NL192793C - Deoxyuridinederivaten met antivirale werking; werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel tegen virusziekten. - Google Patents
Deoxyuridinederivaten met antivirale werking; werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel tegen virusziekten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192793C NL192793C NL7903029A NL7903029A NL192793C NL 192793 C NL192793 C NL 192793C NL 7903029 A NL7903029 A NL 7903029A NL 7903029 A NL7903029 A NL 7903029A NL 192793 C NL192793 C NL 192793C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- deoxiuridine
- bromovinyl
- antiviral
- iodovinyl
- deoxy
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 title description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 2
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 9
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 claims description 8
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 6
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 6
- YAAQOXBNCODRSI-DJLDLDEBSA-N 5-ethenyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=C)=C1 YAAQOXBNCODRSI-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- LOLNFJHUEIDGNH-PIXDULNESA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(e)-2-iodoethenyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\I)=C1 LOLNFJHUEIDGNH-PIXDULNESA-N 0.000 claims description 4
- CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 5-ethynyl-2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- KTZDXHJATZVCLY-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-iodoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound I\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O KTZDXHJATZVCLY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRIBMHYAICHAB-DJLDLDEBSA-N 5-(1-chloroethenyl)-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(Cl)=C)=C1 FQRIBMHYAICHAB-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 2'-deoxythymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 2-deoxy-D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H]1O PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 192793
Deoxiuridinederivaten met antivirale werking; werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel tegen virusziekten
De uitvinding betreft twee nieuwe deoxiuridinederivaten die zich door een krachtige en selectieve antivirale 5 werking tegen herpes simplex virus onderscheiden.
In de literatuur zijn reeds enkele deoxiuridinederivaten met antivirale werking beschreven. Zo is een antivirale werking van 5-jood- en 5-broom-2'-deoxiuridine vermeld door Prusoff en Goz op pag. 272-374 van het boek Antineoplastic and Immunosuppressive Agents, Part II, (Red. A.C. Sartorelli and D.G. Johns, Springer-Verlag, New York; 1975). Verder is een antivirale werking voor 5-ethyl-, 5-vinyl-, 5-propyl- en 10 5-allyl-2'-deoxiuridine vermeld in het artikel van Cheng, et. al„ Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 10, 1, 119-122 (1976). Een verwijzing naar de antivirale werking van 5-vinyl-2'-deoxiuridine komt bovendien voor in een artikel van Perman et. al., in Tetrahedron Letters, 28, 2427-2430 (1976).
De antivirale werking van deze bekende derivaten is echter niet erg specifiek, aangezien zij even goed tegen vaccinia virus als tegen herpes simplex virus (twee verschillende DNA-virussen) werken. Bovendien 15 kan de giftigheid van deze verbindingen en vooral de giftigheid van het 5-jood-2'-deoxiuridine niet worden verwaarloosd.
Gevonden werd nu dat twee nieuwe deoxiuridinederivaten, namelijk E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine, in tegenstelling tot de genoemde bekende derivaten een antivirale werking hebben, die selectief is ten opzichte van het herpes simplex virus en dat hun giftigheid (gemeten in 20 celcultures) opmerkelijk gering is. Dit betekent dat met deze derivaten een hoge antivirale index tegen herpes simplex kan worden verkregen, waardoor zij bijzonder nuttig worden voor het behandelen van ziekten bij mens en dier, die door herpes simplex virus zijn veroorzaakt.
De uitvinding verschaft dan ook in de eerste plaats een deoxiuridinederivaat met antivirale werking, met als kenmerk, dat het E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine of E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine is.
25 Verder verschaft zij een werkwijze voor het bereiden van de genoemde deoxiuridinederivaten en ook een geneesmiddel tegen virusziekten, in het bijzonder tegen ziekten veroorzaakt door herpes simplex virus, dat een der genoemde derivaten als actieve stof bevat.
Opgemerkt wordt dat voor 5-ethyl- en E-5-(2,2-dibroomvinyl)-2'-deoxiuridine een antitumorwerking is vermeld, zie Perman, et. al., Tetrahedron Letters, 28, 2427-2430 (1976), en dat hetzelfde geldt voor 5-vinyl-30 en 5-(1-broomvinyl)-2'-deoxiuridine, zie Barwolff, et. al., Nucleic Acids Res., Special Publ. 1975, S29-S31.
De derivaten E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine, of meer systematisch E-5-(2-broomvinyl)- en E-5-(2-joodvinyl)-1-(2'-deoxi-6-D-erythro-pentofuranosyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2 ,4-dion, zijn nieuwe chemische verbindingen, die kunnen worden weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin Hal een broom- of joodatoom voorstelt.
35 Zij kunnen in het algemeen op elke voor analoge verbindingen bekende wijze worden bereid. Bijvoorbeeld kunnen zij worden bereid door een condensatiereactie tussen een reactief 2-deoxi-D-erythro-pentofuranosyl-derivaat met beschermde hydroxilgroepen, weergegeven door formule 2, en een bis (triaikyl) silyl-derivaat van E-5-(2-broomvinyl) uracil of E-5-(2-joodvinyl) uracil, weergegeven door formule 3, gevolgd door verwijdering van aanwezige trialkylsilylgroepen en hydroxil-beschermende groepen uit het verkregen 40 molecule.
