-2-O-salicyloyl-D-glucofuraiiosid,

d) Methyl-3,5,6-tri-0-benzyl-2-0-salicyloyl-D-gluco· furanosid,

e) Aethyl-2-0-(2-salicyloyloxy-benzoyl)-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid, oder

f) Aethyl-2-0-(2-acetylsalicyloyloxy-benzoyl)-3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid · hergestellt werden. Die Dosierung entspricht der in Beispiel 6 angegebenen.

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Claims

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Patentansprüche

Γ. Pharmazeutisches Präparat mit antiviraler Wirkung, enthaltend O-Ester von Monosacchariden mit gegebenenfalls substituierten 2-R-O- Benzoesäuren, wobei solche Esterverbindungen mindestens eine durch einen 2-R-0-Benzoyl· rest, worin R Wasserstoff, - einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder den Acylrest einer organischen Säure darstellt, veresterte und mindestens eine durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest verätherte Saccharid-Hydroxygruppe aufweisen, und worin weitere Saccharid-Hydroxygruppen frei, durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest veräthert oder durch den Acylrest einer organischen Säure verestert sein können, oder nicht-toxische Salze von salzbildende Gruppen aufweisenden-Verbindungen dieser Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend eine Hexofuranose-Verbindung der Formel

R, CH

(I)

CJIOR - CÜO;^

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worin IL ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen/ cycloaliphatiseben, cyeloaliphatischaliphatisehen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Tt ein Wasser stoff atom oder einen Rest der Formel R^-O- .darstelltj und worin jeder der Reste R₂, R-,,, R_r und R^ für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatischen, eycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv.-asserstof frost oder den Aeylrest einer organischen Säure steht, mit der Massgäbe, dass mindestens einer der Reste R_, R_r und¹ R^ eine gegebenenfalls substituierte 2-R¹-0--Benzoylgruppe darstellt, v.'orin H* für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituiej'ten aliphatischen, eyeloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlei'jvrasserstoffrest oder den Acyirest einer organischen Säure steht, und mindestens eine der Gruppen R.., R_p, R.,, R_r und R^ einen der für diese Gruppen angegebenen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste darstellt-
3. · Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend eine Hexofuranose-Verbindung der Formel 1 gemäss Anspruch 2, worin R₁ und R_A die oben gegebenen Bedeutungen haben, jeder der Reste Ry R^ ^{und R}g ^für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatlschen, cycloaliphatisch-aliphatischon, aromatisciien oder araliphatisclien Kolilcnv/asserstoffrest oder für

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Acylrest einer organischen Säure steht und R für Wasserstoff.,, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatisehen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder den Acylrest einer organischen Säure steht, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R , R_r und R^- eine gegebenenfalls substituierte 2-R~0~Benzoylgruppe darstellt, v/obei R' für Wasserstoff, einen.gegebenenfalls'substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder den Acyl- · rest einer organischen Säure steht, und mit der weiteren Massgabe, dass mindestens einer der Reste R , · Rp, R_v, R_r und R^ einen der obigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste bedeutet.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-3, enthaltend eine Hexofuranose-Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 mit der Konfiguration von D-Hexofuranosen, insbesondere der D-Glucofuranose, sowie der D-Mannose, D-Galactose oder der D-Allose, aber auch von L-Hexofuranosen, wie der L-Idose.

- 5· Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-4, enthalt cn·] eine Hexofuranoco-Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R. für ein VJasserstof f a torn stclit, · mit der Konfiguration von 6--Dosoxy-D-xylohexafuranosen.

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■■■ - 33 -

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend eine D-Glucofuranoseverbindung der Formel Ia

(Ia) ,

worin R ' Nlederalkyl ist, R' Ö-Methylsalicyloyl, O-Benzylsalicyloyl, Salicyloyl, O-Acetyl-salicyloyl, Acetyl oder Wasserstoff ist, und R', R,-'' und Rg^f Niederalkyl,. Benzyl, Salicyloyl, O-Methyl-salicyloyl,' O-Benzyl-salieyloyl oder O-Acetyl-salicyloyl ist, wobei mindestens einer der Reste R ', R ' R ' und Rg^f Salicyloyl, O-Methyl-salicyloyl, Q-Benzyl-salicyloyl oder O-Acetyl-salicyloyl ist.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6,- dadurch gekennzeichnet, dass nur einer der Reste Rp', R-,', Rj-¹ und R^¹ O-Methyl-salicyloyl, O-Benzyl-salicyloyl oder insbeson-r dere O-Acetyl-salicyloyl oder Salieyloyl bedeutet.

8., Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, enthaltend das .Aethyl-2-0~acdtyl-5.-0.-n-propyl-5j.6~dl·-. O-CS-acetyloxy-benzoylj-D-g'lucofuranosid, das Aethyl-2-O.-a ce ty 1-3,5-di-O-methyl-6-0-(2-bensyloxy-benz OyI)-D-Kl UOO-furano.'-jid, dar, Aethyl-3-0-n-propyl-i;,6-di. ■ 0~(2-inethn.xy-

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benzoyl)-D-glucofuranQSid, das Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(2-benzyloxy-benzoyl)~D-glucofuranosid, das Aethyl-3,5*ß-tri-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, das Aethyl-3,5-di-O-salieyloyl-o-O-n-propyl-D-glucofuranosid, das Aethyl-3,5-di-0-methyl-6-0~salicyloyl-D-glueofuranosid, das Aethyl-2-0-salicyloyl-3,Siß-tri-Ö-benzyl-D-glucofuranosld, das Aethyl^-O-methyl-Siö-di-O-salicyloyl-D-glucofuranosid oder das Aethyl-2-0-(2-acetyloxy-benzoyl)-3,5,β-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid.

9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, enthaltend das Aethyl-3,5-di-0~n-propyl-6-0-salicyloyl-D-glucofuranosid.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, enthaltend das Aethyl-2-O-acetyl-3_J5-di-O-methyl-6-O-salicyloyl-D-glucofuranosid.

11. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, enthaltend das Aethyl-3,6-di-0-benzyl-5-0-salicyloyl-D-glucofuranosid.

12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, enthaltend das Aothyl-2-0-salicyloyl-3,5,6-iri-0~tjon:'./;'I D-glueofuranouLd.

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' - 35 -

13". . Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12, enthaltend 50 bis 300 mg des Wirkstoffs.

14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12,, enthaltend 50 bis 150 mg des Wirkstoffs.

15. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12, enthaltend 50 mg Aethyl-2-0-salicyloyl-3_J5_JI6-tri-0-benzyl-D-glucofuranosid.

16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12, enthaltend eine Konzentration von 0,1-2 Gcw$ des Wirkstoffs. -

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12, enthaltend eine Konzentration von 0,5-1 Gew# des Wirkstoffs.

18. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-12, enthaltend eine Konzentration von 0,5-1 Gew$ Aethyl-2-Ö-salicyloyl-3, 5-, ^-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid.

il§_ JDiD.YeTen^Hυ; ⁰Ir^p—i·^<·-τ^

Q—ge nan-η tap ,Pi'äpaizaie .zur-.Be-hancllAing .-von. .I

3 B 2

■ Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Prä'prats gemäss einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die in einem der Ansprüche 1-18 genannten Wirkstoffe mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verarbeitet.

—V¹WTtRhTeE zur Behänd lu!Tg~""V

dadurch gekennzeichnet, dass^man—einem warmblütigen Lebewesen ein phapffl3"zeutisches Präparat nach einem der Ansprüche

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