In de formules 2 en 3 hebben de symbolen de volgende betekenis; R is een alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep; R1 is een gemakkelijk vervangbare groep, bij voorkeur een methoxigroep (in wel geval de verbinding met formule 2 een mengsel van α en 6 -anomeren is) of een chlooratoom (in welk geval de verbinding met formule 2 een a- anomeer is); R2 en R3 zijn hydroxil-beschermende groepen, bij voorkeur 45 p-toluoylgroepen; en Ha1 is een broom- of joodatoom.
Indien R1 een chlooratoom voorstelt, kan een Lewiszuur als katalysator worden gebruikt, hoewel dit niet beslist nodig is. Stelt R1 een methoxigroep voor, dan is een dergelijk Lewiszuur als katalysator wel vereist. Geschikte Lewiszuren voor dit doel zijn moleculaire zeven, chloriden en bromiden van vierwaardig tin en tweewaardig kwik, alsmede trimethylsilyl-perfluoralkylsulfonaten.
50 De gebruikte hoeveelheid katalysator hangt af van de aard daarvan. Wordt kwik (II) halogenide gebruikt, dan worden de beste resultaten vaak verkregen met kleine hoeveelheden, dat wil zeggen een relatieve moleculaire hoeveelheid van minder dan 1/10 en bij voorkeur 1/100.
De keuze van het oplosmiddel is niet van belang voor een goed verloop van de reactie, ofschoon dit oplosmiddel wel inert ten opzichte van de uitgangsmaterialen en de producten moet zijn en bij voorkeur ook 55 de beide uitgangsstoffen met de formules 2 en 3 en de eventuele katalysator in voldoende mate moet kunnen oplossen.
Teneinde te zorgen dat het oplosmiddel inert is ten opzichte van de verbinding met formule 3, dient het 192793 2 rigoureus te worden gedroogd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn acetonitril, vloeibare aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen en tolueen, en halogeenalkanen zoals dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan en koolstoftetrachloride.
De temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet van groot belang, maar aangezien de 5 suikerderivaten met formule 2 bij verhoogde temperatuur gemakkelijk ontleden, is het beter om de reactie bij kamertemperatuur of lager uit te voeren.
De reactie dient te worden uitgevoerd in een droge atmosfeer teneinde hydrolyse van het trialkylsilylderi-vaat door vocht uit de atmosfeer te voorkomen.
De tijdsduur, waarin de reactie verloopt, hangt af van de gebruikte katalysator en het gebruikte oplosmid-10 del. Het verloop van de reactie kan worden gevolgd met dunne-laag-chromatografie, waarbij men de reactie laat doorgaan totdat een maximale opbrengst aan product is verkregen. Daarna wordt het reactiemengsel opgewerkt tot een ruw product dat door kristallisatie of chromatografie kan worden gezuiverd.
De beschermende groepen kunnen door standaardmethoden worden verwijderd. Zo kunnen de trialkylsilylgroepen en de hydroxil-beschermende groepen bij voorbeeld worden verwijderd door hydrolyse of 15 door alcoholyse.
De geschetste bereidingswijze levert gewoonlijk een mengsel van a- en B-anomeren in een verhouding, die in zekere mate afhangt van de gebruikte katalysator. De meest gewenste vorm is het B-anomeer en het is dan ook aan te bevelen om dit B-anomeer uit het mengsel van anomeren af te scheiden. Dit kan geschieden met het gezuiverde anomerenmengsel en bij voorkeur voordat de hydroxil-beschermende 20 groepen zijn verwijderd.
De scheiding van het anomerenmengsel kan geschieden door gefractioneerde kristallisatie en/of door chromatografie op silicagel. Het juiste oplosmiddel of oplosmiddelmengsel, dat voor deze scheiding wordt gebruikt, hangt af van het speciale derivaat met beschermende hydroxilgroepen (indien de hydroxil-beschermende groepen nog steeds aanwezig zijn) en kan bij voorbeeld worden gekozen aan de hand van 25 voorafgaande experimenten op kleine schaal met dunne-laag-chromatografie. Bij deze experimenten kunnen de afgescheiden anomeren worden gekarakteriseerd door NMR-spectroscopie.
Als R2 en R3 elke een p-toluoylgroep voorstellen, die als beschermende groep de voorkeur geniet, dan blijkt de beste methode voor het verkrijgen van een zuiver beschermd B-anomeer de volgende te zijn: eerst het ruwe reactie product onderwerpen aan chromatografie op silicagel onder elutie met een mengsel van 30 benzeen en ethylacetaat ter verkrijging van een gezuiverd anomerenmengsel en dan het mengsel gefractioneerd kristalliseren uit methanol. Het gezuiverde beschermde B-anomeer kristalliseert met voorkeur uit dit oplosmiddel uit, en kan naderhand ter verwijdering van de beschermende groepen worden gehydroly-seerd.
De uitgangsmaterialen met formule 2 zijn reeds eerder beschreven en kunnen worden bereid uit 35 2-deoxi-D-erythro-pentofuranose door methylering van de 1 -hydroxil-groep, aanhechting van beschermende groepen aan de hydroxilgroepen op de plaatsen 3 en 5, en desnoods vervanging van de 1-methoxigroep door chloor (zie bijvoorbeeld C.C. Bath, in het boek Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry door R.S. Tipson en W.W. Zorbach (red), Interscience, Vol 1, 521-522 (1968).
De uitgangsmaterialen met formule 3 kunnen worden bereid door E-5-(2-broomvinyl)uracil, resp.
40 E-5-(2-joodvinyl)uracil te silyleren met een silyleringsmiddel, zoals hexamethyldisilazaan of trimethylchloorsil-aan of mengsels daarvan. De verbindingen E-5-(2-broomvinyl) uracil en E-5-(2-joodvinyl) uracil kunnen eenvoudig worden verkregen door bromeren, resp. joderen van 5-vinyluaracil, gevolgd door verwijdering van HBr resp. HJ door verhitting (zie Bleackley, et. al., Tetrahedron, 32, 2795-2797 (1976)).
45 De chemische synthese van de verbindingen, evenals de fysische constanten daarvan en de bereiding van de uitgangsmaterialen met de formule 3 worden nader geïllustreerd door de volgende voorbeelden, waarbij de chromatografie over silicagel is uitgevoerd.
Voorbeeld I
50 Bereiding van E-5-(2-broomvinyl) uracil.
2,75 g (20 mmol) 5-vinyluracil werd opgelost in 250 ml droog dimethylformamide. Aan deze oplossing werd een oplossing van 3,2 g (20 mmol) broom in 30 ml droog dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel werd doorgeschud tot het kleurloos was en daarna 1 uur op 100°C verhit. Vervolgens werd de oplossing onder verminderde druk ingedampt tot een bruine olie, waaraan 30 ml water werd toegevoegd. 55 De verkregen rose suspensie werd gefiltreerd en de bleekrose vaste stof werd geherkristalliseerd uit methanol, waardoor 3,62 g E-5-(2-broomvinyl) uracil in een opbrengst van 85% werd verkregen.
3 192793 NMR: δ (d6DMS)): 11,2 (2-H,bd, N-H's), 7,7 (1-H, d, H-6, J=6Hz) 7,3 (1-H, E-(trans)vinyl- H-2', J=13Hz), 6,8 ppm (1-H, E-(trans) vinyl- H-1', J=13Hz).
UV: λ max 290 nm (e, 9.930), 251 nm (e, 17.500), λ min 275 nm (ε, 8.280)bij ρΗ=1,λ max 305 (e, 11.400), 267 nm (e, 15.400), Xmin 290 nm (ε, 10.500) bij pH=13.
5
Bereiding van E-5-(2-broomvinyl)-3’, 5'-di-0-p-toluoyl-2’-deoxiuridine en het α-anomeer daarvan.
3,62 g (16,7 mmol) E-5-(2-broomvinyl) uracil werd gesuspendeerd in 15 ml hexamethyldisilazaan, waarna 0,1 ml trimethylsilylchloride werd toegevoegd. De suspensie werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. De overmaat oplosmiddel werd onder hoog vacuüm 10 verwijderd, waarna de overgebleven olie onder hoog vacuüm bij 120-130°C (in een Kugelrohr-oven) werd afgedestilleerd. Dit leverde 5,04 g van het bistrimethylsilyl-derivaat in de vorm van een kleurloze olie (opbrengst 84%).
NMR: δ (CC14): 8,05 (1-H, s,H-6), 6,83 (2-H,s,vinyl H's), 0,38, 0,30 ppm (18H,2s,Me3Si- aan -2-0- en 4-0) (Me4Si uitwendige standaard).
15 5,04 g (14 mmol) van het bistrimethylsilylderivaat van E-5-(2-broomvinyl) uracil werd opgelost in 50 ml droog dichloorethaan en toegevoegd aan een oplossing van 4,0 g (12,6 mmol) 1 -chloor-2-deoxi-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-erythro-pentofuranose in 50 ml droog dichloorethaan. Het reactiemengsel werd 8 uren bij 22°C magnetisch doorgeroerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt. De verkregen olie werd op een kolom silicagel gebracht, waar met behulp van een mengsel van benzeen en ethylacetaat (v/v 7:3) een ruwe 20 scheiding werd verkregen. Dit gaf een totale opbrengst aan nucleoside-product van 5,3 g (88%).
Bij NMR-spectroscopie bleek de mol. verhouding der anomeren (a : 0) 1,3:1 te zijn. Door kolom-chromatografie met behulp van een mengsel van chloroform en propanol-2 (v/v 99:1) werd een verdere scheiding der anomeren verkregen. Het nucleoside dat het verst doorliep werd geherkristalliseerd uit methanol en leverde het 0-anomeer in de vorm van kleurloze kristallen.
25 NMR: δ (CDC13) : 8,28 (1-H,s, N-H), 7,94 (4-H,d, aromatische H's), 7,41 (1-H,s, H-6), 7,26 (5-H, m, aromatische H’s en E-vinyl-H-2"), 6,40 (1-H, t, H-11), 6,08 (1-H, d, E-vinyl- H-1", J=13Hz), 5,62 (1-H, d, H-3’), 4,72 (2-H, dd, H-5'), 4,54 (1-H, m, H-4'), 2,7 (2-H, bm, H-2'), 2,42 ppm (6-H, s, CH3's).
UV: λ max 244 nm (ε 37.400), 286 nm (sh) (ε, 8.550) in ethanol. Smp. 186-188° (ont.).
Het α-anomeer werd geherkristalliseerd uit methanol in de vorm van witte naalden.
30 Bereiding van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine.
0,924 g (1,6 mmol) E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxi-3', 5'-di-0-£-toluoyluridine werd opgelost in 15 ml 0,1 M-oplossing van natriummethoxide in methanol, waarna het mengsel 24 uren bij 22°C mocht blijven staan. De oplossing werd geneutraliseerd door voorzichtig toevoegen van Dowex-50 (The Dow Chemical Corp.) (H+-vorm) tot pH = 6 en daarna drooggedampt ter verkrijging van een witte vaste stof. Deze stof werd 35 getritureerd met diethyl-ether (3x10 ml) en onder vacuüm gedroogd, waardoor 508 mg ruw E-5-(2- broomvinyl)-2'-deoxiuridine (opbrengst 94%) werd verkregen. Bij herkristallisatie uit een mengsel methanol en water werden witte naalden verkregen met een smeltpunt 123-125°C (onder ontleding).
NMR: δ (d6DMSO): 11,24 (1=H,s,N-H), 8,08 (1-H,s,H-6), 7,24 (1-H,d,E-vinyl- H-2"), 6,81 (1-H,d, E-vinyl-40 H-1", J=13Hz), 6,10 (1-H,t,H-1), 5,18 (1-H,d,OH-3'), 5,02 (1-H,t,OH-5'), 4,22 (1-H,m,H3'), 3,78 (1-H,m,H-4'), 3,58 (2-H,m,H-5), 2,12 ppm (2-H,m,H,-2').
UV: λ max 253 nm (e, 13.100), 295 nm (e, 10.300), λ min 274 nm (7.500) in ethanol.
Het α-anomeer kon op analoge wijze worden gedeblokkeerd.
45 Voorbeeld II
Bereiding van E-5-(2-joodvinyl) uracil.
1,1 g (8 mmol) 5-vinyluracil werd opgelost in 40 ml droog dimethylformamide. Aan deze oplossing werd een oplossing van 1,28 g joodmonochloride (8 mmol) in 20 ml droog dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel mocht 30 min onder af en toe schudden blijven staan en werd daarna 30 min op 100°C 50 verhit. Vervolgens werd de oplossing onder verminderde druk drooggedampt tot een bruine olie, waaraan 20 ml water werd toegevoegd. De verkregen donkerbruine suspensie werd gefiltreerd waarna de verkregen bruine vaste stof werd gedroogd. Dit leverde 1,6 g ruw E-5-(2-joodvinyl) uracil in een opbrengst van 76%. Voorafgaand aan de volgende stap werd dit niet verder gezuiverd.
NMR: δ (d6DMSO) : 11,1 (2-H,bd,N-H's), 7,7 (1-H,d,H-6,J=6Hz), 7,2 ppm (2-H's, vinyl- H's) 55 UV2 : λ max 294 nm (ε, 9.900), 250 nm (ε, 15.200), λ min 278 nm (ε, 9.250) bij pH-1, λ max 310 nm (ε, 12.200), λ max 262 nm (e, 15.850), λ min 290 nm (ε, 10.050) bij pH-13.
Bereiding van E-5-(2-joodvinyl)-3',5'-di-0-p-toluoyl-2'-deoxiuridine en het α-anomeer daarvan.
192793 4 1 g (3,8 mmol) E-5-(2-joodvinyl) uracil werd gesuspendeerd in 8 mmol hexamethyldisilizaan, waarna 0,1 ml trimethylsiiylchloride werd toegevoegd. De suspensie werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, waarbij een heldere oplossing ontstond. De overmaat oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de overblijvende olie werd onder hoog vacuüm bij 130-160°C (in een Kugelrohr-oven) gedestilleerd. Dit leverde 5 554 mg van het bistrimethylsilylderivaat (opbrengst 36%) in de vorm van gele olie.
NMR: δ (CC14) : 8,0 (1-H,s,H-6), 7,2 (1-H,d,E-(trans) vinyl H-2', 1=15Hz), 6,8 (1-H,d,E-(trans) vinyl H-1’, J=15Hz), 0,4 0,3 ppm (18-H, 2s, Me3Si- bij 2-0- en 4-0-).
Uit de vinylachtige koppelingsconstanten voor 15Hz bleek dat de configuratie rond de dubbele binding een E-configuratie was.
10 De condensatie van het bistrimethylsilylderivaat met 1-chloor-2-deoxi-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-erythro- pentofuranose werd uitgevoerd op analoge wijze als bij het eerder beschreven 5-(2-broomvinyl) derivaat. De a- en J3-anomeren werden van elkaar gescheiden door kolom-chromatografie met een mengsel van benzeen en ethylacetaat (v/v 8:2).
Het nucleoside dat het verst doorliep werd geherkristalliseerd uit methanol en leverde daardoor het 15 β-anomeer in de vorm van kleurloze kristallen.
NMR: δ (CDC1g) : 8,5 (1-H,bs,N-H), 6,45 ppm (2-H,m,H-1’ en E-(trans) vinyl H-1'').
UV: λ max 242 nm (e, 33.950), λ max 295 nm (e, 9.650), λ min 272 nm (e, 7.850) in ethanol.
Het α-anomeer werd geherkristalliseerd uit methanol in de vorm van witte naalden.
Bereiding van E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine.
20 84 mg (0,14 mmol) E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxi-3', S’-di-O-jD-toluoyluridine werd opgelost in 3 ml 0,1 M
oplossing van natriummethoxide in droge methanol, waarna het mengsel 5 uren bij 22°C mocht blijven staan. De oplossing werd geneutraliseerd door voorzichtig toevoegen van Dowex-50 (H+-vorm) tot een pH van 6 en daarna drooggedampt tot een gele olie. Deze olie werd samen met methanol verdampt ter verkrijging van een bleekgele vaste stof, bestaande uit 22 mg ruw E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine 25 (opbrengst 42%).
NMR: δ (d6DMSO) : 11,6 (1-H,bs,N-H), 8,08 (1-H,s,H-6), 7,17 (2-H,s,vinyl H's), 6,14 ppm (1-H.H-1'. J=6HZ). UV: λ max 250 nm (e, 14.100), λ max 295 nm (e, 11.450), λ min 275 nm (c, 8.450) in ethanol.
Het a-anomeer kan op analoge wijze worden gedeblokkeerd.
Verwezen wordt thans naar een reeks biologische proeven waarmee de specifieke antivirale werking en 30 de hoge antivirale index van de verbindingen volgens de uitvinding wordt aangetoond.
Bij deze proeven werd het effect van E-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen op-de groei en opbrengst van virussen in celculturen gemeten.
De beproefde verbindingen waren : 2' deoxi-5-vinyluridine (bereid volgens Bobek c.s.: J. Org. Chem. 40, 2377-2379 (1975); 5-(1-chloorvinyl)-2'-35 deoxiuridine (zelf gemaakt): E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine (bereid volgens het voorgaande voorbeeld I); E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxi-uridine (bereid volgens het voorgaande voorbeeld II); 2’-deoxi-5-ethynyluridine (bereid volgens Bobek c.s.: Tetrahedron Letters, 28, 2427-2430, (1976); en 2'-deoxi-5-jooduridine (afkomstig van Ludeco, Brussel). Alle verbindingen waren β-anomeren, tenzij anders aangegeven.
De stof 5-(1-chloorvinyl)-2'-deoxiuridine werd bereid door inwerking van HC1 op 2'-deoxi-5-ethynyluridine. 40 De fysische constanten van deze verbinding zijn: smeltpunt 108-110 (ontl.).
NMR: δ (d6DMSO) : 11,2 (1-H,bs, N-H), 8,37 (1-H,s,H-6), 6,43 (1-H,s,vinyl H, trans t.o.v. heterocyclische ring), 6,18 (1-H,t,H-T), 5,54 (1-H,s,vinyl-H, cjs t.o.v. heterocyclische ring), 5,1 (2-H,bs,0-H), 4,25 (1-H,m,H-3'), 3,86 (1 -H,m,H-4'), 3,70 (2-H,m,H-5'), 2,17 ppm (2-H,m,H-2').
UV: λ max 234 nm (e, 9.370), 282 nm (e, 10.500), λ min 259 nm (e, 6.550) bij pH = 6.
45 De verbindingen werden beproefd op vacciniavirus en herpes simplex-1 (stam KOS) virus. Deze virussen werden gekweekt in celculturen van primaire konijnenniercellen (PRK) en menselijke huid-fibroblastcellen (HSF).
De methode voor het meten van virusgroei in celculturen is beschreven door De Clercq c.s., Biochem Pharmacol., 24, 523-527 (1975) waarnaar eerder verwezen wordt.
50
Proef 1
Bij deze proef werd de remmende werking van E-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxiuridinen en verwante verbindingen op vaccinia-virus en herpes simplex-1-virus in PRK en HSF celculturen gemeten. De cellen werden in glazen buizen (PRK-culturen) of op kunststof-microplaten (HSF-culturen) gekweekt tot zij een 55 aaneengesloten laag vormden. Zodra de cellen aaneengesloten waren werden zij geënt met 100 CCID50 van het vaccinia-virus of herpes simplex-1-virus. Hierbij betekent CCID50 de celcultuur-infecterende dosis-50, d.w.z. de virusdosis die vereist is om 50% van de celculturen te infecteren. 1 uur na de enting met 5 192793 virus werden de verbindingen in wisselende concentraties (van 0,001 /rg/ml tot 100^g/ml) toegevoegd. Voor elk virus-celsysteem werd de ID50 bepaald, oftewel de inhibitiedosis-50, d.w.z. de concentratie aan verbinding die nodig is om het cytopathische effect van het virus 50% te onderdrukken. Dit cytopatische effect (CPE) werd opgetekend zodra het in de onbehandelde, met virus geïnfecteerde celculturen zijn 5 voltooiing bereikte (gewoonlijk 3 dagen nadat de cellen met het virus waren geënt). De resultaten zijn weergegeven in tabel A, waar de getallen steeds gemiddelde waarden voor drie afzonderlijke experimenten weergeven.
TABEL A
10 Antivirale werking van E-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxiuridinen en verwante 2'-deoxi-uridine-analogen in celculturen van primaire konijnenniercellen (PRK-cellen) en menselijke huid-fibroblastcellen (HSF-cellen).
ID50 (Mg/ml) 15 Vaccinia Vaccinia Herpes Herpes (PRK) (HSF) simplex-1 simplex-1 stam stam KOS KOS (HSF) (PRK) 20 2'-deoxi-5-vinyluridine 0,4 0,1 0,04 0,07 5-(1-chloorvinyl)-2'-deoxiuridine 0,4 0,7 0,4 2 E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine 7 0,7 0,007 0,007 E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine 10 - 0,01 - 2'-deoxi-5-ethynyiuridine 0,2 0,1 0,07 0,4 25 2'-deoxi-5-jooduridine 0,2 0,2 0,2 0,7
Proef 2
Verder werd het remmende effect van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen op de 30 vermenigvuldiging van herpes simplex-1 -virus in PRK-celculturen gemeten.
Aaneengesloten monolagen van PRK-cellen in Petrischalen van kunststof (diameter 55 mm) werden eerst geënt met herpes simplex-1 (4,5 log10 PFU/0,5 ml/Pertrischaal) gedurende 1 uur bij 37°C en onmiddellijk daarna behandeld met 0,1 μρ/ιτιΙ van één der te beproeven verbindingen. Daarna werden de celculturen gedurende wisselende perioden (1 of 2 of 3 dagen) bij 37°C geïncubeerd. Op het einde van de 35 incubatieperiode werden de cellen tot -70°C bevroren, waarna de celhomogenaten op hun virusgehalte werden getest door ’’plekvorming” in VERO-celculturen (VERO-cellen vormen een doorlopende cellijn van groene apencellen). De resultaten zijn in tabel B weergegeven als het verschil in virusopbrengst tussen de behandelde, met virus geïnfecteerde celculturen en de onbehandelde, met virus geïnfecteerde celculturen.
Met PFU zijn plekvormingseenheden bedoeld.
40
TABEL B
Remmende werking van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante 2'-deoxiuridine-analogen op de vermenigvuldiging van herpes simplex-1-virus (KOS-stam) in celculturen van primaire konijnenniercellen (PRK-cellen).
45 -
Verbinding Dosis ^g/ml Vermindering van virusopbrengst, vergeleken met controlegroep (onbehandelde, met virus geïnfecteerde celculturen).
50 Dagen na infectie 1 2 3 2'-deoxi-5-vinyluridine 0,1 2,4 1,1 1,0 5-{1-chloorvinyl)-2'-deoxiuridine 0,1 0,2 0,4 0,2 55 E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine 0,1 3,8 2,6 0,8 2'-deoxi-5-ethynyluridine 0,1 0,2 0,2 0,1 192793 6 TABEL B (vervolg)
Remmende werking van E-5-(2-broomvinyl)-2’-deoxiuridine en verwante 2'-deoxiuridine-analogen op de vermenigvuldiging van herpes simplex-1 -virus (KOS-stam) in celculturen van primaire konijnenniercellen (PRK-cellen).
5 ---
Verbinding Dosis (jug/ml Vermindering van virusopbrengst, vergeleken met controlegroep (onbehandelde, met virus geïnfecteerde celculturen).
10 2'-deoxi-5-jooduridine 0,1 1,2 0,9 0,7
Proef 3
De antimetabolische werking van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen werd in 15 PRK-celculturen gemeten.
a) Bij een eerste experiment werd het inbrengen van bepaalde radioactief gemerkte DNA-voorlopers in het DNA van de cellen, alsmede het effect van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen daarop, beproefd.
De methode is eerder beschreven door De Clercq c.s. in Biochemical Pharmacology, 26, 794-797 (1977) 20 waarnaar verder verwezen wordt.
De gebruikte DNA-voorlopers waren (methyl-3H) (2'-deoxi-thymidine) (TdR), en (2-14C) (2'-deoxiuridine) (UdR).
De cellen werden gedurende 16 uren blootgesteld aan 0,12 /iCi/0,01 nmol (methyl-3H)TdR (per 105 cellen) of 14 jL/Ci/250 nmol (2-14C)UdR (per 105 cellen) in tegenwoordigheid van wisselende concentraties 25 der verbindingen (van 1 tot 100 jug/ml). De opname van de radioactief gemerkte voorloper werd daarna op de beschreven wijze gemeten, waarna de ID50 werd bepaald. De ID^, is de inhibitiedosis-50, d.w.z. de concentratie aan verbinding die nodig is om het opnemen van (methyl-S3 H)TdR of (2-14C)UdR met 50% tegen te gaan. De resultaten zijn weergegeven in tabel C.
b) Bij een tweede experiment werd het totale aantal cellen gemeten na behandeling met E-5-(2-30 broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen. De cellen werden in Petrischalen van kunststof (diameter 55 mm) gebracht in een hoeveelheid van circa 800.000 cellen per Petrischaal en in teg nwoordig-heid van wisselende concentraties der verbindingen (van 0,01 tot 100 /ug/ml). Na een 3 daagse incubatieperiode bij 37°C (in tegenwoordigheid van 5% C02) werd het celcultuurmedium verwijderd, waarna de cellen met trypsine in suspensie werden gebracht en werden geteld met een Coulter counter (van het model ZB). 35 De resultaten zijn weergegeven in tabel C. Daarbij is IDS0 de inhibitiedosis-50, d.w.z. de concentratie aan verbinding die nodig is om het totale aantal cellen met 50% te verminderen.
TABEL C
Antimetabolische werking van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante 2’-deoxiuridine-analogen in 40 celculturen van primaire konijnenniercellen (PRK-cellen).
Verbinding IDS0 (ug/ml)
Opname Opname (2-14C) Totaal aantal 45 (methyl-3H) TdR UdR in DNA cellen
in DNA
2' deoxi-5-vinyluridine 20 8 8 5-(1-chloorvinyl)-2'-deoxiuridine 27 <6 2 50 E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine 70 35 >33 2'-deoxi-5-ethynyl-uridine 100 «6 0,3 2'-deoxi-5-jooduridine 2,5 1,2 6 55 Proef 4
Tenslotte werd de antivirale index van E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine en verwante verbindingen in PRK-celculturen bepaald als resultaat van de metingen der vorige proeven.
Claims (3)
1. Deoxiuridinederivaat met antivirale werking, met het kenmerk, dat het E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine of E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine is.
2. Werkwijze voor het bereiden van een deoxiuridinederivaat met antivirale werking, met het kenmerk, dal E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine, resp. E-5-(2-joodvinyl)-2'-deoxiuridine op een voor analoge verbindingen bekende wijze wordt bereid.
3. Geneesmiddel tegen virusziekten, in het bijzonder tegen ziekten veroorzaakt door herpes simplex virus, welk geneesmiddel als actieve stof een deoxiuridinederivaat en een farmaceutisch aanvaardbare drager 50 bevat, met het kenmerk, dat het deoxiuridinederivaat E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxiuridine of E-5-(2-joodvinyt}-2'-deoxiuridine is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16158/78A GB1601020A (en) | 1978-04-24 | 1978-04-24 | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| GB1615978 | 1978-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7903029A NL7903029A (nl) | 1979-10-26 |
| NL192793B NL192793B (nl) | 1997-10-01 |
| NL192793C true NL192793C (nl) | 1998-02-03 |
Family
ID=10072234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7903029A NL192793C (nl) | 1978-04-24 | 1979-04-18 | Deoxyuridinederivaten met antivirale werking; werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel tegen virusziekten. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4424211A (nl) |
| JP (1) | JPS554364A (nl) |
| BE (1) | BE875773A (nl) |
| CA (1) | CA1117108A (nl) |
| CH (1) | CH643273A5 (nl) |
| DE (1) | DE2915254A1 (nl) |
| FR (1) | FR2432526A1 (nl) |
| GB (1) | GB1601020A (nl) |
| IT (1) | IT1165954B (nl) |
| NL (1) | NL192793C (nl) |
| SE (1) | SE445832B (nl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5687599A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | E 55 22halogenovinyl arabinofuranosyluracil and its preparation |
| US4383990A (en) * | 1980-10-01 | 1983-05-17 | Beecham Group Limited | Antiviral agents, their preparation and use |
| EP0060099A1 (en) * | 1981-03-11 | 1982-09-15 | Beecham Group Plc | Antiviral agents, their preparation and use |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0072137A1 (en) * | 1981-08-01 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Antiviral deoxyuridine compounds |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082667A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| DE3362994D1 (en) * | 1982-02-12 | 1986-05-22 | Atomic Energy Authority Uk | Laser pipe welder/cutter |
| EP0095292A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| FI832884A (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel |
| NZ205619A (en) * | 1982-09-17 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | 5-halovinyl-2'-deoxyuridines and pharmaceutical compositions |
| EP0104857A1 (en) * | 1982-09-28 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| US4658044A (en) * | 1983-09-16 | 1987-04-14 | Glaxo Group Limited | Intermediates for uracil derivatives |
| WO1986001801A1 (en) * | 1984-09-24 | 1986-03-27 | Scm Corporation | Process for making a 2-deoxyuridine |
| GB8517402D0 (en) | 1985-07-10 | 1985-08-14 | Wellcome Found | Treatment of viral infections |
| GB8629892D0 (en) | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US5215971A (en) * | 1986-12-19 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides |
| SE8605503D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| JPH0217198A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体およびその塩の製造法 |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| WO1990001324A1 (en) * | 1988-08-10 | 1990-02-22 | Stephen Leslie Sacks | PRODUCTION OF RADIOIODINATED 1-β-D-ARABINOFURANOSYL)-5(E)-(2-IODOVINYL)URACIL, AND USES THEREOF, AND RELATED ANALOGUES INCORPORATING ALTERNATIVE HALOGEN RADIONUCLIDES, THE GENERAL RADIOHALOGENATION PRECURSORS, 1-(2,3,5-TRI-O-ACETYL-β-D-ARABINOFURANOSYL)-5(Z and E)-(2-TRIMETHYLSILYLVINYL)URACIL, PROCESSES FOR RADIOHA |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| EP1569658A4 (en) | 2001-12-20 | 2007-05-30 | Pharmassett Ltd | TREATMENT OF EPSTEIN-BARR VIRUS, INFECTION WITH KAPOSI-ASSOCIATED SARCOMA HERPESVIRUS AND ABNORMAL CELL PROLIFERATION |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of brivudine |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541566A (de) | 1969-04-11 | 1973-09-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
| DE2012888C3 (de) | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| DE2122991C2 (de) | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
| US4093716A (en) | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093715A (en) | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| DE2721466A1 (de) | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
-
1978
- 1978-04-24 GB GB16158/78A patent/GB1601020A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-14 DE DE19792915254 patent/DE2915254A1/de active Granted
- 1979-04-18 NL NL7903029A patent/NL192793C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CH CH367179A patent/CH643273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 IT IT09403/79A patent/IT1165954B/it active
- 1979-04-23 FR FR7910230A patent/FR2432526A1/fr active Granted
- 1979-04-23 SE SE7903541A patent/SE445832B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 BE BE1/9368A patent/BE875773A/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 CA CA000326164A patent/CA1117108A/en not_active Expired
- 1979-04-24 JP JP5133379A patent/JPS554364A/ja active Granted
-
1981
- 1981-12-21 US US06/332,757 patent/US4424211A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4424211A (en) | 1984-01-03 |
| CH643273A5 (de) | 1984-05-30 |
| IT7909403A0 (it) | 1979-04-23 |
| NL7903029A (nl) | 1979-10-26 |
| SE445832B (sv) | 1986-07-21 |
| JPS554364A (en) | 1980-01-12 |
| CA1117108A (en) | 1982-01-26 |
| IT1165954B (it) | 1987-04-29 |
| FR2432526A1 (fr) | 1980-02-29 |
| DE2915254C2 (nl) | 1990-07-12 |
| SE7903541L (sv) | 1979-10-25 |
| FR2432526B1 (nl) | 1982-10-08 |
| BE875773A (nl) | 1979-10-23 |
| NL192793B (nl) | 1997-10-01 |
| GB1601020A (en) | 1981-10-21 |
| DE2915254A1 (de) | 1979-11-15 |
| JPS642599B2 (nl) | 1989-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192793C (nl) | Deoxyuridinederivaten met antivirale werking; werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel tegen virusziekten. | |
| Lin et al. | Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) | |
| US6005096A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| NL9300058A (nl) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. | |
| US4177348A (en) | Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides | |
| Ostrowski et al. | 5-Ethynyl-1-β-d-ribofuranosyl-1H-[1, 2, 3] triazole-4-carboxylic acid amide (ETCAR) and its analogues: Synthesis and cytotoxic properties | |
| NL8005336A (nl) | E-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxycytidinen. | |
| US6114520A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| Wigerinck et al. | 3′‐(1, 2, 3‐Triazol‐1‐yl)‐2′, 3′‐dideoxythymidine and 3′‐(1, 2, 3‐triazol‐1‐yl)‐2′, 3′‐dideoxyuridine | |
| KR0146333B1 (ko) | 신규한2'-할로메틸리덴,2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐아데노신유도체 | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4782142A (en) | Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use | |
| Siddiqui et al. | Chemistry and anti-HIV properties of 2'-fluoro-2', 3'-dideoxyarabinofuranosylpyrimidines | |
| Pearson et al. | An efficient route to pyrimidine nucleoside analogues by [4+ 2] cycloaddition reaction | |
| Shigeta et al. | Anti-herpesvirus activities and cytotoxicities of 2-thiopyrimidine nucleoside analogues in vitro | |
| PL137818B1 (en) | Process for preparing novel /e/-5-/2-bromovinyl/-uridine and its derivatives | |
| Sun et al. | Nonnucleoside HIV-1 reverse-transcriptase inhibitors, part 5. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 6-naphthylthio HEPT analogues | |
| US4895937A (en) | 5-ioso-2-pyrimidinone nucleoside | |
| US6914052B2 (en) | Selective anti-viral nucleoside chain terminators | |
| GB1159571A (en) | Improvements in or relating to Nucleoside Derivatives and the manufacture thereof | |
| Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
| NL8100177A (nl) | 3'-amino- of -azidoderivaten van e-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxyuridine. | |
| USRE33887E (en) | Anti-retroviral compounds | |
| KR0128542B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| Ahmadian et al. | Palladium‐Mediated C5 Substitution of Pyrimidine Nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19990418 |